日本溶出介质配制SP

关于溶出的相关问题

1.在做对照药溶出曲线的过程中，普通制剂取样时间可延长至6小时，如果6小时溶出未达到平台或是没超过90%，那么是否需要加入表面活性剂使有效成分溶出。

2.f2因子计算时，对取3～4个取样点和超过85%的点只取一个是强制要求吗？3.通常所说的四种介质均是指未加入表面活性剂的吗？如果在某种介质中溶出量少，加入一定量的表面活性剂后使溶出增大，那么在做自制溶出曲线与对照曲线比较时是否这种介质加或不加表面活性剂的溶出曲线都要做还是只需做加表面活性剂的。

4.普通制剂中参比制剂和自制样品溶出曲线比较时，参比制剂5～30分溶出量达85%用f2计算或者用直观评价法，用f2计算时选点为3～4个，选的时间点个数或时间点不同可能导致f2值有差异，是否需要关注，还是更看重与对照药是否相似（大于50）。

而不是f2的具体数值；参比制剂在30分钟后达85%是否必须计算f1,f2还是只计算f2即可，在实践中发现f2相似f1即在0～15之间。

5.在绘制pH值-溶解度曲线时，对照液与各pH值溶液是否需要浓度相近还是浓度可以有差异，只是更注重看pH值与溶解度之间关系的趋势、是否pH依赖。

因为有些成分溶解度在不同pH值缓冲液中的溶解度相差很大。

从微溶到易溶的差别，无法与对照液达到同一线性这就致使结果有一定的误差，那么对照液最好是选择中间的浓度测定而减少线性的误差，这种做法对吗？6.有些药物在某种介质中溶出量极少，可能到120分钟才达到3%左右，加入3%表面活性剂后溶出度改善很少，这种情况是否需要做自制样品曲线并与参比制剂比较，如比较采用直观法判断即可对吗？7.您所说的1个滤头/1个取样针筒方式进行多样品抽取，是指6个溶出杯共用1个取样器和滤头吗？8.对于美国溶出介质倾向于不用水，因受水的pH值影响和日本的倾向于用水考虑环保，节能的特点，您本人怎么看？9.对于仿制药，国外标准里已收载了溶出度测定方法（不是四种介质之一），那么在进行参比制剂溶出曲线测定时，选取标准中的介质和常用的四种介质也就是5种介质进行曲线测定并与自制样品的比较，还是只做四种介质就足够。

对《日本版橙皮书——溶出—致、临床疗效一致》的解读——兼论我国口服固体制剂仿制药质量评价

对《日本版橙皮书——溶出—致、临床疗效一致》的解读——兼论我国口服固体制剂仿制药质量评价谢沐风【摘要】日本版《橙皮书》的制订与美国版有很大不同,采用了特有的体外溶出评价手段,因为日本药监局专家组经大量案例验证得到如下结论:当仿制药体外溶出行为与原研药一致时,不仅两者体内生物利用度一致的概率将极高(即生物等效性试验可轻松通过),且临床上对于各类患者的疗效也将一致.这一认知很值得我国借鉴与效仿,现对日本版橙皮书进行介绍,并结合其对我国口服固体制剂仿制药质量评价进行讨论,以供读者参考.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2017(014)004【总页数】5页(P18-21,58)【关键词】口服固体制剂;仿制药;溶出度试验;体内生物利用度;生物等效性试验;橙皮书;临床疗效;药品品质再评价工程;仿制药质量与疗效一致性评价【作者】谢沐风【作者单位】上海市食品药品检验所,上海 201203【正文语种】中文【中图分类】R94国家仿制药质量与疗效一致性评价工作于2016年3月正式开启[1]。

随着工作的进展，被行业漠视多年的制剂重要性终于被广泛认知[2]；且由于该项工作仅针对口服固体制剂，故被荒废许久的体外溶出度研究瞬间成为行业焦点[3]；这项工作还将诞生中国版的《橙皮书——参比制剂目录》。

此上这些、都会令我们联想到1997年日本药监局开展的《药品品质再评价工程(以下简称“工程”)》[4,5]，由于两国制药行业发展史极为相似，出现的问题(部分已上市口服固体制剂安全无效[6,7])也很相似，故该国作法与经验值得借鉴。

本文对“日本药品品质再评价工程设计师”青柳神男先生(时任国家药品检验所药品部一室主任)于2002年8月发表的“日本版橙皮书”一文[8]进行介绍。

主要目的是介绍日本不同于美国的独特作法，即在口服固体制剂仿制药质量评价方面，日本官方认为：①只要体外溶出行为与原研药一致，两者的临床疗效就几近一致；②因为溶出一致，生物等效性(BE)试验就几乎没有失败的[9]，所以BE试验在某种程度上甚至可忽略；③那么判断仿制药品质的评价体系“溶出+BE试验=疗效一致”就变成了“溶出一致≈疗效一致”[10]。

学习谢沐风-溶出度

药剂学分类系统与溶出度试验的关系
申请豁免生物等效性试验，还应考虑：该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大；且辅料中不能加入表面活性剂；活性成分应为宽治疗指数药物；同一制剂不同规格的速释制剂；对于第二至第四类药物，在研究了溶出度试验基础之上，一般均应考虑在质量标准中拟定溶出度检查项。
溶出介质的选用与配制
建议采用多条溶出曲线对产品的内在品质进行评价。选取原则如下：【普通制剂】 (1)酸性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、5.5～6.5、6.8～7.5和水； (2)中性或碱性药物/包衣制剂 pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8和水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、4.0～4.5、6.8和水； (4)肠溶制剂 pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水；；【调释制剂】 pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达。如确有必要，应提供充足的理由。选择依据：参比制剂在规定的时间内平均溶出率均可达85％以上时，则选取溶出速率最慢的介质。参比制剂在规定的时间内平均溶出率均达不到85％，则选择溶出速率最快的介质
高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值1.0～ 8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过85%的药物。当根据质量平衡测定方法或者与静脉对照剂量相比，药物的人体吸收程度为85%或更高时，这样的活性药物成分被认为具有高渗透性。BCS指南最初建议将吸收值≥90%作为高渗透性药物分类的判定条件。然而，后来的科学研究和论文建议将高渗透性活性药物成分的吸收值判断标准放宽到85%。
溶出介质的选用与配制
难溶性药物制剂如何确定表面活性剂的用量：例如：吐温-80的浓度应从0.01％、0.1%、0.5%和 1.0%(w/v)依次递增。增加时在任何一个介质中，参比制剂在规定的时间内平均溶出率达85％以上，则设定该介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验研究用最低浓度。而如果递增至最高浓度时，参比制剂在规定时间内平均溶出率均仍达不到85％，则设定溶出速率最快介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验研究用浓度。

溶出度研究的几点考虑(罗金文)

同品种国内外溶出度方法比较
CHP 吲哒帕胺片以乙醇－ (5:895)为溶出介质、900ml、桨法、以乙醇－水(5:895)为溶出介质、900ml、桨法、为溶出介质 75转 60分钟 65%限度分钟、限度。 75转、60分钟、65%限度。
USP
以pH=6.8缓冲液为溶出介质、900ml、转篮法、 pH=6.8缓冲液为溶出介质、900ml、转篮法、缓冲液为溶出介质 100转 45分钟 75%限度分钟、限度。 100转、45分钟、75%限度。
某片剂不同工艺条件下的溶出曲线比较
100 90 % Dissolved 80 70
Reference Tablets
60 50 0 10 20 30 Time, Minutes 40
Test Tablets
50
60
两条曲线的相似性因子（f2） 28，两条曲线的相似性因子（f2）为28，表明方法可以明显区分出不同质量的产品
f2因子法 f2因子法
相似因子f2比较需满足以下条件：相似因子f2比较需满足以下条件： f2比较需满足以下条件
取样时间点普通制剂：时外至少有3 15、30、普通制剂：除0时外至少有3个，如5、15、30、45min 缓释/控释制剂：除0时外1、2、4h（4h后每间隔2h）缓释/控释制剂：时外1 4h（4h后每间隔2h）后每间隔2h 肠溶制剂：缓冲液中15 30、45、60、120min取样 15、肠溶制剂：缓冲液中15、30、45、60、120min取样每个处方样品至少采用12个剂量单位采用12个剂量单位。每个处方样品至少采用12个剂量单位。计算时溶出达到85%以上的时间点只能选取一个。 85%以上的时间点只能选取一个计算时溶出达到85%以上的时间点只能选取一个。普通制剂：药物溶出90%以上或达到溶出平台； 90%以上或达到溶出平台普通制剂：药物溶出90%以上或达到溶出平台；缓释/控释制剂、肠溶制剂：药物释放80% 80%以上或达到释放缓释/控释制剂、肠溶制剂：药物释放80%以上或达到释放平台

溶出度试验条件

溶出度试验条件《溶出度试验条件》前几天，我有个朋友在药企工作，做研发的。

他满脸愁苦地来找我，说他们新开发的一种药，在动物实验中的效果还不错，可一到人体临床阶段，就出现问题了。

他觉得可能是药物溶出度有问题，溶出度试验条件没整对，还直跟我抱怨这溶出度试验可太折磨人了。

我就想啊，这溶出度试验到底有啥门道呢？今天咱们就来唠唠溶出度试验条件这事儿。

溶出度试验呢，简单来讲，就是看药物在特定条件下从制剂里溶解出来的速度和程度。

这试验条件挺复杂，首先溶出介质很关键。

溶出介质就像药物的“泡澡水”，它的种类、pH值还有离子强度都对溶出度有影响。

比如说，有的药在酸性的溶出介质中溶得快，像胃里酸性环境比较强的，针对胃病的药可能在pH值1 - 2的介质里做溶出度试验就比较靠谱。

这里面还涉及到离子强度，高离子强度就像比较浓的“盐水浴”，离子多会影响药物的溶解。

温度也是个重要因素啊。

就跟咱人泡澡似的，水太热或者太冷，感觉都不一样。

药物在溶出介质里也有个最舒服的温度。

一般来说，37°C比较常见，这和人体的温度接近，模拟药物在人体里溶出的自然状态。

搅拌速度更不能含糊。

这就好比是给药物做按摩，速度不合适，要么就是溶出太慢看不出效果，要么一下就全溶出来了。

我那朋友说他们之前实验一个小粒状的药，用小搅拌桨搅拌，速度设成50转/分钟的时候，溶得那叫一个慢，数据惨不忍睹。

后来调到100转/分钟，再配合调整溶出介质的pH值，才有了改善。

再来聊聊溶出装置。

有篮法、桨法这些不同的装置，它们各有各的用途。

篮法就像给药物放在一个小篮子里让它溶，比较适合小颗粒状或者有一定硬度怕被打散的药物；桨法呢，桨在溶出介质里搅啊搅，适合一些片状、胶囊类的药物。

还有取样时间，这个得拿捏准喽。

不能取太早，药可能还没怎么溶呢；取太晚也不行，都溶完了，你还测啥溶出度的变化呢。

我就跟我朋友说呀，你这得一步一步地排查这些试验条件。

先把溶出介质弄对，再琢磨温度、搅拌速度这些。

对普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则的解读 (1)

附件1普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。

本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。

附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。

二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。

由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。

基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：1.评价药品批间质量的一致性；2.指导新制剂的研发；3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。

在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。

对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。

对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。

无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。

三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）：1类：高溶解性–高渗透性药物2类：低溶解性–高渗透性药物3类：高溶解性–低渗透性药物4类：低溶解性–低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。

苏州蓝晓生物科技有限公司SP Seplife HP层析介质说明书

SP Seplife HP说明书1.产品介绍SP Seplife HP层析介质是蓝晓科技自主研发的一种新型高度交联的琼脂糖层析介质，是将磺酸基丙基键合在琼脂糖凝胶过滤层析介质上形成的一种强阳离子交换层析介质，具有高流速、低反压、高动态载量、良好的化学稳定性和机械性能，非特异性吸附低，回收率高，方便进行规模放大，可缩短生产时间，提高生产效率。

广泛用于生物制药和生物工程下游蛋白质、核酸及多肽的离子交换分离。

2.性能介绍产品牌号SP Seplife HP外观白色球状凝胶，无臭无味种类强阳离子交换填料基质Seplife 6FF配基磺酸基丙基粒径（μm）24～44pH稳定性4~13（长期），3~14（短期，在位清洗[CIP]）在以下液体中稳定：所有常用的水相缓冲液；1mol/L 氢氧化钠；化学稳定性8mol/L 尿素；8mol/L 盐酸胍；70% 乙醇吸附量（mg /ml）>60mg/ml （溶菌酶）离子交换量（mmol /ml）0.15～0.20工作温度4~40℃耐热性121℃，水中30min最高流速＊（cm/h）>150耐压（MPa）0.3应用用于生物制药和生物工程下游蛋白质、核酸及多肽的离子交换层析纯化＊检测条件：层析柱16mm×300mm；＊柱床高10cm；温度25℃；流动相为0.1mol/L NaCl。

3.使用方法3.1 装柱装柱按照标准操作规程操作。

必须保证每种材料都处于工作温度，凝胶装柱前需要脱气。

3.2平衡使用2~5倍柱床体积的上样平衡液平衡柱子，务必使流出液的电导和pH同上样缓冲液的电导和pH完全一致。

平衡液是低浓度的缓冲溶液，如NaOAC、PBS等。

常用的平衡液是0.1mol/L 醋酸缓冲液，pH5.0。

3.3上样（1）样品用平衡液配制，浑浊的样品要离心和过滤后上样。

盐浓度太大的样品处理后再配。

（2）一般情况是让目标产品结合在柱子上，用平衡液洗去杂质，再选择一种洗脱液洗下目标产品。

采用日本橙皮书溶出度测定法对国产格列本脲片溶出度进行对比分析

１仪器与试药
ｌｌｌＡｌ２０９０１４１；２３６ ±１０．５Ｉ２７．ｆ７９．３６５￣５６｛５３牡１３．４｝６２牡１４５Ｉ７５１４３１
ｆ２｛２０１２Ｉ１０２｛４ｌｌ３９雠７９ｌ６２６士ｌ３４７５８ ± ４３ｊ８３ｌ ± ５６Ｉ８８２士３６ｊ９２０ ± ６８ｌ｝３ｌｌ２０３０８ｊ４０；４５０士Ｉ４５ｌ５２Ｂ ± ５０ｉ＇７０９ ± ２６８；＇７４ｌ ± ０ｌ７８８士４５ｌ８１９士ｌ４３
【中图分类号］Ｒ９１５
【文献标识码】Ａ
【文章编号１ห้องสมุดไป่ตู้１６７２ —８６０２（２０１４）Ｏ６一Ｏｌ１９一Ｏ１
格列本脲是磺酰脲类降糖药，用于ＩＩ型糖尿病的治疗［１］。
《中国药典｝（２０１０年版）中格列本脲片溶出度检查是以小杯法进行，转速为７５ｒ／ｍｉｎ，且溶出介质中加入了表面活性剂，这种试验条件（溶出介质体积小、加入表表活性剂助溶、转速高）测得的溶出度不能反映产品在体内的真实溶出情况。本文以日本橙皮书
ｊ５ｌｌｌ０９０８ｊ２３ｌ
７ｊｊｌ２０５０７ｊ４９
ｌ５Ｉ ±５０｛２６柱１３，４ｉ３８８士６８：４０蛀８０ｌ４２６士Ｉ４３ｌ４４３士Ｉ４４Ｉ

谢沐风老师关于溶出问答精选

谢沐风老师关于溶出问答精选问题一：1. 在15min内完全溶出的药物需要做溶出曲线吗？2. 如果参比制剂在0.1mol/l盐酸中很容易分解，还需要对酸性介质进行研究嘛？3做溶出介质的目的主要是选择最佳的溶出介质还是模拟体内，考察样品的溶解情况？4. 溶出度研究，做6粒行不行？谢老师：1 需要。

但仅做5、10、15和30分钟即可，因15分钟和30分钟已至平台区。

2 在测定原料药在各溶出介质中的溶解度和稳定性时，如发现在某一介质中不稳定，可依据不稳定性程度（即降解速率），酌情考虑测定办法，如：立即进样；使主成分全部转变成该“物质”后测定含量，再推导出主成分溶出量（需知两者的转换系数）；通过HPLC法将两者分离，分别测定。

将“转变物”换算成主成分，最后仍以主成分计算出溶出量。

3 测定溶出曲线有很多作用和目的，不仅是为了建立体内外相关性，更为重要的是采用这样一种手段来“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质！4 众多法规上均要求做12粒，是从统计学角度出发，当生产规模达几十万片、甚至几百万片时的考虑。

而就目前国内实际生产情况，无论是在研发阶段和质量评估阶段皆可采用6片，其测定数据已基本被认为具有代表性了。

问题二：复方制剂，其中一个API为酸性（pKa 4.5-6.0），另一个API的pKa 6.5-8.5，是分别制粒后压制成片剂，请问它们应该做哪些溶出介质呢？谢老师：你好！很高兴看到你的提问。

建议如下：(1) 首先分别进行两物质在不同溶出介质的溶解度测定，观测pH值-溶解度曲线图在纵坐标4.5~8.0间的情况（是否较为“陡峭”）。

(2) 如平坦、采用通常的四种介质进行研究皆可；如陡峭，建议增加“在4.5~8.0间，每隔0.5间隔”的多溶出介质研究，然后根据实际测定情况，拟定质量标准中的溶出介质。

问题三：有个问题请教，看到你写的“溶出曲线的测定与比较”中关于计算时间点的确定，说调释制剂溶出率80%以上的时间点应不多于一个，调释制剂选择溶出率相近的4-6个时间点计算。

复方制剂中格列美脲的溶出度测定_戴光琴

第30卷,第4期光　谱　实　验　室V o l.30,N o.4 2013年7月Ch i n ese J ournal of Sp ectroscop y L aboratory Ju l y,2013复方制剂中格列美脲的溶出度测定戴光琴　张道林a　孙林燕a　蒋心惠①(重庆医科大学药学院　重庆市渝中区医学院路1号　400016)a(重庆医药工业研究院有限责任公司　重庆市南岸区涂山路563号　400061)摘　要　建立了测定复方格列美脲片中格列美脲的H P LC并用于自制复方制剂与国外上市制剂的溶出度对比研究。

以浓度0.04%的三羟甲基氨基甲烷作为溶出介质,使用D-800L S智能溶出度仪,在228nm 波长处测定格列美脲的溶出量。

格列美脲浓度在2.544—12.72μg/m L范围内峰面积与浓度呈良好的线性关系,格列美脲的平均回收率为100.3%,相对标准偏差为0.78%。

溶出液在8h内稳定。

测定结果显示,本品在45m i n的溶出度可达80%以上。

经与国外上市产品比较,自制的复方制剂质量与上市产品一致。

关键词　复方制剂;格列美脲;溶出度;高效液相色谱法中图分类号:O657.7+2 文献标识码:B 文章编号:1004-8138(2013)04-1801-061　引言格列美脲是1995年由德国威玛舒培大药厂(HM R)开发后首次上市,商品名为Am ary l。

格列美脲属于磺酰脲类降糖药,主要促进有功能的胰岛U细胞分泌胰岛素,提高周围组织对胰岛素的敏感性,在胰腺内通过与p细胞表面的磺酰脲65KD ct受体相结合,促使A T P依赖的通道关闭,从而使C a2+通道开放,细胞内C a2+增多,刺激含有胰岛素的颗粒外移,并刺激胰岛素的释放,从而致血糖下降[1]。

此外,格列美脲还具有降糖活性高、长效、用量少且低血糖和心血管等不良反应少的特点[2,3]。

对于通过饮食控制,运动调节,单一药物或双重药物治疗不能达到理想控制血糖的Ⅱ型糖尿病人,可以将多种作用机制互补,释放行为不同的降糖药物制成复方制剂,使其联合应用能够发挥协同作用而更好地控制血糖。