阿齐沙坦的合成工艺研究
阿齐沙坦片体外溶出方法
阿齐沙坦片体外溶出方法阿齐沙坦片是一种抗高血压药，常用于控制高血压和心血管疾病的治疗。
为了确定阿齐沙坦片在人体内的药物释放特性，需要进行体外溶出试验。
本文将介绍阿齐沙坦片体外溶出方法的具体步骤。
一、试验设备1. 体外溶出仪：含有磁力搅拌器和温控系统的体外溶出仪。
2. 取样器：能够收集各个时间点样品的取样器。
3. pH计：用于测量试验液的pH值。
4. 离心机：用于离心收集样品。
5. 手动/电动吸头：用于吸取样品。
6. 过滤器：用于过滤样品。
二、试验药物1. 阿齐沙坦片（Azilsartan medoxomil）：购自药厂。
2. 无水氢氧化钠（NaOH）：洁净化学试剂。
3. 磷酸盐缓冲液（PBS）：pH值为7.3-7.5的磷酸盐缓冲液。
4. 无菌纯水：用于制备溶液和稀释样品。
三、试验方法1. 准备溶液a. 用净水洗涤体外溶出仪、取样器和磁极，将其干燥。
b. 用PBS溶解阿齐沙坦片，制备阿齐沙坦片的溶液，浓度为5mg/mL。
c. 用NaOH调整溶液的pH值，至7.3-7.5。
2. 试验过程a. 将预热的体外溶出仪加入50mL阿齐沙坦片溶液，在37℃的恒温条件下进行体外溶出试验。
b. 设定磁极的转速，一般为50-100rpm。
c. 在不同的溶出时间点（如0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h等）吸取适量溶液，保证每个时间点上收集的样品体积相同。
d. 使用过滤器过滤样品并使用pH计测量pH值。
e. 将样品寄存到冷藏或冷冻条件下。
3. 样品分析a. 使用高效液相色谱（HPLC）法测量样品中阿齐沙坦片的浓度。
c. 使用手动/电动吸头吸取适量上清液体，放入自动进样口或手动进样口。
d. 使用HPLC衡器测量样品。
e. 根据测量结果计算阿齐沙坦片药物的体外溶出率。
四、分析结果1. 阿齐沙坦片的体外溶出率应该符合药物剂量覆盖时间（MRCt）曲线。
2. 进行不同pH值和温度下的体外溶出试验，以确定最具可行性的药物制剂。
阿齐沙坦片体外溶出方法
阿齐沙坦片体外溶出方法阿齐沙坦片（英文名：Azilsartan medoxomil）是一种常用的高血压药物，属于血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。
体外溶出法是评估药物的溶出速率和溶出度的常用方法之一。
下面将介绍阿齐沙坦片体外溶出方法的基本原理和操作步骤。
一、基本原理体外溶出法通过模拟药物在人体内的溶出过程，评估药物在特定时间内的溶出速率和程度。
这可以帮助确定药物的溶解动力学特性以及药物释放速率与剂型性能的关系。
二、操作步骤1. 准备药物溶液a. 将阿齐沙坦片粉碎，并称取适量的药物。
b. 用溶剂（一般为含有仿生胃液的溶液）配制药物溶液。
c. 震荡混合，保证药物溶解均匀。
2. 准备试验器具和介质a. 准备具有指定直径和深度的试管或瓶子。
b. 准备仿生胃液或其他人工消化液，作为溶出介质。
c. 控制介质的温度和pH值，以保持一致性。
3. 开始试验a. 将试验器具放入恒温水浴中预热。
b. 加入合适体积的溶出介质到试管或瓶子中。
c. 在预定的时间点，将药物溶液加入试管或瓶子中。
d. 通过转速、搅拌条件和温度条件控制溶出过程。
4. 取样和分析a. 在预设的时间点，取出一定量的试液样品。
b. 分析样品中的药物浓度，可以使用高效液相色谱法（HPLC）等方法进行测定。
c. 记录药物溶出速率和溶出度。
5. 数据处理和结果分析a. 使用合适的数学模型对溶出数据进行处理。
b. 结果分析包括计算药物的溶出速率、溶出度与时间的关系等。
通过以上步骤，可以对阿齐沙坦片的体外溶出特性进行评估。
针对不同的需求和目的，可以对试验条件进行调整，如改变试验介质、试验时间和温度等。
这些信息对于制定药物剂型的质量控制标准和定量评价药物的治疗效果具有重要意义。
阿齐沙坦的波谱学数据及结构确证
阿齐沙坦的波谱学数据及结构确证王亚兰;王晓静;王志伟【摘要】阿齐沙坦为新一代选择性AT-1亚型血管紧张素Ⅱ 受体拮抗剂类抗高血压药,具有降压平稳、不引起干咳等优点,有较好的市场前景.本文对阿齐沙坦的紫外吸收光谱(UV)、红外吸收光谱(IR)、高分辨质谱(HRMS)、核磁共振(NMR)波谱(包括1H NMR、13C NMR、DEPT、1H-1H COSY、HMQC、HMBC)数据进行了解析和归属,综合运用多种谱学方法确证了阿齐沙坦的结构.【期刊名称】《波谱学杂志》【年(卷),期】2019(036)003【总页数】9页(P350-358)【关键词】核磁共振(NMR);归属;化学位移;阿齐沙坦;结构确证【作者】王亚兰;王晓静;王志伟【作者单位】济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院,山东济南 250200;国家卫生部生物技术药物重点实验室,山东省医学科学院药物研究所,山东济南250062;山东省分析测试中心,齐鲁工业大学(山东省科学院),山东济南 250014;济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院,山东济南 250200;国家卫生部生物技术药物重点实验室,山东省医学科学院药物研究所,山东济南 250062;山东省分析测试中心,齐鲁工业大学（山东省科学院）,山东济南 250014【正文语种】中文【中图分类】O482.53阿齐沙坦（azilsartan）通过与血管紧张素Ⅱ受体结合发挥拮抗血管紧张素Ⅱ的作用，从而抑制血管的收缩，亦可使末梢血管紧张度显著降低，以此达到降低血压的目的．阿齐沙坦由日本武田制药开发，化学名为2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸，分子式为C25H20N4O5（见图1），于2012年首次在日本上市，作为新一代的降血压药物，与其他沙坦类药物相比具有更好的降压效果，且副作用少[1-7]．因此，阿齐沙坦具有较好的社会效益和市场预期．目前，关于阿齐沙坦合成方法、临床药理研究的报道[5-12]较多，但相关文献[11-15]中仅罗列了阿齐沙坦的一维核磁共振氢谱（1H NMR）和碳谱（13C NMR）数据，且只对阿齐沙坦结构中的H-9、H-10及H-11这些简单的质子信号进行了归属，而对于其结构中的芳香氢、酰胺氢、羧酸氢信号，只给出了大致范围，并未进行精确的归属，并且13C NMR也未给予精确的信号归属．然而对原料药波谱数据的详细归属，有助于相关原料药及其杂质结构研究，对其质量控制具有重要意义[16,17]．本文通过测定阿齐沙坦的紫外吸收光谱（UV）、红外吸收光谱（IR）、NMR波谱、高分辨质谱（HRMS）等数据，提供了较为完整的阿齐沙坦的波谱及结构信息，在此基础之上，对其所有的1H 及13C NMR信号进行了详细归属．氘代二甲基亚砜（DMSO-d6，美国CIL公司）、甲醇（色谱纯，德国默克公司）和其他分析纯试剂均购自天津富宇精细化工有限公司；实验用水为超纯水（电阻率为18 MΩ·cm）．实验中所用阿齐沙坦样品均由山东省医学科学院药物研究所提供，经高效液相色谱测定其纯度为99.80%，可用于结构鉴定．UV 2550 紫外-可见分光光度计（日本岛津制作所），实验波长范围为210~400 nm，仪器狭缝宽为2.0 nm；Vertex 70 傅里叶红外光谱仪（德国布鲁克公司），实验波数扫描范围4 000~400 cm-1，扫描次数为32，仪器分辨率为4 cm-1；Bruker Impact II ESI-Q-TOF/MS液相色谱-质谱联用仪（德国布鲁克公司），配备电喷雾离子源（ESI），毛细管电压为3 500 V，干燥气流速为8.0 L/min，干燥气温度为200℃，质荷比（m/z）扫描范围为50~1 500．取适量样品以DMSO-d6溶于直径为5 mm的NMR样品管，1D和2D NMR实验均在Varian INOVA 600型NMR波谱仪（配备PFG Switchable Broadband 探头）上完成．以四甲基硅烷（TMS）为内标（dH 0.00，dC 0.0）．1H NMR、13C NMR的采样频率分别为599.78 MHz和150.81 MHz，谱宽分别为12 000.0 Hz和37 700.3 Hz．DEPT135的采样频率为150.83 MHz，谱宽为37 700.3 Hz．2D谱包括2D梯度场1H-1H COSY（脉冲为gCOSY）、1H-13C HMQC（脉冲为gHMQC）和1H-13C HMBC（脉冲为gHMBC）谱．1H-1H COSY的F2（1H）和F1（1H）维谱宽均为12 000.0 Hz，采样数据点阵t2´t1=1 024´1 024，累加次数为8；HMQC的F2（1H）和F1（13C）维谱宽分别为12 000.0 Hz和37 700.3 Hz，采样数据点阵t2´t1=1 024´1 024，累加次数为16；HMBC的F2（1H）和F1（13C）维谱宽分别为12 000.0 Hz和37 700.3 Hz，采样数据点阵t2´t1=1 024´1 024，累加次数为32．阿齐沙坦的甲醇溶液的UV光谱（图2）在213 nm和252 nm处有强吸收，分别为取代苯环K、B带吸收峰．说明样品结构中可能存在取代苯环结构，与阿齐沙坦的结构特征基本相符．以溴化钾压片法测试IR光谱（图3）．其中3 532.85 cm-1为仲胺的伸缩振动吸收峰，3 056.62 cm-1为苯环C-H的伸缩振动吸收峰，1 612.72和1 490.31 cm-1为苯环中C=C的伸缩振动吸收峰， 2 868.63~ 2989.78 cm-1为甲基、亚甲基的C-H伸缩振动吸收峰，1 775.17 cm-1为羧基的C=O的伸缩振动吸收峰，1 691.95 cm-1为内酰胺羰基的C=O伸缩振动吸收峰，以上IR数据与文献[18]中阿齐沙坦IR数据一致．阿齐沙坦样品的IR光谱数据及归属见表1．由样品IR光谱可知样品结构中存在仲胺、甲基、亚甲基、苯环、羧基、内酰胺羰基．其结果与阿齐沙坦的结构相符．样品的HRMS谱图（图4）中信号最强的是m/z=455.135 0 [M-H]-的离子峰，与阿齐沙坦（其[M-H]-理论值为455.135 5）一致．综合分析阿齐沙坦的1H NMR（图5）谱、13C NMR谱（图6）、DEPT 谱（图6），可知dH 1.39（3H, t, J=6.6 Hz）归属为H-10．在1H-13C HMQC谱（图7）中，dC 14.8与H-10相关，归属为C-10．在1H-1H COSY谱（图8）中，dH 4.60（2H, q, J=6.6 Hz）与H-10相关，归属为H-9，在HMQC谱中，dC 67.0与H-9相关，归属为C-9．在1H-13C HMBC谱（图9）中，dC 158.7与H-9相关，归属为C-6，同时dH 5.70（2H, s）与C-6相关，归属为H-11．在HMQC谱中，dC 46.8与H-11相关，归属为C-11．在HMBC谱中，H-11和dH 7.58（1H, dd, J=1.2/7.8 Hz）与季碳dC 131.7相关，可将该季碳归属为C-7，同时可根据dH 7.58的偶合情况，将该质子归属为H-2．在HMQC谱中，dC 124.0与H-2相关，归属为C-2．在1H-1H COSY谱中，dH 7.19（1H, dd,J=7.2/7.2 Hz）与H-2相关，归属为H-3；在HMQC谱中，dC 121.2与H-3相关，归属为C-3．在1H-1H COSY谱中，dH 7.69（1H, dd, J=1.4/7.6 Hz）与H-3相关，归属为H-4；在HMQC谱中，dC 121.9与H-4相关，归属为C-4．在HMBC谱中，季碳dC 117.0与H-2和H-3相关，归属为C-1；dC 142.1与H-3相关，归属为C-5．此外，在HMBC谱中，H-2与季碳dC 168.0相关，可将该季碳信号归属为C-8位的羧基信号．在HMBC谱中，dH7.08（2H, d, J=7.8 Hz）与C-11相关，归属为H-13/17，在HMQC谱中，dC127.1与H-13/17相关，归属为C-13/17．在1H-1H COSY 谱中，dH7.26（2H, d, J=7.8 Hz）与H-13/17相关，归属为H-14/16，在HMQC谱中，dC129.3与H-14/16相关，归属为C-14/16．在HMBC谱中，季碳dC 137.6与H-11、H-14/16相关，归属为C-12；季碳dC 138.2与H-13/17相关，归属为C-15．在HMBC谱中，dH7.48（1H, d, J=9.0 Hz）与C-15远程相关，同时根据该质子的偶合情况，可将其归属为H-19；在HMQC谱中，dC131.1与H-19相关，归属为C-19．在HMBC谱中，季碳dC141.2与H-14/16相关，归属为C-18；季碳dC 122.6与H-19、dH 7.54（1H, ddd, J=1.2/6.6/6.6 Hz）相关，归属为C-23，同时可将dH 7.54归属为H-21．在HMQC谱中，dC128.3与H-21相关，归属为C-21．由于H-20和H-22的芳香氢信号基本重叠，其HMQC所对应碳信号（dC 132.2, 130.7）与H-19、H-21均无HMBC相关信号．可以按照苯环取代基对不同位置碳原子化学位移的影响规律进行判断，C-22处于内酰胺环的邻位，而C-20处于内酰胺环的对位，因此C-22的化学位移较C-20应偏向高场，据此dC 132.2, 130.7分别归属为C-20、C-22．在HMBC谱中，季碳dC 158.8与H-22远程相关，归属为C-24．至此，除C-25之外，其他位置碳原子信号均被归属，因此季碳信号dC160.0，可归属为C-25，同时可依据C-25位碳数据推断C-24与N-27间存在双键（若C-24与N-26间形成双键，C-25的a, b-不饱和酰胺酯b理论计算值为dC166左右）．低场区两组宽单峰氢信号dH13.22（1H, brs）和dH12.45（1H, brs）加重水后信号消失，应为羧基、仲胺的活泼氢信号．通过以上NMR数据分析，阿齐沙坦结构中1H NMR和13C NMR信号得以归属，然后结合其分子不饱和度分析（Ω=18），已归属部分不饱和度为17，剩余1个不饱和度；同时结合阿齐沙坦合成中化学反应的合理性，可以判断1,2,4-噁二唑酮五元环的存在．阿齐沙坦的1H NMR和13C NMR数据归属详见表2．UV光谱、IR光谱、HRMS质谱、1D及2D NMR波谱数据结果表明，所测样品与阿齐沙坦分子结构一致．本文为阿齐沙坦的合成研究、生产中的质量控制以及同类化合物的解析提供了参考依据．.#Tel**************,Email:**************.【相关文献】[1] WHTE W B, WEBER M A, SICA D, et al. Effects of the angiotensin receptor blocker azilasartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 and 2 hypertension[J]. Hypertension, 2011, 57(3): 413-420.[2] KOHARA Y, IMAMIYA E, KUBO K,et al. A new class of angiotensin II receptor antagonists with a novel acidic bioisostere[J]. Bioorg Med Chem Lett, 1995, 5(17): 1903-1908.[3] Baker W L, White W B. Azilsartan medoxomil: a new angiotensin II receptor antagonist for treatment of hypertension[J]. Ann Pharmacother, 2011, 45(12): 1506-1515.[4] BÖNNER G, BAKRIS G L, SICA D, et al. Antihypertensive efficacy of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil compared with the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril[J]. J Hum Hypertens, 2013, 27(8): 479-486.[5] HANDLEY A, LLOYD E, ROBERTS A, et al. Safety and tolerability of azilsartan medoxomil in subjects with essential hypertension: a one-year, phase 3, open-label study[J]. Clin Exp Hypertens, 2016, 38(2): 180-188.[6] ZHAO C Y, WANG J J, LIU Y, et al. Pharmacology and clinical evaluation of edarbi,a new drug for the treatment of cardiovascular disease[J]. Chin J New Drug, 2011, 20(19): 1831-1832.赵春艳, 王京晶, 刘洋, 等. 心血管疾病新药阿齐沙坦酯的药理与临床评价[J]. 中国新药杂志, 2011, 20(19): 1831-1832.[7] 张盼晓. 阿齐沙坦酯治疗原发性高血压的安全性Meta分析[D]. 兰州: 兰州大学, 2016.[8] 韩世磊. 阿齐沙坦的合成工艺及质量研究[D]. 天津: 天津大学, 2014.[9] 赵艳艳. 阿齐沙坦及相关杂质的合成研究[D]. 石家庄: 河北师范大学, 2017.[10] 郭永斌. 阿齐沙坦片的制备及质量研究[D]. 石家庄: 河北医科大学, 2016.[11] SHU B Y, WU X S, CEN J D. Synthesis of azilsartan[J]. Chin J Pharm, 2010, 41(12): 881-883.束蓓艳, 吴雪松, 岑均达. 阿齐沙坦的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2010, 41(12): 881-883.[12] ZHENG Z H, ZHANG D M, WU H, et al. Synthesis of azilsartan[J]. Chemical Industry Times, 2015, 29(8): 10-12,31.郑忠辉, 张代铭, 吴辉,等.阿齐沙坦的合成工艺研究[J]. 化工时刊, 2015, 29(8): 10-12,31.[13] Sui l p, li r d, song b, et al. Characterization of two degradation products of azilsartan formed during the micronization process and development of a method to control the degradation[J]. J Chin Pharm Sci, 2014, 23(5): 302-305.[14] Stanislav R, Josef C, Jan S, et al. Improved process for azilsartan medoxomil: a new angiotensin receptor blocker[J]. Org Process Res Dev, 2013, 17(1): 77-86.[15] Stanislav R, Josef C, Jan S, et al. Synthesis of azilsartan and its selected potential impurities[J].J Heterocyclic Chem, 2013, 50(4): 929-936.[16] LIN Y L, GAO H M, LI F, et al. Spectral analysis and structural elucidation of luliconazole[J]. Chinese J Magn Reson, 2018, 35(3): 385-392.林云良, 高红梅, 李锋, 等. 卢立康唑的波谱学特征和结构确证[J]. 波谱学杂志, 2018, 35(3): 385-392.[17] ZHANG M G, FENG X H, YU S T, et al. Spectral analysis and structural elucidation of besifloxacin hydrochloride[J]. Chinese J Magn Reson, 2018, 35(3): 374-384.张明光, 冯小虎, 于水涛, 等. 盐酸贝西沙星的波谱学数据与结构确证[J]. 波谱学杂志, 2018, 35(3): 374-384.[18] 杨和军. 抗高血压药阿齐沙坦及阿齐沙坦酯钾盐的合成工艺研究[D]. 杭州: 浙江工业大学, 2017.。
阿齐沙坦片体外溶出方法
阿齐沙坦片体外溶出方法杨锐*李玲玲李婷丛海建姜锋**（扬子江药业集团上海海尼药业有限公司上海 201318）摘要目的：优化阿齐沙坦片体外溶出条件，为该品种的仿制药一致性评价工作提供基础。
方法：采用中国药典2015年版四部0931第二法（桨法），pH 1.0（含0.03% SDS）、pH 4.5（含0.4% SDS）、pH 6.8、水（含0.2% SDS）为溶出介质，转速为50 r/min，HPLC 法测定溶出曲线。
结果：阿齐沙坦在4种溶出介质中专属性良好，平均回收率分别为99.01%（RSD 1.31%）、99.57%（RSD 1.04%）、99.87%（RSD 1.62%）、101.67%（RSD 1.53%）。
结论：建立的溶出曲线测定方法准确、可靠，可为阿齐沙坦片的仿制药体外溶出评价提供参考。
关键词阿齐沙坦片 溶出曲线 体外溶出中图分类号：R972.4; R917 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2020)07-0065-06Study on in vitro dissolution method of azilsartan tabletsYANG Rui*, LI Lingling, LI Ting, CONG Haijian, JIANG Feng**(Shanghai Haini Pharmaceutical Co., Ltd., Yangtze River Pharmaceutical Group, Shanghai 201318, China) ABSTRACT Objective: To optimize the in vitro dissolution conditions of azilsartan tablets and provide experimental basis for generic drugs quality consistency evaluation. Methods: According to the second dissolution method (paddle method) stated in 0931 of Chinese Pharmacopeia (2015 Edition), the dissolution of azilsartan in different media (pH 1.0, containing 0.03% SDS; pH 4.5, containing 0.4% SDS; pH 6.8; water, containing 0.2% SDS) with rotation of 50 rpm was determined by HPLC. Results: Azilsartan tablets had good specificity in the four kinds of dissolution media and their average recoveries were 99.01% (RSD 1.31%), 99.57% (RSD 1.04%), 98.77% (RSD 1.62%) and 101.67% (RSD 1.53%), respectively. Conclusion: The established method for the determination of azilsartan dissolution is accurate and reliable and can provide a reference for in vitro dissolution evaluation of azilsartan tablets.KEy WORDS azilsartan tablet; dissolution profile; in vitro dissolution阿齐沙坦是新一代选择性A T1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）类抗高血压药，与血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药比，具有不会引起干咳、平稳降压的优点。
阿齐沙坦及片
阿齐沙坦片阿齐沙坦（又称阿齐沙坦酯，英语：Azilsartan）（INN）是治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是血管紧张素II受体拮抗剂（沙坦类）药物。
作为前体药物的阿齐沙坦酯（azilsartan medoxomil、INN、代码 TAK-491），2010年4月28日，日本武田制药公司（Takeda）所研发的该药物完成了三期临床试验，2011年获得美国FDA批准，该药物为一种血管紧张素II受体拮抗剂，可单独使用或与其它降血压药物一起使用，被视作坎地沙坦酯的下一代产品。
中文名: 阿齐沙坦英文名：Azilsartan商品名： Edarbi (Azilsartan medoxomil) 依达比化学英文名(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl2-ethoxy-1-([2'-(5-oxo-4,5-dihy dro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl)-1H-benzimidazole-7-car boxylateCAS号863031-21-4分子式化学式 C30H24N4O8分子量 568.5临床实验: 阿齐沙坦酯对于降低血压有着较为显著的疗效，一项1291位病人参与、长达六星期的实验比较40毫克、80毫克的阿齐沙坦酯和40毫克的奥美沙坦酯（Benicar®、由第一制药三共株式会社研发）或320毫克的缬沙坦的效果，结果40毫克的阿齐沙坦酯可降低13.4mmHg的血压、80毫克的阿齐沙坦酯则是14.5mmHg、40毫克的Benicar是12mmHg、320公克的缬沙坦则是10.2mmHg。
另有一项为期六周的实验，将20毫克、40毫克、80毫克的阿齐沙坦酯和40毫克的奥美沙坦酯进行了比较，共有1272位病人参与。
结果显示，20毫克的阿齐沙坦酯能降血压10.8mmHg、40毫克的阿齐沙坦酯则是12.1mmHg、80毫克的阿齐沙坦酯是13.2mmHg、40毫克的奥美沙坦酯则为11.2mmHg。
沙坦类药物的合成
沙坦类药物的合成高血压是世界上最常见的心脑血管疾病之一。
根据我国于1959年、1980年、1991年和2002年进行的四次高血压抽样调查的结果显示,我国人群高血压病的患病率呈持续增长趋势,据保守估计我国现有高血压患者己超2亿。
世界卫生组织(WHO)对各种疾病的死亡人数的数据统计显示,以高血压为主要原因的心脑血管疾病的死亡人数占总死亡人数百分比已经由1997年的28.8%上升至2002年的36%。
另外,由于我国饮食习惯、人口老龄化加剧等原因,高血压患者也越来越多,这一疾病正严重威胁和影响着广大人们的日常的正常生活。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RAAS）主要是调节人体的血压、体液和电解质平衡,广泛存在于局部组织和循环系统。
肾素是由肾小球旁细胞合成分泌的一种酸性水解蛋白酶,经血液直接作用由肝脏分泌的血管紧张素原,使其转换成血管紧张素I(AngI)。
血液中的AngI经过肺、肾脏等器官时,在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下,转化为血管紧张素II(AngII)。
AngII具有很高的生物活性,可起到强烈的收缩血管作用,并刺激肾上腺皮质球状带,促使醛固酮的分泌,进而使血压升高;AngII还可反馈性抑制肾素和刺激前列腺素的分泌,使血压保持正常值。
如图1-1,针对RAAS系统的可能的高血压治疗药物主要有肾上腺肾素能受体阻断药、肾素抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和AngII受体阻断药约四种。
由于RAAS系统在机体血压调节中的重要作用使之成为有效治疗高血压的靶点系统。
AngII是机体内具有调节体液动态平衡的重要的调控因子,涉及到血压、电解质平衡等。
另外,研究表明AngII与心室肥大等的发病环境有密切的关系,与癌症的发病机理也有一定的相关性。
AngII是RAAS系统重要的激素类效应因子。
它是由血管紧张素原逐级酶水解得到的一条八肽化合物(Aspl-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8)如图1-2。
一种阿利沙坦酯的制备方法
一种阿利沙坦酯的制备方法阿利沙坦酯（Aliskiren hemifumarate）是一种口服的抗高血压药物。
下面将介绍一种阿利沙坦酯的制备方法。
阿利沙坦酯的制备方法主要包括以下步骤：步骤1：原料准备准备所需的原料，包括酰化剂（如碳酸四甲酯）、酯化试剂（如阿利沙坦酸）以及其他溶剂和助剂。
步骤2：阿利沙坦酸的酯化反应将阿利沙坦酸与酰化剂在溶剂中反应，生成阿利沙坦酯。
反应条件可以是常温下进行，如需加热的话，温度在50-80摄氏度之间。
步骤3：晶体化处理对生成的阿利沙坦酯进行晶体化处理。
可以通过溶剂蒸发法或络合法进行晶体化处理。
溶剂蒸发法是将阿利沙坦酯溶解在适当的溶剂中，然后随着溶剂的蒸发，晶体逐渐形成。
络合法则是在晶体化溶液中加入络合试剂，使阿利沙坦酯与络合试剂形成络合物，然后通过溶剂蒸发或其他方法将络合物转化为晶体。
步骤4：晶体纯化和干燥对所得的晶体进行纯化和干燥处理。
纯化可以通过溶剂结晶、再结晶或其他纯化方法进行。
干燥则可以通过适当的干燥条件，如真空下干燥或加热干燥等。
步骤5：结晶形式调整根据需要，可以通过调整晶体的结晶形式，如晶型转化、溶剂结晶或其他方法，获得所需的晶体形态。
步骤6： Hemifumarate盐的制备根据需要，可以将阿利沙坦酯与富马酸按适当的比例混合，并通过合适的溶剂和条件，制备阿利沙坦酯的Hemifumarate盐。
该盐形式常用于药物的制剂和稳定性改进。
总结：阿利沙坦酯的制备方法主要包括酯化反应、晶体化处理、晶体纯化和干燥、结晶形式调整以及与富马酸形成盐的步骤。
通过这些步骤，可以得到纯度高、结晶形态合适的阿利沙坦酯产品。
需要注意的是，在制备过程中，应根据实际情况进行操作参数的优化，以提高产率和产物质量。
阿齐沙坦酯片与阿齐沙坦片人体内比较药代动力学研究
阿齐沙坦酯片与阿齐沙坦片人体内比较药代动力学研究研究目的为对阿齐沙坦酯片在中国人体内临床研究提供科学依据,本研究对阿齐沙坦酯片与阿奇沙坦片人体内比较药代动力学研究进行了评价。
本研究基于LC-MS/MS技术,建立适用于检测人血浆中阿齐沙坦、及其代谢产物M1和M2的LC-MS/MS分析方法,并准确测定人血浆中阿齐沙坦、M1及M2的浓度,计算其相应的药物代谢动力学参数,并对药物代谢动力学参数进行分析,以此对两种药物比较药代动力学研究进行相关评价。
研究方案建立适用于检测人血浆中阿齐沙坦、M1及M2的LC-MS/MS分析方法。
质谱方法:电喷雾离子源,正离子扫描模式,多重反应监测,相应定量离子对分别为阿齐沙坦 m/z 457.3-→m/z 233.1,M1 m/z 415.3→m/z 192.1,M2 m/z 429.3-→m/z 251.1,MK0431 m/z 408.3-→m/z 235.1。
液相方法:Agilent Eclipse Plus C18(2.1×50 mm I.D.,5 μm),流动相为甲醇、5 mM乙酸铵,采用梯度洗脱方式,流速为0.4 mL/min;柱温箱温度设定为40℃,分析时间控制在4.0 min。
采用蛋白沉淀样品前处理方法,血浆样用甲醇沉淀后,上清用甲醇-水(50:50,v/v)稀释后用于检测。
本方法按照国家食品药品监督管理局(China Food and Drug Administration,CFDA)指导原则要求,分别从线性范围、最低定量下限、专属性、精密度、准确度、提取回收率、基质效应和样品稳定性等方面进行完全方法确证。
利用所建立的LC-MS/MS定量分析方法分别测定了测定人血浆中阿齐沙坦、M1及M2的浓度,并且绘制了药物浓度-时间曲线。
根据药物浓度-时间数据求出相关药物代谢动力学参数(达峰浓度Cmax、达峰时间Tmx、消除半衰期t1/2、药-时曲线下面积AUC0-∞等),并对上述药物代谢动力学参数进行相关分析,用于对对比药代研究的药物代谢动力学过程进行相关评价。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
阿 齐 沙 坦 的 合 成 工 艺 研 究
郑 忠辉 张代 铭 吴 辉 徐 豪 杰
（ 山东 新华 制药 股份 有 限公 司 ， 山东 淄博 ２ ５ ５ ０ ８ ６ ）
摘 要 目的对抗高血压药物阿齐沙坦 的合成工艺进行研究 ， 使之能工业化生产 。方法以 １一［ （ ２ 一氰基联苯 一４一
Ｋｅ ｙｗｏ ｒ ｄ ｓ Ａｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｒ ｔ ａ ｎ ｓ ｙ ｎｔ ｈｅ ｓ ｉ ｓ ａ ｎ ｔ ｉ— —ｈ ｙ ｐｅ ｒ ｔ ｅ ｎ ｓ ｉ ｏ ｎ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｍｅ ｎｔ
血 管 紧张素 Ⅱ受体 拮 抗 剂 是 目前 抗 高血 压 的一 线 药物 ， 具 有疗 效 明 确 、 降压效果 好、 副作 用 小 等 优 点 。阿 齐沙坦 （ Ａ ｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｔ ｒ ａ ｎ ， １ ） 是 日本 武 田制药 公 司开
一
ｃ ｙ ａ ｎ ｏ ｂ ｉ ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ ｌ 一 ４一 ｙ １ ） ｍｅ ｔ ｈ ｙ １ ］一 ２一ｅ ｔ ｈ ｏ ｘ ｙ一１ Ｈ—ｂ ｅ ｎ ｚ ｉ ｍ ｉ ｄ ａ ｚ ｏ ｌ ｅ 一 ７一ｃ ａ ｒ ｂ ｏ ｘ ｙ ｌ ａ ｔ ｅ ， Ａ ｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｒ ｔ ａ ｎ ｗ ａ ｓ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｚ ｅ ｄ ｂ ｙ
一
一
［ ［ （ ２ ’ 一 羟基氨甲亚氨基 ） 联苯 一 ４一 基］ 一甲基 ］ １ Ｈ一苯 并 咪 唑 一７一羧 酸 甲酯 （ ３ ） ， 然 后 与氯 甲酸
乙酯反应 并 经 加 热关 环 生 成 得 到 ２一乙 氧 基 一１一
发 的血 管 紧 张 素 Ｉ Ｉ 受 体拮抗 剂 ， 用 于 治疗高血 压 ，
关 键 词 阿 齐 沙坦 合成 抗高血压 工艺改进
Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ Ａｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｒ ｔ ａ ｎ
Ｚ ｈ ｅ ｎ ｇ Ｚ ｈ ｏ ｎ ｇ ｈ ｕ ｉ Ｚ ｈ ａ ｎ ｇ Ｄ ａ ｉ ｍｉ ｎ ｇ Ｗｕ Ｈｕ ｉ Ｘｕ Ｈ ａ ｏ ｊ ｉ ｅ
２ ０ １ ２年 １ 月在 １ ３ 本 上市 。
［ ［ ２ ’ 一（ ２ ， ５一二 氢 一 ５一氧 一１ ， ２， ４一嗯二 唑 一３一
基） 联苯 一 ４一基 ］ 甲基 ］ 苯并 咪唑 一 ７一羧酸 甲酯
主 要 有
（ ４ ） ， 最后 在 碱性 条 件 下水 解 得 到 阿 齐 沙 坦 （ Ａ ｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｒ — ｔ ａ ｎ ，１ ） 。本 文 通 过 对 反应 条 件进 行 优 化 ， 缩 短 了工
一
艺路 线 ， 简化 了操作 ， 提高 了总 收率 ， 改 进后 的工 艺更
ｃ ｏ ｎｄ ｅ ｎｓ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ，ｃ ｙ ｃ ｏ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ． Ｒｅ ｓ ｕｌ ｔ ｓ： Ｔｈ ｅ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ｏ ｆ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｍｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｅ ａ ｎ ｄ Ａｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｒ ｔ ａ ｎ ｗａ ｓ ｃ ｏ ｎ ｉ ｆ ｍ ｅ ｒ ｄ ｂ ｙ ＭＳ ａ ｎ ｄ １ Ｈ —ＮＭＲ．Ｔｈ ｅ ｏ ｖ ｅ ｒ ａ ｌ ｌ ｙ ｉ ｅ ｌ ｄ ｉ ｓ ３ １ ％ ．Ｃｏ ｎｃ ｌ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ：Ｔｈ ｅ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｈ ａ ｓ ｔ ｈｅ ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｔ ａ ｇ ｅ ｏ ｆ ｅ ａ ｓ ｙ ｏ ｐ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ， ｈ ｉ ｇ ｈ ｙ ｉ ｅ ｌ ｄ ａ ｎ ｄ ｉ ｓ ｓ ｕ ｉ ｔ ａ ｂ ｌ ｅ ｆ ｏ ｒ ｉ ｎ ｄ ｕ ｓ ｔ ｒ ｉ ａ ｌ ｐ ｒ ｏ ｄｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ．
基） 甲基 ］ 一２一乙氧基 一１ Ｈ一苯并咪唑 一 ７一甲酸甲酯为起始原料 ， 经缩合 、 成环 、 水解三步反应得到阿齐沙坦。结果
中间体 和 目标化合物的结构经过质谱 、 核磁共 振氢谱确证 ， 总收率 达到 ３ １ ％ 。结 论新的合成路 线操作简便 ， 收率 高 ，
适 合工业化 生产 。
第２ ９卷第 ８期 ２ ０ １ ５年 ８月
化 工时 刊
Ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ Ｉ ｎ ｄ ｕ ｓ ｔ ｒ ｙ Ｔ ｉ ｍｅ ｓ
Ｖｏ１ ． ２９， Ｎｏ． ８ Ａｕ ｇ ． ８． ２ ０１ ５
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． １ ６ ５ ９ ７ ／ ｊ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ２—１ ５ ４ ｘ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ８ ． ０ ０ ４
（ Ｓ ｈ ａ ｎ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｘ ｉ ｎ ｈ ｕ ａ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ． ， Ｌ ｔ ｄ ， Ｓ ｈ ａ ｎ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｚ ｉ ｂ ｏ ２ ５ ５ ０ ８ ６ ）
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ： Ｔ ｏ ｉ ｍ ｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｔ ｈ ｅ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｉ ｃ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｄ ｕ ｒ ｅ ｏ ｆ Ａ ｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｒ ｔ ａ ｎ ．Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ： Ｓ ｔ ａ ｒ ｔ ｅ ｄ ｆ ｒ ｏ ｍ Ｍｅ ｔ ｈ ｙ ｌ １一［ （ ２
目前 文献 报道 阿 齐 沙 坦 的 合 成 方 法
一
种 路线 （ 图１ ） ， 通 过关 键 原 材 料 １＿［ （ ２ 一氰 基 联
苯一 ４一 基） 甲基 ］ 一 ２一乙氧基 一１ Ｈ一苯并 咪唑 一 ７ 甲酸 甲酯 （ ２ ） 与盐 酸 羟胺 缩 合 得 到 ２一乙 氧基 一１