哌拉西林抗铜绿假单胞菌的特性及临床应用
不同部位铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择
·综述·基金项目：军队医学科技青年培育计划孵育项目（２０ＱＮＰＹ１５６）作者简介：张令晖，主治医师，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｎｇｈｕｉｚｈａｎｇ＠１２６．ｃｏｍ通信作者：徐巧玲，主任药师，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｑｉａｏｌｉｎｇ３０５＠１６３．ｃｏｍ不同部位铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择张令晖ａ，于旭红ｂ，李巍ｃ，邓美玉ａ，徐巧玲ｂ中国人民解放军第三○五医院，ａ呼吸内科，ｂ药局，ｃ心脏内科，北京１０００１７［摘要］ 铜绿假单胞菌感染是最常见的革兰阴性杆菌感染，常发生于医院获得性感染中，且病死率高。
铜绿假单胞菌可引起人体的呼吸系统、泌尿系统、血流感染、皮肤软组织等部位的感染。
由于其耐药机制复杂多变且往往多种耐药机制同时作用，铜绿假单胞菌多重耐药甚至广泛耐药日益严重，临床抗菌药物选择愈加困难。
该文就铜绿假单胞菌引起的人体各部位感染的抗菌药物治疗进行综述，以便指导临床用药。
［关键词］ 铜绿假单胞菌；抗药性，细菌；综述ＤＯＩ：１０．３９６９／Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２ ６７９０．２０２２．０４．０３１ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｖａｒｉｏｕｓｐａｒｔｏｆｈｕｍａｎｂｏｄｙＺｈａｎｇＬｉｎｇｈｕｉ ，ＹｕＸｕｈｏｎｇ，ＬｉＷｅｉ，ＤｅｎｇＭｅｉｙｕ，ＸｕＱｉａｏｌｉｎｇＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，ｔｈｅ３０５ｔｈＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰｅｏｐｌｅ′ｓＬｉｂｅｒａｔｉｏｎＡｒｍｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００１７，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＸｕＱｉａｏｌｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｑｉａｏｌｉｎｇ３０５＠１６３．ｃｏｍ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｇｒａｍ ｎｅｇａｔｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｗｈｉｃｈｏｆｔｅｎｏｃｃｕｒｓｉｎｈｏｓｐｉｔａｌａｃｑｕｉｒｅｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎｗｉｔｈｈｉｇｈｍｏｒｔａｌｉｔｙ．Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａｃａｎｃａｕｓｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｓｔｅｍ，ｕｒｉｎａｒｙｓｙｓｔｅｍ，ｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｓｋｉｎｓｏｆｔｔｉｓｓｕｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄｏｔｈｅｒｐａｒｔｓｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｂｏｄｙ．Ｄｕｅｔｏｉｔｓｃｏｍｐｌｅｘａｎｄｖａｒｉａ ｂｌｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｔｈｅｍｕｌｔｉｐｌｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｒｅｖｅｎｅｘｔｅｎｓｉｖｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａｉｓｂｅｃｏｍｉｎｇｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｓｅｒｉｏｕｓ，ａｎｄｔｈｅｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｉｎｃｌｉｎｉｃｉｓｂｅｃｏｍｉｎｇｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｄｉｆｆｉｃｕｌｔ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｖａｒｉｏｕｓｐａｒｔｏｆｈｕｍａｎｂｏｄｙｉｎｏｒｄｅｒｔｏｇｕｉｄｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；Ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｂａｃｔｅｒｉａｌ；Ｒｅｖｉｅｗ 铜绿假单胞菌（ＰＡ）是一种非发酵的革兰阴性需氧杆菌，广泛存在于自然环境及人体的皮肤、黏膜等处。
中英双语解读-铜绿假单胞菌P
铜绿假单胞菌P.Aeruginosa 铜绿假单胞菌（P.Aeruginosa）原称绿脓杆菌。
在自然界分布广泛，为土壤中存在的最常见的细菌之一。
各种水、空气、正常人的皮肤、呼吸道和肠道等都有本菌存在。
本菌存在的重要条件是潮湿的环境。
铜绿假单胞菌的学名是Pseudomonas aeruginosa，当中的Pseudomonas是由希腊语的pseudo及monas所组成，意即虚假的单元，是早期微生物学用作描述病菌的。
而Aeruginosa则是铜绿（即铜与空气中的氧气、二氧化碳和水等物质反应产生的物质，又称铜锈。
化学式Cu2(OH)2CO3），正好表达了这种细菌所产生的青色色素。
绿脓素（pyocyanin）的生物合成是以群体效应来调控，就像充满囊肿性纤维化病人肺部铜绿假单胞菌的生物膜一样。
Pseudomonas is a type of bacteria (germ) that is found commonly in the environment, like in soil and in water. Of the many different types of Pseudomonas, the one that most often causes infections in humans is called Pseudomonas aeruginosa, which can cause infections in the blood, lungs (pneumonia), or otherparts of the body after surgery.生物学特性本菌是一种常见的条件致病菌，属于非发酵革兰氏阴性杆菌。
菌体细长且长短不一，有时呈球杆状或线状，成对或短链状排列。
菌体的一端有单鞭毛，在暗视野显微镜或相差显微镜下观察可见细菌运动活泼。
本菌为专性需氧菌，生长温度范围25~42℃，最适生长温度为25~30℃，特别是该菌在4℃不生长而在42℃可以生长的特点可用以鉴别。
泛耐药的铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌感染的防治策略
泛耐药的铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌感染的防治策略鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌是医院感染中最常见的条件致病菌，近年来临床上出现了泛耐药菌株日趋增多，给临床治疗带来了极大困难，笔者就泛耐药的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的流行病学、耐药机制、基因分型、防治对策及病原治疗等作了综述。
标签：铜绿假单胞菌；鲍曼不动杆菌；泛耐药近年来随着广谱抗菌药物、糖皮质激素、免疫抑制剂等的应用以及介入性医疗操作，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌成为医院感染和机会感染的主要病原菌，并且临床上泛耐药的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌日趋增多，给临床治疗带来了极大困难。
鲍曼不动杆菌是医院感染中最常见的条件致病菌，多重耐药菌比例可高达70%以上，泛耐药菌比例可高达50%以上，泛耐药铜绿假单胞菌的发生率由4.6%上升至14.3%，最高可达到42.1%。
笔者就泛耐药的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的流行病学、耐药机制、基因分型、防治对策及病原治疗等问题作一综述。
1 泛耐药菌定义及流行病学泛耐药铜绿假单胞菌（PDRPA）和泛耐药鲍曼不动杆菌（PDRA）是指分离菌株对临床常用药物绝大部分或全部耐药，但多黏菌素类除外。
鲍曼不动杆菌和铜绿假单孢菌同样都是需氧的不发酵糖类的革兰阴性杆菌，广泛分布于自然界，属于条件致病菌，医院中呼吸机、蒸馏水容器、瓶装水、静脉营养液、湿化器吸引管、冲洗液人工通气装置等可能受到该菌污染。
其还是住院患者常见的病原体，尤其是有免疫缺陷和ICU监护室的患者。
主要引起医院获得性肺炎，尤其是呼吸机相关肺炎、菌血症、尿路感染、伤口感染、继发性脑膜炎，亦可引起腹膜炎、心内膜炎、眼内炎等。
2 铜绿假单胞菌和不动杆菌属的耐药机制2.1 β-内酰胺酶铜绿假单胞菌和不动杆菌属均可产生染色体介导头孢菌素酶（AmpC酶），某些抗生素的应用可能选择出抑制高产AmpC酶的突变株导致铜绿假单胞菌对哌拉西林、第3代头孢菌素等多种抗生素耐药。
此外这两种菌尚可产生多种其他J3一内酰胺酶以及丝氨酸或金属碳青霉烯酶（IMP、VIM酶）等。
各类抗菌药物的特点
青霉素不用于鞘内注射。
本类药物在碱性溶液中易失活。
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二、头孢菌素类
第一代：头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢羟氨苄、头孢硫脒 第二代：头孢呋辛、头孢替安、头孢克洛、 头孢丙烯 第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、 头孢哌酮、头孢唑肟、头孢克肟、 头孢泊肟 第四代：头孢吡肟
19
青霉素仍为许多感染的首选药，价廉，除过敏反应 外，不良反应少，是各级医院必备的抗菌药物
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例：化脓性咽炎、扁桃体炎的抗菌治疗
常见病原菌：化脓性链球菌 抗菌药选用：
首选青霉素 可选头孢菌素 阿奇霉素、克林霉素：细菌耐药率高 避免选用氨基糖苷类如庆大霉素：耐药 尽可能不先喹诺酮类：敏感性差；
34
四种国内上市品种其他特点比较
特点 配伍 半衰期 CSF浓度 胃肠道反应 癫痫 日最大剂量 * 亚胺
西司他丁 1h 低 较多 0.4%~1.5% 4g
帕尼
倍他米隆 1h 达治疗浓度 少 0.03% 2g
美罗
无 1h 达治疗浓度 少 0.08% 6g
厄他
无 4.3-4.6h NA NA 0.05%（AE） 1g
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一、青霉素类
特点：
杀菌作用强、毒性低
新品种抗菌谱广、价廉
青G大剂量CSF浓度高 青G不耐酶 过敏反应率高
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分类
青霉素G、普鲁卡因青霉素 苄星青霉素、青霉素V
苯唑西林、甲氧西林、氟氯西林 氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林 抗假单胞菌青霉素：哌拉西林 脲基青霉素：美洛西林、阿洛西林
不耐酶青霉素
3
人体正常菌群和临床常见致病菌
铜绿假单胞菌
毒性强，注入动物后，主 要靶器官肝脏可出现细胞 肿胀、脂肪变性及坏死； 其他脏器病变有肺出血和 肾脏坏死。
产生多种与毒力有关的物质
内毒素
外毒素a
弹性蛋白酶
胶原酶
胰肽酶
3
抵抗能力
3 抵抗能力
抵抗力
强大 本菌对化学药物的抵抗力 比一般 革兰氏阴性菌
作用有限
磷霉素
作用明显
氨基糖苷类、多粘菌素B、 多粘菌素E、第三和第四代头 孢菌素、半合成青霉素类、 碳青霉烯类、喹诺酮类、单 环β-内酰胺类
铜绿假单胞菌介绍
报告人：王玎
指导教师：赵春阳
CONTENTS
简介 形态特性 抵抗能力 感染途径
1 5
2 6
3 7
4
致病特点 耐药机制
治疗
1
简介
1 简介
铜绿假单胞菌（学名：Pseudomonas aeruginosa），又称 绿脓杆菌。1882年首先由 Gersard从伤口脓液中分离到，是一种 革兰氏阴性菌，好氧、呈长棒形，单向的运动性。它是一 种 机会性感染细菌，且对植物亦是机会性感染的，感染后脓汁和渗出液等病料呈 绿色，因此
特殊的病人：容易存储在人体比较潮湿的
部位，如：腋下、呼吸道、肠道等。HIV感染、 气管切开和插管、大面积烧伤、恶性肿瘤、 免疫力低下、静脉插管、留置导尿及各种侵 入性操作的患者易感染本菌。
5
致病特点
5 致 病 特 点 RESEARCH BACKGROUNDS
绿脓杆菌能产生多种致病物质，主要是内毒 素、外毒素、蛋白分解酶和杀白组胞素等。
耐 药 机 制
1
产生抗生素灭活酶或抗生素修饰酶。
2
抑制药物穿过细胞壁的渗透力，减少药物到达作用靶点的浓度。
铜绿假单胞菌感染的药敏分析及临床意义
铜绿假单胞菌感染的药敏分析及临床意义发表时间：2011-06-15T15:01:47.920Z 来源：《中外健康文摘》2011年第13期供稿作者：游先辉[导读] 目的了解铜绿假单胞菌对抗生素敏感及耐药情况，从而指导临床合理用药。
游先辉（成都青白江区人民医院 610300）【中图分类号】R446.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085 (2011)13-0426-02 【摘要】目的了解铜绿假单胞菌对抗生素敏感及耐药情况，从而指导临床合理用药。
方法对我院各种临床标本所分离的铜绿假单胞菌药敏结果进行回顾性分析。
结果共分离铜绿假单胞菌126株，其中呼吸道（痰及咽拭子）分离出101株（80.1%）；脓及分泌物分离出15株（11.9%）。
铜绿假单胞菌对头孢哌酮—舒巴坦亚胺培南、头孢吡肟、丁胺卡那的耐药率分别为3.2%、6.3%、9.5%、9.5%；对复方新诺明、氯霉素、替卡西林的耐药率分别高达96.8%、95.2%、40.5%。
结论我区铜绿假单胞菌主要以呼吸道及伤口感染为主，对其抗生素耐药情况严重。
严格执行抗生素的管理制度，使临床用药在药敏试验结果的指导下进行，对控制铜绿假单胞菌的耐药具有重要意义。
加酶的三代头孢（头孢哌酮—舒巴坦）和碳青霉烯类抗生素（亚胺培南）以及四代头孢（头孢吡肟）可作为我院铜绿假单胞菌重症感染的首选药物。
【关键词】铜绿假单胞菌抗生素药物敏感试验铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）属于假单胞菌属，是临床常见的条件致病菌。
由于该菌分布广泛，生长条件低、繁殖能力强，对许多常用抗菌素出现多重耐药，给临床治疗带来困难，是目前医院感染中最严重的问题之一。
为了解我院铜绿假单胞菌对抗生素的敏感及耐药情况，我对本院于2009年3月～2010年12月各种临床标本中分离的126株铜绿假单胞菌药敏结果进行了回顾性分析，现报道如下。
1 材料与方法1.1 菌株来源 126株铜绿假单胞菌来自2009年3月～2010年12月我院住院病人所采集的各类标本中分离所得。
铜绿假单胞菌简介
铜绿假单胞菌简介生物学特性铜绿假单胞菌是一种常见的条件致病菌，属于非发酵革兰氏阴性杆菌。
菌体细长且长短不一，有时呈球杆状或线状，成对或短链状排列。
菌体的一端有单鞭毛，在暗视野显微镜或相差显微镜下观察可见细菌运动活泼。
铜绿假单胞菌为专性需氧菌，最适生长温度为25~30℃，特别是该菌在4℃不生长而在42℃可以生长的特点可用以鉴别。
在普通培养基上可以生存并能产生水溶性的色素，如绿脓素(pyocynin)与带荧光的水溶性荧光素(pyoverdin)等。
在血平板上会有透明溶血环。
该菌含有O抗原(菌体抗原)以及H抗原(鞭毛抗原)。
O抗原包含两种成分：一种是其外膜蛋白，为保护性抗原；另一种是脂多糖，有特异性。
O抗原可用以分型。
实验室检查标本来源采自不同感染部位的各种标本，包括血液、尿液、痰标本、脓汁、穿刺液等。
还包括来自医院环境中的各种标本如水、空气、物体表面采样等。
染色镜检为革兰阴性杆菌，菌体大小(1.5~5.0)um×宽(0.5~1)um，细长且长短不一，有时呈球杆状或线状，成对或短链状排列。
菌体的一端有单鞭毛，无芽胞，无荚膜。
分离培养本菌生长对营养要求不高。
对有正常菌群存在的临床标本或来自环境中的标本应接种选择性培养基如麦康凯琼脂培养基(MAC)；对无正常菌群存在的临床标本如血液、脑脊液、穿刺液等可接种普通全营养型培养基（如TSA、PCA、营养琼脂）或血琼脂培养基、铜绿假单胞菌培养基。
普通琼脂培养基上生长18~24h可以见到扁平、湿润的菌落，该菌所产生的带荧光的水溶性青脓素与绿脓素相结合将使得培养基呈亮绿色;在血琼脂平板上生长时可以见到在菌落的周围有溶血环，菌落呈金属光泽;在铜绿假单胞菌培养基上呈蓝绿色或者红褐色菌落，365nm紫外灯下显荧光。
如果是在液体培养基中则呈浑浊状生长，在液体表面形成菌落，而在培养基底部的细菌生长不良。
生长实验铜绿假单胞菌在4℃不生长而在42℃可以生长。
生化鉴定分型(1)噬菌体分型：所应用的噬菌体现有24株，分型率达90%。
哌拉西林他唑巴坦与头孢哌酮舒巴坦药物抗菌谱、耐药性、药代动力学、临床选择、不良反应及注意事项
哌拉西林他唑巴坦与头孢哌酮舒巴坦药物抗菌谱、耐药性、药代动力学、临床选择、不良反应及注意事项革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β‐内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β‐内酰胺酶包括青霉素酶、超广谱β‐内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等。
哌拉西林他唑巴坦和头孢哌酮舒巴坦作为临床治疗产ESBLs细菌感染的重要选择，在临床上广泛应用。
抗菌谱及耐药性头孢哌酮是第三代头孢菌素，对肠球菌天然耐药；哌拉西林是一种广谱半合成青霉素，对嗜麦芽窄食单胞菌天然耐药；舒巴坦和他唑巴坦均为β－内酰胺酶抑制剂，可抑制部分β‐内酰胺酶，避免β‐内酰胺类抗生素被水解而失活。
因此，头孢哌酮和哌拉西林与β－内酰胺酶抑制剂联合，可明显提高其抗菌活性、扩大抗菌谱。
抗菌谱表 1：哌拉西林他唑巴坦和头孢哌酮舒巴坦抗菌谱注：G+为革兰阳性菌、G-为革兰阴性菌；+++：很强作用，++：较强作用，+：有作用，-：无作用。
耐药性哌拉西林他唑巴坦与头孢哌酮舒巴坦对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌以及肠杆菌属敏感性较好，对不动杆菌属耐药程度高，耐药率均超过 50%；表 2：哌拉西林他唑巴坦和头孢哌酮舒巴坦对常见革兰阴性菌耐药性药代动力学注射用头孢哌酮舒巴坦给药后，其中约 84% 舒巴坦和 25% 的头孢哌酮经肾脏排泄，其余的头孢哌酮大部分经胆汁排泄，肝肾功能减退及严重胆道梗阻的患者使用该药时，需调整剂量。
哌拉西林与他唑巴坦主要经肾排泄，对肾功能不全患者需调整剂量。
穿透性：以脑脊液药物浓度的曲线下面积（ＡＵＣ脑脊液）/血清药物浓度的曲线下面积（ＡＵＣ血清）进行评估。
临床选择哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦对常见细菌感染治疗作用肺炎社区获得性肺炎：主要病原菌为肺炎链球菌、非典型病原体、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌等，一般不选择二者；对有铜绿假单胞菌感染高危因素的患者，二者均可选择，单药或联合其他抗菌药物治疗。
医院获得性肺炎：常见病原菌包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等，对非危重患者或有耐药因素患者，二者均可单药治疗；危重者建议联合喹诺酮类、氨基糖苷类抗菌药物治疗。
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哌拉西林抗铜绿假单胞菌的特性及临床应用 标签：哌拉西林;铜绿假单胞菌 哌拉西林是青霉素类中活性最强的抗铜绿假单胞菌的药物，铜绿假单胞菌是外伤感染、二重感染以及老年人肺部感染的重要病原菌。铜绿假单胞菌也是医院感染的重要致病菌，尤其常见于重症监护病房(ICU)、烧伤病房及老年病房的医院感染患者。近年来，抗假单胞菌药物增强了抗菌活性，但其耐药率也在逐步增加，甚至局部爆发多重耐药铜绿假单胞菌感染流行，使临床治疗十分困难，带来严重后果。有学者提出铜绿假单胞菌对哌拉西林的敏感性可作为多重耐药的标志[1]，所以哌拉西林的合理使用情况对今后铜绿假单胞菌感染的临床治疗效果影响重大，应强调严防哌拉西林的滥用。
1 哌拉西林抗铜绿假单胞菌特性 1.1铜绿假单胞菌致病特点 铜绿假单胞菌属革兰阴性杆菌，是引起医院感染重要的条件致病菌，对严重基础性疾病和免疫缺陷的住院患者常导致侵袭性感染，威胁患者生命。铜绿假单胞菌引起的医院感染越来越常见，在很多大型医院,铜绿假单胞菌占分离菌的首位[2]，是下呼吸道和伤口感染的主要致病菌，而且对目前使用的多种抗生素耐药。铜绿假单胞菌引起的感染，特别是肺部感染，病原菌很难被清除，常常导致感染的反复发作。这与铜绿假单胞菌具有的多重耐药性以及复杂的耐药机制有很大的关系。
1.2铜绿假单胞菌的耐药性 王颖等[3]调查的85株铜绿假单胞菌对临床上常用的抗生素耐药情况显示，目前在该院对铜绿假单胞菌活性较强而耐药率R<30%的抗生素有：碳青酶烯类抗生素IPM、氨基糖苷类抗生素AMK、头孢菌素类抗生素CAZ等。值得注意的是，氨基糖苷类抗生素GEN与喹诺酮类抗生素OFX对该院分离的铜绿假单胞菌抗菌活性较差，耐药率高达68.80%与70.60%。原来认为抗铜绿假单胞菌较为有效的环丙沙星CIP耐药率也升至43.10%。
铜绿假单胞菌对多种抗生素表现出固有的耐药性，并在接触抗生素后可诱导主动外排系统表达增多、外膜通透性下降、产生β-内酰胺酶、形成低亲和力结合蛋白等，使原来敏感的抗生素耐药，造成治疗上的困难[4]。
目前在临床上非铜绿假单胞菌感染或一般的细菌感染采用哌拉西林或与他唑巴坦的复合物治疗非常普遍。每一种新的抗菌药物诞生初期，效果一般比较理想，随着使用的普及或滥用，耐药菌株越来越多，效果自然也越来越差。第三代头孢类的耐药就是典型的例子。有研究表明[5] 与非ICU病区相比，ICU病区分离的铜绿假单胞菌对常用抗生素敏感性不断下降，耐药性不断增加，呈现多重耐 药的趋势。 1.3哌拉西林的抗铜绿假单胞菌特性 Gniadkowski M等[6]通过对波兰26个城市30所医院674株PA菌对12种抗生素的耐药性分析，发现抗菌活性很高的抗生素是亚胺培南（IPM）、哌拉西林（PIP）、头孢他啶（CAZ），而其他抗生素的耐药性较强。此研究证实哌拉西林是青霉素类抗生素中耐药率最低的。国内有一项铜绿假单胞菌耐药性试验结果显示[7]，在试验的12种抗生素中，其中包括对抗铜绿假单胞菌效果较好的头孢他啶（敏感性79．40%）以及其他头孢类如头孢吡肟，还有氨基糖苷类阿米卡星，喹诺酮类环丙沙星，也有亚胺培南等超广谱抗菌药物等，哌拉西林抗铜绿假单胞菌的敏感性是最高的，达到了89.70%，如联合β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦则可提高到94.10%。由此可看到哌拉西林抗铜绿假单胞菌感染无疑是最好的一种抗生素。也有研究证明哌拉西林/他唑巴坦对铜绿假单胞菌等细菌的敏感率为69.00%~82.00%，哌拉西林对其的敏感率为48.00%~72.00% [8]。这表明哌拉西林及哌拉西林/他唑巴坦复合物对铜绿假单胞菌等细菌的抗菌活性是比较高的。
但也有研究显示哌拉西林在该院的耐药率已达到44.3%[3]。这可能与该医院用药环境及习惯有一定关系。
2 哌拉西林及哌拉西林与他唑巴坦复合物的临床应用研究 2.1哌拉西林的治疗作用特点 哌拉西林抗菌谱广、对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用，并且在痰液、肺组织、腹腔渗液及胆汁中的分布良好。哌拉西林主要用于革兰阴性菌所致的败血症、感染性心内膜炎、肺部感染、尿路感染、胆道感染、腹腔感染、腹腔和宫腔感染、创伤和手术后感染等；亦可用于厌氧菌感染，但效果不如其他专门抗厌氧菌感染的抗菌药效果好。
2.2哌拉西林与他唑巴坦复合制剂的临床应用 2.2.1哌拉西林与他唑巴坦(TZP)复合制剂的作用特点 哌拉西林是一种广谱半合成青霉素，对革兰阴性和革兰阳性需氧菌及厌氧菌均有很好的抗菌活性，其中以抗假单胞菌为主。但由于其对β-内酰胺酶的不稳定性以及临床产酶耐药菌的增多，疗效开始下降，使用受到限制。再加上临床使用的广泛性及滥用，使其单独使用时对原来敏感的细菌敏感性也开始下降。他唑巴坦是一种新的不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阴性菌和革兰阳性菌产生的染色体或质粒介导的β-内酰胺酶具有广谱的抑制作用。哌拉西林钠与他唑巴坦的复合制剂扩展了哌拉西林原有的抗菌谱，包括许多产生β-内酰胺酶的细菌；他唑巴坦对AmpC型酶诱导作用非常微弱，对哌拉西林的活性没有或仅有极小的拮抗作用，在TZP的配方中，他唑巴坦与哌拉西林之间具有较好的协同作用[9]。所以酶抑制剂三唑巴坦的加入，提高了哌拉西林对革兰阴性杆菌所产生的β-内酰胺酶的稳定性，扩大了抗菌谱，增强了抗菌作用，提示临床疗效更好。细菌学试验表明，哌拉西林钠 /他唑巴坦钠对临床分离致病菌包括金葡菌、表葡菌、假单胞菌、不动杆菌等G+和G-菌均有强大杀菌作用，治疗呼吸道感染和泌尿道感染临床有效率分别为93.5%和93.3%，总有效率为93.4% [10]。
2.2.2治疗下呼吸道感染下呼吸道感染治疗中面临最大的问题就是细菌耐药问题，王潍博等[11]对54例哌拉西林/他唑巴坦治疗下呼吸道感染临床疗效观察得出，有效率为83.33%。也有人对66例相关性肺炎患者使用哌拉西林/他唑巴坦治疗，临床疗效总有效率达81.82%，细菌清除率为80.43%，明显优于头孢他啶，说明哌拉西林/他唑巴坦治疗相关性肺炎疗效确切[12]。邓学兵等[13]观察100例中、重症感染的患者，应用哌拉西林/三唑巴坦治疗临床痊愈率为78.00%，有效率为84.00%。100例患者均做了分泌物及血培养+药敏试验，共培养出67株细菌，细菌阳性率为67%。经哌拉西林/三唑巴坦治疗后，有58株细菌消失，细菌清除率为86.57%。临床应用表明，哌拉西林和他唑巴坦的复方制剂明显增加了哌拉西林对酶的稳定性,从而增强了哌拉西林的抗菌活性，有较好的临床疗效[14]。
有研究显示[15]，铜绿假单胞菌感染的慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症及呼吸机相关性肺炎三种疾病，仅对头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦有较高敏感性，铜绿假单胞菌对多种常用广谱抗生素均不同程度耐药，以上两种复合制剂可作为治疗铜绿假单胞菌感染的首选药物。陈吉泉等[16]研究的结论是：铜绿假单胞菌对第三代头孢菌素、氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素已产生较高比例的耐药；而对哌拉西林则保持相当高的敏感性。因此以哌拉西林治疗下呼吸道感染会获得较理想的效果。
2.2.3哌拉西林治疗外科及化脓性感染 有人对哌拉西林/他唑巴坦治疗重型颅脑损伤合并肺部感染进行了临床研究[17],在研究的52例患者中,总有效率为86.11%。哌拉西林/他唑巴坦应用1周后感染部位细菌清除率为：铜绿假单胞菌100.00%、金黄色葡萄球菌72.73%、肺炎克雷伯菌100.00%、大肠埃希菌100.00%、鲍氏不动杆菌100.00%。该研究说明对铜绿假单胞菌感染的治疗效果是非常理想的。
对神经外科患者合并获得性肺炎78例、颅内感染11例，给予哌拉西林/他唑巴坦治疗。细菌培养颅内感染痊愈率为100.00%，获得性肺炎有效率为78.20%，细菌清除率为83.30%。该实验研究认为,神经外科患者严重的院内感染仍以阴性杆菌为主，哌拉西林/他唑巴坦具有高效、安全的特点，可作为颅内感染和严重获得性肺炎的经验用药[18]。
老年慢性脓胸因患者体质差、抵抗能力低、感染菌群多而复杂，再加上抗生素的广泛使用和激素的滥用，细菌对药物不断增强的耐药性已成为临床治疗老年慢性脓胸的棘手问题[19]。应用哌拉西林/他唑巴坦治疗老年慢性脓胸的临床总有效率、细菌清除率分别87.50%和80.43%，明显优于头孢他啶组。因此可以认为哌拉西林/他唑巴坦可以有效地治疗老年慢性脓胸[20]。
薛彩霞等[21]对骨伤科铜绿假单胞菌感染21种抗菌药物的耐药性研究中可 以看出，对多黏菌素、罗红霉素、哌拉西林、亚胺培南、阿米卡星耐药率均<20%，并强调以上几种药物可作为骨伤科针对铜绿假单胞菌感染的首选药物。王健青等[22]对10种抗菌药物对铜绿假单胞菌敏感性进行的研究得出，敏感性最高的是妥布霉素86.36％，其他依次是哌拉西林75.00％，环丙沙星72.72％。也有人对哌拉西林/他唑巴坦治疗重型颅脑损伤合并肺部感染进行了临床研究[17]，在研究的52例患者中总有效率为86.11%。哌拉西林/他唑巴坦应用1周后感染部位细菌清除率为：铜绿假单胞菌100.00%、金黄色葡萄球菌72.73%、肺炎克雷伯菌100.00%、大肠埃希菌100.00%、鲍氏不动杆菌100.00%、阴沟肠杆菌100.00%。该研究表明，哌拉西林/他唑巴坦对上述其他细菌感染的治疗效果是非常理想的。
3 小结 铜绿假单胞菌引起的感染增多，病菌检出率高，耐药问题也日见严重，其耐药性发生速度之快与广泛使用抗菌药物、不合理使用抗菌药物密切相关。病原菌耐药有一个发展过程，由对一种药物耐药发展到对多种药物耐药，由相对耐药发展到绝对耐药，耐药现象持续越久越难以控制，并可能通过多种渠道扩展到更广的范围，导致更为严重的后果。为此,如何加强监测，合理用药，及早发现，及时采取严格控制耐药菌株感染及扩散的措施，均衡使用各类抗假单胞菌药物，严格采取综合措施控制耐药菌株感染与扩散，均有助于控制铜绿假单胞菌耐药。为了更好地、长久地发挥哌拉西林抗铜绿假单胞菌的作用，建议在确诊的非铜绿假单胞菌感染或其他细菌感染的疾病上不要轻易使用哌拉西林，做到像保护万古霉素一样保护哌拉西林。因此，在治疗铜绿假单胞菌引起的疾病时，临床选择抗生素应根据药敏试验，针对性用药，合理选择敏感药物，以控制细菌耐药性增长，尤其要控制铜绿假单胞菌耐药性的增长。
[参考文献] [1]Trouillet JL,Vuagnat A,Combes A, et al.Pseudomonas aeruginosa ventilator associated pneumonia:comparison of episodes due to piperacillin resistant versus piperacillin susceptible organisms[J].Clin Infect Dis,2002, 34:1047-1054.