植物活性成分2--紫杉醇
紫杉醇生物体内合成过程
紫杉醇生物体内合成过程全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：紫杉醇是一种来源于紫杉树的天然化合物，具有很强的抗癌活性，被广泛应用于临床治疗各种癌症。
紫杉醇的生物体内合成过程极为复杂，需要多个酶和底物共同作用，经过一系列反应才能最终得到紫杉醇。
下面将具体介绍紫杉醇在生物体内的合成过程。
紫杉醇的生物体内合成过程主要发生在植物体内，具体是在紫杉树的树皮和树叶中。
紫杉树通过光合作用将二氧化碳和水转化为葡萄糖，并通过细胞壁和细胞质膜将葡萄糖输送到叶绿素细胞内。
在叶绿素细胞内，葡萄糖被进一步转化为异戊二烯醛，这是紫杉醇合成的起始物质。
接着，异戊二烯醛经过一系列酶的催化作用，逐步转化为异香树脑、异下角酯和芳亚麻酸。
这些中间产物经过进一步反应和转化，在经过多个酶催化反应后，最终合成为紫杉醇。
紫杉醇是一个高度复杂的生物合物，结构稳定，有很强的生物活性，能够有效抑制癌细胞的增殖和扩散。
紫杉醇的生物体内合成过程不仅仅发生在紫杉树中，还可以通过生物工程技术在其他微生物或植物中进行合成。
科学家们通过改造微生物或植物的基因组，使其拥有紫杉醇合成途径的相关基因和酶，从而实现紫杉醇的人工合成。
这种方法不仅可以提高紫杉醇的产量，还可以避免砍伐紫杉树等不可持续的开发方式，对环境保护和资源节约具有重要意义。
紫杉醇的生物体内合成过程是一个极为复杂的生物化学反应网络，需要多个酶和底物的协同作用，经历多个步骤才能最终合成出紫杉醇这种抗癌活性物质。
通过深入研究紫杉醇的生物合成机制，可以为生物医药领域的新药研发提供重要的参考和借鉴，有助于开发出更多高效的抗癌药物，促进健康医疗事业的发展。
希望未来能够进一步加强对紫杉醇生物合成的研究，推动这一领域的发展和进步。
【紫杉醇生物体内合成过程】。
第二篇示例：紫杉醇（Paclitaxel）是一种重要的治疗肿瘤的药物，具有广泛的疗效和应用。
而紫杉醇的主要来源是从紫杉树的树皮中提取得到，但是该方法存在诸多问题，比如提取难度大，产量低等。
紫杉醇——现代天然药物研究开发的典范
1994年，中国医学科学院药物研究所有关专家会同中国 科学院的专家，在一次保护野生红豆杉资源专题会议上 向林业部建议我国亦应颁布保护这种野生资源的法令。 1995年野生红豆杉被列为国家一级保护植物，相当于 “植物中的大熊猫”，严禁砍伐。
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内生真菌发酵生产紫杉醇的优势
(1) 生产的可重复性，在工业上可用发酵罐大规模进行 生产，内生真菌生长迅速，易于培养，易于缩短生 产周期，可满足市场的需求，降低紫杉醇的价格； (2) 微生物的发酵生产不需要特别的技术； (3) 微生物育种和选育速度会明显高于植物细胞株； (4) 在药厂利用微生物规模化发酵生产的技术比较成熟， 微生物发酵法生产紫杉醇的转产风险明显小于细胞 培养法与化学合成法； (5) 生物多样性丰富：到目前为止，人们已发现了20多 个属内生真菌可以产生紫杉醇，其寄主也不仅限于 红豆杉属植物，从而提供了丰富的研究对象。
O
O O OH
HO
A
B C
反应步骤多达数十步 大量使用手性试剂 反应条件极难控制 制备成本昂贵 具有重要的理论意义 不适合大规模工业生产
HO BzO
H
D
AcO O
2. 化学半合成
• 母核：红豆杉针叶中提取BaccatinIII（R=Ac）和 10-去乙酰基巴卡亭III（10-DAB，R=H） RO • 侧链：化学合成 18
英文名：Paclitaxel, Taxol® 分子式：C47H51NO4 二萜类化合物 M.C. Wani et al. The Isolation and Structure of Taxol, a Novel Antileukemic and Antitumor Agent from Taxus breoifolia. Journal of the American Chemical Society 1971, 93, 2325.
紫杉醇
紫杉醇的研究进展【摘要】：紫杉醇是存在于红豆杉树中的一种化学物质，其独特的抗癌疗效日益被人们重视，被誉为20世纪90年代国际上的抗癌药三大成就之一。
作为抗肿瘤药物应用于临床，特别是紫杉醇的化学结构与其药理活性的构效关系获得了重要成果。
恶性肿瘤患者应用紫杉醇的临床资料,观察药物的毒副作用,总结紫杉醇临床应用特点。
探讨紫杉醇的作用机理及其获得方法。
【关键词】：红豆杉紫杉醇抗癌次生代谢产物生物合成机理紫杉醇简介紫杉醇最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离提取的新型抗癌植物药，1992年12月29日，美国FDA批准紫杉醇上市，美国BMS公司，商品名Taxol，用于治疗卵巢癌。
紫杉醇的特点是广谱抗癌。
对肺癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌、黑色素瘤、结肠癌和HIV 引起的卡波济肉瘤也有效【1】。
紫杉醇(Paclitaxel，商品名为Tax01)分子式为C47H5lNOl4，是1963年美国化学家Wall等首先从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)树皮中分离出来的具有独特抗癌活性的二萜类化合物，命名为紫杉醇,1971年利用X射线确定了它的结构，紫杉醇为针状结晶，具有高度的亲脂性，不溶于水(在水中溶解度为0.006 mg／mL) ，不溶于石油醚，可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂。
与糖结合成苷后的水溶性大大提高，紫杉醇分子中虽有含氮取代基，但氮原子处于酰胺状态，邻近又有吸电子基，故不显碱性而为中性化合物。
紫杉醇对酸相对稳定(pH4-8范围内)，碱性条件很快分解【9】。
紫杉醇在植物体内的含量相当低，目前公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅含0．069％，资源很匮乏。
由于美国、加拿大等国家对红豆杉立法保护，药源地转向了中国等国家。
在中国，８０％的红豆杉集中在云南，而且云南红豆杉的紫杉醇含量最高。
从1992年到2001年，将近10年时间，云南红豆杉遭到了毁灭性的破坏，分布在滇西横断山区中的300多万棵红豆杉，绝大部分被剥了皮（有调查数据认为是92.5%），已慢慢死去。
紫杉醇
紫杉醇商品名：泰素®，Onxal TM药物分类：紫杉醇是抗肿瘤化学治疗药物，紫杉醇可分类为，植物碱类药物，紫衫烷类，抗微管生产药物（详见“治疗机制”）。
紫杉醇主要用于治疗：•乳腺啊•肺癌•膀胱癌•前列腺癌•黑色素瘤•食道癌•卡波氏肉瘤•各种实体肿瘤如果该药物已经批准使用，医生有时会选择使用该药物对于其他诊断，当他们认为紫杉醇可能是有用的时候。
紫杉醇如何给药：•紫杉醇通过静脉注射或者滴注•紫杉醇是刺激性药物，静脉给药会出现血管炎症，如果漏液会出现局部组织坏死。
医生，护士在给予紫杉醇时要小心谨慎。
当您在使用紫杉醇时，给药部位出现红肿刺痛的情况，请立即联系您的医生。
•紫杉醇会出现严重的过敏反应，在使用之前遵医嘱服用药物以控制或阻止不良反应的发生。
•紫杉醇有不同的给药方案和疗程，具体方案请咨询您的医生。
•紫杉醇没有口服制剂。
•接受治疗的紫杉醇的量需要通过很多因素来决定，包括：身高，体重，平素的健康情况以及其他健康问题，还有所患癌症的种类。
你的医生会制定你所需要接受治疗的疗程和用量。
不良反应：你需要知道的一些重要的关于紫杉醇的不良反应：•不是所有的人都会出现说明书所列的所有不良反应•不良反应通常可以对其发生的时间，程度等是可以预测的•当治疗完成时不良反应是可以恢复的•有很多方式可以减少或者阻止不良反应的发生•服药的效果和其不良反应的发生和程度没有关系•紫杉醇药物的不良反应出现取决于用药的量和用药周期下列不良反应时大多数病人会出现的（发生率大于30%）•骨髓抑制（主要是暂时性血细胞数量减少，包括红细胞，白细胞和血小板，会给你带来感染，贫血和出血的风险）•脱发•关节和肌肉疼痛，通常发生在用药后的2到3天，之后会逐渐缓解•外周神经病变（手足麻木刺痛）•轻度的恶心和呕吐•腹泻•口腔溃疡•超敏反应，通常出现发烧，面部潮红，寒颤，呼吸急促，红疹。
大部分超敏反应出现在首次滴注紫杉醇的10分钟，如果出现这些症状请立即告知你的医师（通过预先使用药物可以预防和降低超敏反应的发生）下列不良反应时少数病人会出现的（发生率10-29%）•脚以及脚踝水肿•肝功能异常，出现此类情况请立即停药直至恢复正常•低血压（通常出现在首次滴注的3小时）•放射治疗的区域出现皮肤颜色加深（放疗增敏）•指甲改变（通常出现指甲下方皮肤皮肤发白）最低点出现在15-21天以上的情况包括一些常见和少见的使用紫杉醇后出现的不良反应，那些出现率小于10%的不良反应没有在此列出，然而，你应该通知医生如果你出现任何异常的症状。
《紫杉醇的生物合成》课件
02
紫杉醇生物合成途径
前体物质的合成
葡萄糖磷酸化
葡萄糖在己糖激酶的催化下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。
磷酸戊糖途径
6-磷酸葡萄糖在磷酸戊糖异构酶的作用下生成5-磷酸核酮糖，再经过一系列反 应生成5-磷酸木酮糖和5-磷酸核糖。
紫杉二烯的合成
甲羟戊酸途径：5-磷酸木酮糖在酮糖 基转移酶的催化下生成4-丙二醇焦磷 酸，再经过一系列反应生成法呢烯焦 磷酸，最后生成牻牛儿基牻牛儿酯。
紫杉二烯合成酶
负责将前体物质转化为紫杉二烯，是紫杉醇生物合成的关键酶之一。
基因克隆与鉴定
通过基因克隆和鉴定，了解紫杉二烯合成酶的结构和功能，为人工合成紫杉醇提 供理论依据。
紫杉醇合成酶与基因
紫杉醇合成酶
负责将紫杉二烯进一步转化为紫杉醇，是紫杉醇生物合成的最后一步。
酶活性调节
研究紫杉醇合成酶的活性调节机制，探索如何提高紫杉醇的产量。
牻牛儿基牻牛儿酯在细胞色素P450酶 系的作用下生成紫杉二烯。
紫杉醇的合成
01
紫杉二烯在细胞色素P450酶系的 作用下生成5α-柯巴基焦磷酸，再 经过一系列反应生成巴卡亭Ⅲ。
02
巴卡亭Ⅲ在巴卡亭酶的作用下生 成巴卡亭Ⅳ，再经过一系列反应 生成紫杉醇。
紫杉醇的修饰与转运
紫杉醇在细胞色素P450酶系的作用下经过氧化、还原、水解等反应生成多种具有抗癌活性的代谢产 物。
代谢工程
对微生物的代谢网络进行改造，优化紫杉醇的合成途径。
利用合成生物学技术构建紫杉醇生产菌株
构建基因编辑工具
利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术，实现对紫杉醇生产菌株的精 准编辑。
构建高产菌株
通过基因工程技术，将紫杉醇合成相关基因导入到高产菌株中，构 建出具有高生产能力的紫杉醇生产菌株。
紫杉醇(Paclitaxel)：一种广泛应用的抗癌化疗药物的详细介绍
紫杉醇（Paclitaxel）：一种广泛应用的抗癌化疗药物的详细介绍
摘要：本文将详细介绍紫杉醇（Paclitaxel），这是一种广泛应用的抗癌化疗药物。
紫杉醇属于植物生物碱类，具有强大的抗肿瘤活性，可用于乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等多种癌症的治疗。
我们将探讨紫杉醇的作用机制、药理特点、临床应用、副作用以及注意事项。
1. 作用机制：
-紫杉醇通过干扰微管的动态稳定性，阻止癌细胞的正常有丝分裂过程。
-它结合并稳定微管，阻碍肿瘤细胞的分裂和扩散，导致细胞凋亡和生长抑制。
2. 药理特点：
-紫杉醇可以通过静脉输注给药，进入血液循环，并迅速分布到全身各组织器官与肿瘤部位。
-它主要在肝脏代谢，并通过胆汁和粪便排泄。
3. 临床应用：
-紫杉醇广泛应用于多种癌症的治疗，包括但不限于：
-乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌等生殖系统恶性肿瘤；
-非小细胞肺癌、胃癌和食管癌等其他类型的恶性肿瘤。
4. 副作用：
-紫杉醇的常见副作用包括恶心、呕吐、脱发、周围神经病变、骨髓抑制等。
-稀有但严重的副作用可能包括过敏反应、感染、心脏毒性和神经毒性等。
5. 注意事项：
-使用紫杉醇需在医疗监督下进行，并需遵循相关的用药指导和剂量调整。
-患者在治疗期间需要定期进行血常规、肝功能和神经功能监测。
-在使用紫杉醇期间，患者需告知医生关于任何新出现的不适或副作用。
紫杉醇发酵生产工艺
微生物发酵生产紫杉醇产品介绍及社会价值：紫杉醇是一种二萜类衍生物，是当前公认的广谱、活性强的抗癌药物之一⋯。
紫杉醇最早是wanj等于1971年从短枝红豆杉(7Ikusbreviifolia)树皮中分离得到的。
随后，schiff等证实紫杉醇具有独特的抗癌机制。
随着紫杉醇的临床应用，对其研究也逐渐深入，其主要抗癌机制为抑制肿瘤细胞的微管(Microtllbules)合成，以阻断细胞分裂，致使肿瘤体积逐渐缩小；紫杉醇还可诱导细胞凋亡，另外还有类似脂多糖(IPS)的作用，可调节机体的免疫功能。
目前国际市场上的紫杉醇仍依靠从红豆杉树皮提取及半合成，迄今为止尚未见有第三种形式形成大规模工业化生产的报道。
紫杉醇的工业生产受到了原料和技术两方面的制约，短期内难以突破。
为了解决红豆杉资源短缺与紫杉醇需求量的日益增加的矛盾，人们对生产紫杉醇进行了多方面的研究，包括化学全合成、红豆杉细胞培养及微生物发酵。
微生物发酵法生产紫杉醇因具有明显优势，其研究和开发越来越受到国内外研究学者的广泛关注。
这里提出一种运用基因工程，代谢工程，发酵工程结合的方法生产紫杉醇，该法首先将杉醇纯合成基因克隆至大肠杆菌，让其高产紫杉二烯，再把它流加至高产紫杉醇酵母的发酵罐中，运用代谢工程手段生产紫杉醇。
创新点：运用克隆方法，将合成紫杉二烯的代谢过程酶的结构基因，以及调控系列克隆至大肠杆菌，让其表达，此过程刚被Parayil Kumaran Ajikumar及其同事实现，而运用代谢工程手段让高产紫杉醇酵母利用紫杉二烯这个前体高产紫杉醇，这是没尝试但可行的。
国内外研究：1、分离菌种：最早stierle和strobel等在短叶红豆杉的枝条上分离到一种内生真菌，能够产生紫杉醇，定名为安德列亚霉。
此后，各国学者纷纷开展产紫杉醇内生真菌的分离工作，陆续从西藏红豆杉、云南红豆杉、东北红豆杉、欧洲红豆杉、中国红豆杉中分离到产紫杉醇的内生真菌，其宿主植物几乎涉及红豆杉属的各个种。
紫杉醇的分离与纯化
摘要目的：探索红豆杉中紫杉醇的提取纯化工艺。
方法：将新鲜的红豆杉树皮干燥后用甲醇浸泡，陶瓷膜进行固液分离，纳滤膜浓缩，再用大孔树脂HZ818层析，洗脱液浓缩结晶，再活性炭脱色后甲醇重结晶，再硅胶正向层析，洗脱液浓缩后正已烷结晶，再真空干燥得成品。
结论：按本方法从红豆杉中提取的紫杉醇纯度为97.5%，收率为十万分之八。
关键词红豆杉，紫杉醇，提取纯化，树脂，硅胶目录一、紫杉醇目前的一些分离纯化方法。
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（一）液相萃取。
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（二）固相萃取法。
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（三）树脂层析法。
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（四）活性炭脱色。
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（五）硅胶正向层析。
.......................................................................... 错误!未定义书签。
（六）结晶纯化。
.................................................................................... 错误!未定义书签。
紫杉醇培训资料
汇报人： 20紫杉醇的药理学特性 • 紫杉醇在临床上的应用 • 紫杉醇的生产与质量控制 • 紫杉醇的研发与未来发展 • 紫杉醇的安全使用与监管
01
紫杉醇概述
定义与性质
01
02
03
定义
紫杉醇是一种具有抗癌活 性的天然药物，属于紫杉 烷类化合物。
紫杉醇应避免与其他药物同时使用，以免产生相互作用或不良反应 。
监管政策与法规要求
药品注册管理
紫杉醇作为药品，需经过严格的注册管理程序，确保其安全性和有 效性。
生产质量管理
生产紫杉醇的企业需遵守药品生产质量管理规范，确保药品质量稳 定、可控。
流通监管
药品流通环节需遵守相关法规，确保药品在运输、储存过程中的安全 性和有效性。
免疫调节作用
抑制血管生成
紫杉醇能够抑制肿瘤血管的生成，从 而阻断肿瘤的营养供应，促进肿瘤的 消退。
紫杉醇能够调节机体的免疫功能，增 强机体的抗肿瘤免疫力。
紫杉醇的副作用与毒性
过敏反应
骨髓抑制
部分患者在使用紫杉醇后会出现过敏反应 ，表现为呼吸困难、皮疹、荨麻疹等。严 重过敏反应可能导致过敏性休克。
紫杉醇对骨髓造血功能有抑制作用，可能 导致白细胞、红细胞和血小板减少。
紫杉醇的来源与提取
来源
紫杉醇主要来源于太平洋紫杉树的树皮和树叶。其他来源包括红豆杉属植物和 某些真菌。
提取
从紫杉树中提取紫杉醇通常采用溶剂萃取法。该过程包括使用有机溶剂（如乙 醇或甲醇）从树皮或树叶中提取出紫杉醇，然后通过结晶或蒸馏等方法进行纯 化。
02
紫杉醇的药理学特性
药代动力学
吸收
紫杉醇口服后吸收不完 全，主要通过静脉注射
紫杉醇(福王)新
沈浮等 肿瘤基础与临床 2007年10月第20卷第5期
张力等 癌症 2000, 19(8): 811-813 陈怀宇等 中国癌症杂志，2001，11(4)：319-321 王莉娟等 华西医学杂志 2001，16(5)：398 王梅等 第二军医大学长海医院肿瘤科
预处理方法
使用紫杉醇前
地塞米松：20mg口服，用紫杉醇前12小时、6小时各一次 或在本品使用之前的30-60分钟静脉滴注20mg 苯海拉明（或同类药）：50mg 静注,用紫杉醇前30-60分钟
骆泽宇 紫杉醇的药理与临床研究进展 现代中西医结合杂志 2006 Dec, 15(24)
注意事项
所有病人在接受紫杉醇治疗之前都须预防用药，以防止
发生严重的过敏反应。
肝脏被认为是紫杉醇代谢的主要部分，肝功能减弱的病
人应慎用。
与顺铂联合时，应在顺铂前用紫杉醇（如在顺铂后用， 清除率会降低33％，从而增加毒性。） 与阿霉素合用，可增加阿霉素的血浆浓度，导致骨髓抑 制作用增强。
禁忌
对聚氧乙烯蓖麻油过敏者 白细胞低于1.5X109/L
严重骨髓抑制者
怀孕和哺乳妇女禁用。
感谢您的聆听与支持！
紫杉醇（福王®）在肿瘤治疗中的应用
市场部 孙明明 2016年7月12日
内容
1 2
• 紫杉醇的特点
• 紫杉醇的临床应用
紫杉醇来源
紫杉醇：二萜类化合物
最早由太平洋红豆杉的树皮中分离
现在主要半合成或者全合成
紫杉醇独特的作用机制
微管是真核细胞的一种组成成分，它 是由两条类似的多肽(a和β )亚单位构成 的微管蛋白二聚体形成的，具有重要的功 能，涉及有丝分裂时染色体的运动、细胞 形态的调整、激素的分泌、颗粒的转运、 受体在细胞膜上的固定以及细胞的能动性 。正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之 间存在动态平衡。 紫杉醇可使两者之间失去动态平衡，诱 导和促进微管蛋白装配成微管，防止解聚， 从而导致微管束的排列异常，形成星状体， 使纺锤体失去正常功能，导致细胞死亡，紫 杉醇可以在缺少三磷酸鸟苷(GTP)从而发挥抗肿瘤 药物。
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脂质体包裹：利用脂质体包裹技术，提高了紫杉醇药物 的缓释性、降低药物毒性、提高稳定性。 免疫脂质体：可以大大提高脂质体的靶向性，特异识别 肿瘤细胞。稳定性良好。
紫杉醇药物的发展趋势
加大紫杉醇生产量
利用植物细胞培养、微生物发酵、生物合成等生产方法； 如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一。
Cell. 2014, 157(5): 1117–1129
紫杉醇杀死肿瘤细胞（作用于细胞因子）
紫杉醇有激活巨噬细胞杀灭肿瘤的作用。
紫杉醇还可以调节体内的免疫功能，通过作用于 巨噬细胞，导致肿瘤坏死因子TNF-α受体减少， 以及TNF-α受体释放，还可促进白细胞介素及干 扰素释放，对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用。
紫杉醇药物的应用现状
30
市场需求
抗癌一线用药 销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量 350 kg/年 紫杉醇供需相差悬殊！
25 20 15 10 5 0.8 0 3.4 14.8 12 6.6 18.2 20
25
1992 1994 1995 1998 1999 2000 2001 2002
紫杉醇在己烷、石油醚等溶液中能 产生沉淀，这个性质可以用来提取 紫杉醇。 在粗提浸膏中添加己烷、石油醚或 轻汽油等非极性溶剂将紫杉醇沉淀 析出，非极性杂质则残留于母液中 被除去，从而得到纯度较高的紫杉 醇。 但是，沉淀过程中生成的沉淀非常 细微，即使使用高速离心机也很难 全部回收，导致了紫杉醇的较大损 失。
提取法
（二）去杂质（纯化）
浸膏中除了目标物质紫杉醇外，还存在大量色素、 蜡质及紫杉醇类似物，这些杂质的存在都为后续的 去杂提纯增加了难度。 去杂质：沉淀法、膜分离法、色谱法等。
（1）沉淀法
沉淀法是利用某种沉淀 剂使需要提取的药物或 杂质在溶液中的溶解度 降低而形成固体的过程。 沉淀法的优点是设备简 单、成本低，但只能达 到初步纯化的目的。
紫杉醇诱导癌细胞凋亡
B淋巴细胞瘤基因（Bcl-2）家族中一些成员促进凋亡，如 Bax基因；另一些则阻碍凋亡，如 Bcl-2基因。 有研究表明紫杉醇诱导人乳腺癌细胞（MCF-7）凋亡，使 Bax表达增加， Bcl-2表达降低。 同时Bcl-2/Bax的比率随时间延长及剂量增加而逐渐下降， 并呈现明显的时间及剂量依赖性。
紫杉醇的抗肿瘤机理
紫杉醇是细胞有丝分裂抑制剂
• 抗癌机制：有丝分裂中的微管抑制剂，具有聚合和稳定细 胞内微管的作用，致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶 段被牢牢固定，使微管不再分开，可阻断细胞于细胞周期 之G2与M期，使癌细胞复制受阻断而死亡。
微管的作用
• 微管是真核细胞的一种组成成分，它由两条类似 的多肽为单位构成的微管蛋白二聚体形成。 • 微管具有构成细胞网状支架，维持细胞形态，参 与细胞运动，参加细胞器的位移及胞内物质运输 等功能。 • 染色体的分裂和位移，均需在微管的帮助下进行。
靶向药物的开发
脂质体、药质体、环糊精包合、大分子结合物给药系统与紫 杉醇结合提高靶向性、水溶性。
紫杉醇结构优化
如合成的紫杉醇衍生物-多烯紫杉醇，具有更好的生物利用度， 抗癌活性优于紫杉醇，且毒副作用较小，水溶性增加，更容 易被制成制剂，目前已在40多个国家上市。 加强构效关系研究，对现有药物进行结构改造！
紫杉醇
紫杉醇
3 1
物化性质
生理功效 应用现状及前景 获取紫杉醇的途径
2
3 4
紫杉醇的物理性质
商品名为 Taxol （泰素），分子式 C47H51NO14 ，相 对分子量是853.89。 白色或类白色粉末，在甲醇水溶液中呈针状结晶， 其浓缩注射液是一种无色透明或略带黄色的粘性液 体。 熔点是 213-216 度，具有高亲脂性，可溶于甲醇、 乙醇、丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯等，难溶于水， 不溶于石油醚。 在pH4-8范围内比较稳定，碱性条件下很快分解。
（2）膜分离法
膜分离法是利用具有一 定选择性、透过特性的 过滤介质进行物质的分 离纯化。 采用膜分离法可进一步 纯化粗提浸膏，使紫杉 醇烷类物质的浓度提高 5倍左右。 这种方法的优点是在紫 杉醇损失很小。
超滤膜是一种孔径规格一致、孔径范 围为0.001-0.02微米的微孔过滤膜。在 膜的一侧施以适当压力，就能筛出小 于孔径的溶质分子，以分离分子量大 于500道尔顿、粒径大于2～20 nm的 颗粒。
紫杉醇的构效关系
红色：活性必需基团 蓝色：最易修饰基团
N-酰基 10-乙酰基
环氧丙烷 2-苯酰氧基
紫杉醇的抗肿瘤活性与其化学结构有很大关系
C13侧链对活性的影响
C13 侧链对保持紫杉醇活性 是必需的，侧链失去可使抗 癌活性几乎完全消失，但侧 链本身允许进行一定改造。 C2’位羟基：维持最大生物活性的必需基团。 C2’位酰 化后在体外活性较差，尤其失去促微管稳定作用。 C3’位苯基：用甲基取代后活性大大下降，C3’所连的N 可被O取代，且取代后活性损失不显著。 除去C2’或C3’位任一功能基团，对活性影响较小；而 同时脱掉2个或交换位置，活性明显丧失。
紫杉醇的化学结构
分为两个部分： 基本骨架是一个紫杉烷类的三环氧丙烷环，合起来 7个 环，核心是四环二萜类。
紫杉醇的天然分布
植物黄金
红豆杉科植物 根、枝叶以及 树皮中。
紫杉醇的天然分布
不同红豆杉植物中，紫杉醇含量不同，短叶红豆 杉中含量最高。 在同种红豆杉植物体内，紫杉醇分布也相差较大， 树皮中紫杉醇含量最高，幼苗、根部次之，针叶、 小枝、种子、心材含量较低。
美国西海岸
紫杉醇在植物中的含量很低，短叶红豆杉的树皮 中也仅为0.011%—0.063%。用自然方法来获取紫 杉醇将给红豆杉植物带来极大威胁。 目前，短叶红豆杉、太平洋紫衫等几种红豆杉属 植物已列为濒危树种。
几种红豆杉属植物中紫杉醇含量的比较
人工培植红豆杉植物
江苏无锡有中国最大 的紫杉醇培植基地
紫杉醇的应用受到限制
(1)药源紧张 (2)水溶性低，口服生物利用度差
传统紫杉醇制剂 紫杉醇的水溶性极差， 临床上现采用无水乙醇和聚 氧乙烯蓖麻油( 1:1, V/ V) 作为混合溶媒， 增大其溶解 度。 自身及溶剂的特点可引起严重过敏反应及神经毒性等 不良反应，限制其临床应用的安全性和有效性。
(3)助溶剂聚氧乙烯蓖麻油会引起不良反应。 (4)紫杉醇本身引起的毒性反应，如神经毒性。
紫杉醇新剂型开发
前体药物：与其他化合物交联形成无活性的衍生物，在 体内经酶解或水解后解离出活性药物。 糊剂：选择生物相容性聚合物，制成外用糊剂，可实现 紫杉醇局部用药，具有持续释放作用（缓释剂）。 紫杉醇纳米粒：不含聚氧乙烯蓖麻油的注射用紫杉醇蛋 白纳米悬浮液。紫杉醇和白蛋白结合的纳米微粒，形成 较高的药物浓度从而增加紫杉醇化疗疗效。
紫杉醇的临床试验
在1982至1994年间，紫杉醇的化学合成以及临床研究获得快速 进展。 • 1982-1984年进行动物毒性试验。 • 1983-1986年，进行了临床Ⅰ和 Ⅱ 期试验。随后，紫杉醇被 用于多种实体瘤如乳腺癌、肺癌的研究。 • 1991 年，美国百时美施贵宝公司获得了美国癌症协会关于 紫杉醇合作开发的授权。 • 1992年7月，新药申请文件提交，同年12月获得了FDA批准， 把紫杉醇推上市场，商品名为Taxol。
紫杉醇的生理功效
功效：通过临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳 腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴 瘤、脑瘤也都有一定疗效。
药理作用：本品是新型抗微管药物，通过促进微管蛋 白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝 分裂。 药物代谢：紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道 ，经粪便排出体外。
紫杉醇的发现阶段
1963年美国化学家瓦尼(Wani)和沃尔（Wall）首次从一种生长在 美国西部大森林的太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到 了紫杉醇的粗提物。 在筛选实验中，Wani和 Wall发现太平洋杉醇粗提物对离体培养 的鼠肿瘤细胞有很高的抑制活性，并开始分离这种活性成份。 由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同 Duke大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过 x-射线分析确定了该活性成份的化学结构：一种四环二萜化合物 ，并把它命名为紫杉醇（taxol）
（3）色谱法
• 高速液相色谱法（ HPLC ）、薄层色谱法（ TLC ）。 • 技术成熟，但缺点是负载量小，不适于日常大量的样品处理， 仅能达到半制备的规模水平。
（3）色谱法
人工培植的紫杉醇幼苗
紫杉醇在红豆杉植物中的积累受多种因素影响： 种系：短叶红豆杉中含量最高 部位：树皮最高，枝叶、心材最低，也有报道嫩 芽、嫩叶含量高于树皮 生长年限：短叶红豆杉针叶越老紫杉醇含量越高， 而枝越嫩含量越高 环境：树荫处含量比暴露在阳光下的含量高 生长形态：东北红豆杉的灌木形态比乔木形态含 量高 采收季节、贮藏方式：短叶红豆杉在4月份收获 树皮，紫杉醇含量高；干燥粉碎的嫩芽和干皮在 室温放置一年后，含量减少40%
复方红豆杉胶囊（国产）
【通用名】注射用紫杉醇(白蛋白结 合型) 【英文名】Paclitaxel For Injection （Albumin Bound）
【主要成分】紫杉醇 【适应症】 本品适用于联合化疗治 疗失败或辅助化疗6个月内复发的转 移性乳腺癌。如无显著禁忌症，病 人在使用本品前应接受过蒽环类药 物治疗。卵巢癌和乳腺癌及NSCLC 的一线和二线治疗。头颈癌、食管 癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋 巴瘤等。
C骨架对活性的影响
完整 的紫 杉烷 ABC 三 环 二 萜 骨架 是 抗 癌活 性所必需的。
C2位苯甲酸酯基：必需基团。替换成间位苯甲酰基后，活 性增强。去掉这个基团后，活性急剧下降。 C4位乙酰氧基：用H取代后活性降低，环丙甲酰化后活性 增强。 C7、C10位的结构修饰对活性几乎不产生影响。 环氧丙烷：必需基团。环打开使抗微管解聚活性大大降低。