青藤碱衍生物的合成及其抗炎镇痛活性
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Abstract: Aim To provide basic data for the synthesis of new sinomenine derivatives. Methods The C ring in sinomenine was modified. Results Seven compounds were prepared and screened for ant-i inflammatory and analgesic activities. Compounds 2 and 5 showed better activities. Conclusion Modificat ion of the C ring in sinomenine should be worthy to be studied further.
Nicolet Impact 400 型红外光谱仪测定。硅胶 GF254 及
160~ 200 目硅胶为青岛海洋化工厂产品。所用溶剂 及试剂均为化学纯或分析纯。
1 6A-羟基-青藤碱( 1)
于反 应 瓶 中 加 入 青 藤 碱 盐 酸 盐 1 g ( 2173
mmol) , 硼氢化钠 2 g ( 5216 mmol) , 以甲醇溶解, 室温
筛选结果显示, 与青藤碱的活性( 110) 比较, 采 用巴豆油致小鼠耳肿胀法, 化合物 2( 0182) , 4( 0183) 的抗炎活性基本保持, 5( 1118) 的抗炎活性略高于青 藤碱。采用小鼠醋酸扭体法, 化合物 2( 3117) 的镇 痛作用较好。
# 182 #
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2004, 39( 3) : 180- 183
Key words: sinomenine; ant-i inflammatory; analgesic
青 藤 碱 ( sinomenine) 是 从 青 风藤 ( Sinomenium acutum Rehd. et Wils ) 中 分离得到 的异喹 啉类生 物 碱, 具有抗炎、免疫、镇痛、降压、抗心律失常等生理 活性[ 1] , 临床上用于治疗类风湿性关节炎及心律失 常。国内已有湖南正清制药集团股份有限公司生产 的正清风痛宁片、盐酸 青藤碱注射液、毛青藤 总碱 片。近年来还有用于治疗慢性肾炎[ 2] 、抗氧化[ 3] 、抗 肿瘤[ 4] 、戒毒[ 5] 的报道。但其用药剂量偏大, 有过敏 副作用。中国医学科学院药物研究所与湖南正清制 药集团股份有限公司合作, 进行了青藤碱的结构修 饰与优化研究, 以寻找高效、低毒的新一类青藤碱衍 生物。
Table 1 Pharmacology activities for target compounds
Act ivity rat io
Ant-i inf lammatory tests
Compound Croton oi-l induced Carrageenin-
ear swell ing induced rat
OH) , 4182( s, 1H, H8 ) , 4117( 2d, 1H, J = 510, 110 Hz,
H6A) , 3167( dd, 1H, J = 1514, 110 Hz, H5A) , 2176( dd,
1H, J = 1510, 510 Hz, H5B ) , 3181 ( s, 3H, C3-OCH3 ) ,
Methods: i : NaBH4, CH3OH; ii: 10% Pd-C, HCl ; iii: 10% HCl, 80 e ; iv: Ac2O, NEt3, DMAP; v: DAST, NEt3 , 0 e
Scheme 1 Route of synthesis for sinomenine derivatives
3148( s, 3H, C7- OCH3 ) , 3105, 2193( m, 2H , H9, 14 ) , 2176
( m, 2H, H10 ) , 2152, 2101( m, 2H, H16 ) , 2140( s, 3H, NCH3) , 1165 ( m, 2H, H15 ) 。EI-MS ( mPz ) : 331 ( M+ ,
1 C 环的结构修饰 C 环有 3 个活泼部位: C6 位羰基, C7 位烯甲醚
和 7, 8 位双键。对 C 环的结构修饰, 本文共合 成 7 个衍生物。其中, 6- 羰基用 NaBH4 还原得到 6A- 羟基 青藤碱( 1) ; C6 位羟基的酯化, 采用常规的方法, 如 乙酰化, 用醋酐PDMAP 合成得化合物( 6) 。
# 180 #
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2004, 39( 3) : 180- 183
青藤碱衍生物的合成及其抗炎镇痛活性
叶仙蓉1* , 颜克序1, 吴克美1, 冯孝章1, 黄宇明2, 仇 萍2
wk.baidu.com
( 1. 中国医学科学院、中国协和医科大学 药物研究所, 北京 100050; 2. 湖南正清制药集团股份有限公司, 湖南 怀化 418000)
叶仙蓉等: 青藤碱衍生物的合成及其抗炎镇痛 活性
# 181 #
aminosulfur trifluoride Et2NSF3 二乙胺基三氟化硫) 制 备的。其结 构可通过 反应机理 确定, 首先 Et2NSF3 与 C6A- OH 反应, 形成 C6- OSF2NEt2 , 由于- SF2NEt2 的 拉电子作用, 增加了 C6 位的亲电性, F- 离子从背面 进攻 C6, 得到构型翻转的产物 6B- 氟青藤碱。
( 1 . Institute of Materia Medica Chinese Academy of Medical Sciences , Peking Union Medical College, Beijing 100050 , China; 2 . Zhengqing Pharmaceutical Group Co. , Ltd. , Hunan, Huaihua 418000 , China)
3
-
-
0. 40
0. 42
4
0. 83
0. 29
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0. 12
6
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0. 33
7
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0. 31
1. 03
0. 81
实验部分
熔点用 Yanacomp 仪测定, 温度未校正。质谱用
ZAB- 2F 型质谱仪测定, 核磁共振氢谱、碳谱用 Varian
Mercury- 300 型核 磁共 振仪 测 定, 红外 光 谱用 美 国
Scheme 2 Synthesis of compound 1
6B- 氟青藤碱( 7) 是利用氟化试剂 DAST ( diethy-l
Scheme 3 Synthesis of compound 7
钯- 碳氢化使 7, 8 位双键饱和得到 7B- 甲氧基二 氢青藤碱( 2) , 同法还原化合物( 1) 得到化合物( 4) 。 化合物( 2) 的核磁共振氢谱 C7-H 的 D值为 3188( dd, 1H, J = 616, 12 Hz, H7) , 与文献[ 8] 相符, 表明 C7- 氢 为 a 键( A位) 。该化合物的 X- 结晶衍射分析( 本所 X- ray 组吕扬研究员测试未发表资料) 也证实了 C7氢为 a 键( A位) , C7- 位甲氧基为 e 键( B位) ( 图 4) 。
摘要: 目的 为定向设计合成高效低毒的新 一代青藤碱类药物提供线索。方法 以青藤碱为先导物, 对 C 环 进
行结构改造。结果 共合成 7 个衍生物, 进行了抗炎镇痛活性的筛选, 结果表明, 化合物 2 和 5 具有较好 的抗炎镇 痛
作用。结论 C 环结构修饰值得进一步研究。
关键词: 青藤碱; 抗炎; 镇痛
早期为了结 构鉴 定和 研究 化学 性质, 日本 学 者[ 6] 曾合成了一些青藤碱衍生物, 但未见生物活性
收稿日期: 2003-03-19. * 通讯作者 Tel : 86- 10- 63165259,
E-mail: xianrongye@ imm. ac. cn
报道。本研究分别对青藤碱中四个环上的活性基团 进行结构修饰, 合成了一系列 衍生物, 并进行了抗 炎、镇痛等活性及毒副作用的研究, 为定向设计合成 高效低毒的新一代青藤碱类药物提供了线索。
in mi ce
paw edema
Analgesic tests
Inhibit ion Prolongation
of writhing of latent
t imes
period
Sinomenine 1. 00
1. 00
1. 00
1. 00
1
-
-
0. 36
0. 17
2
0. 82
0. 49
1. 34
3. 17
Scheme 4 Synthesis of compound 2
C7- 烯甲醚用 10% 盐酸水解, 合成 C7- 羰基化合 物( 3) , 再用 NaBH4 还原 6, 7- 羰基, 得到化合物( 5) 。 2 生物活性
本文合成的 7 个化合物, 经本所药理室程桂芳 教授研究组采用巴豆油致小鼠耳肿胀法和大鼠角叉 菜胶足肿胀法分别进行抗炎活性筛选, 采用小鼠醋 酸扭体法进行镇痛活性筛选, 结果见表 1。
中图分类号: R916. 41; R916. 63
文献标识码: A
文章编号: 0513- 4870( 2004) 03- 0180- 04
Synthesis and ant-i inflammatory analgesic activities of sinomenine derivatives
YE Xian-rong1* , YAN Ke- xu1, WU Ke- mei1 , FENG Xiao-zhang1, HUANG Yu- ming2, QIU Ping2
另外, 通过与化合物( 1) 的核磁共振氢谱比较可 确证化合 物 ( 7) 的 结 构。氢 谱 中有 一 组特 征峰 D 4195( 2t, 1H, J = 5113 Hz, 1615 Hz, 817 Hz, H6A) , 6A- H 与同碳氟的偶合常数为 J 6a,F = 5113 Hz, 与 C5-H 的 偶合常数为 J 6a, 5a = 1615 Hz, J 6a, 5e= 817 Hz, 这与( 1) 中 C6e-H, C5a-H 的偶 合常数 J 6e, 5a = 510 Hz, J 6e, 5e = 110 Hz 不同, 说明 C6-H 处于 a 键( A位) , 而 F 为 e 键 ( B位) ( 图 3) 。
反应 4 h。浓缩至干, 加水溶解, 用氯仿提取, 无水硫
酸钠干燥。过滤, 滤液浓缩至干, 氯仿- 甲醇 重结晶
得 350 mg
无 色块 状结 晶。mp
214 ~
216
e
,
[
A]
18 D
- 17015( c 012, CHCl3) , 产率 34% 。1HNMR( 300 Hz,
D) : 6164, 6155( 2d, 2H, J = 9 Hz, H2, 1) , 4180( brs, 1H,
青藤碱骨架是由 A, B, C, D 四个环组成, 其中 A 环为苯环, B 环是与 A 环相接的半椅式六元环, C 环 是与 B 环相连的具有 A, B不饱和酮结构的扭椅式六 元环, D 环是处于 B 环下面的含氮椅式六元环。结 构如下:
本文以青藤碱为先导物, 重点对 C 环进行结构 修饰, 共合成 7 个衍生物, 化合物的结构和制备方法 见图 1。
参考已知化合物可待因( 8) 的氢谱数据, 与化合 物( 1) 相关氢的裂分及偶合常数比较确定了 6- 羟基 的构型。可待因( 8) 与化合物( 1) 的结构相似, 其 C6OH 为 a 键( A位) , C6-H 为 e 键( B 位) , C6B-H 的 D值为 4116, J 6e,5a = 610 Hz, 而化合物( 1) 氢谱中 C6-H 的 D 值 为 4117, 其偶合常数 J 6e, 5a = 510 Hz, J 6e, 5e = 110 Hz, 与文献[7] 中具有 C6A- OH 的可待因( 8) 相符, 和差向 异构体 C6B- OH 可待因不同, 因此可推定化合物( 1) C6 位氢是 e 键( B位) , 即 C6- OH 处于 a 键( A位) ( 图 2) 。
Nicolet Impact 400 型红外光谱仪测定。硅胶 GF254 及
160~ 200 目硅胶为青岛海洋化工厂产品。所用溶剂 及试剂均为化学纯或分析纯。
1 6A-羟基-青藤碱( 1)
于反 应 瓶 中 加 入 青 藤 碱 盐 酸 盐 1 g ( 2173
mmol) , 硼氢化钠 2 g ( 5216 mmol) , 以甲醇溶解, 室温
筛选结果显示, 与青藤碱的活性( 110) 比较, 采 用巴豆油致小鼠耳肿胀法, 化合物 2( 0182) , 4( 0183) 的抗炎活性基本保持, 5( 1118) 的抗炎活性略高于青 藤碱。采用小鼠醋酸扭体法, 化合物 2( 3117) 的镇 痛作用较好。
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药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2004, 39( 3) : 180- 183
Key words: sinomenine; ant-i inflammatory; analgesic
青 藤 碱 ( sinomenine) 是 从 青 风藤 ( Sinomenium acutum Rehd. et Wils ) 中 分离得到 的异喹 啉类生 物 碱, 具有抗炎、免疫、镇痛、降压、抗心律失常等生理 活性[ 1] , 临床上用于治疗类风湿性关节炎及心律失 常。国内已有湖南正清制药集团股份有限公司生产 的正清风痛宁片、盐酸 青藤碱注射液、毛青藤 总碱 片。近年来还有用于治疗慢性肾炎[ 2] 、抗氧化[ 3] 、抗 肿瘤[ 4] 、戒毒[ 5] 的报道。但其用药剂量偏大, 有过敏 副作用。中国医学科学院药物研究所与湖南正清制 药集团股份有限公司合作, 进行了青藤碱的结构修 饰与优化研究, 以寻找高效、低毒的新一类青藤碱衍 生物。
Table 1 Pharmacology activities for target compounds
Act ivity rat io
Ant-i inf lammatory tests
Compound Croton oi-l induced Carrageenin-
ear swell ing induced rat
OH) , 4182( s, 1H, H8 ) , 4117( 2d, 1H, J = 510, 110 Hz,
H6A) , 3167( dd, 1H, J = 1514, 110 Hz, H5A) , 2176( dd,
1H, J = 1510, 510 Hz, H5B ) , 3181 ( s, 3H, C3-OCH3 ) ,
Methods: i : NaBH4, CH3OH; ii: 10% Pd-C, HCl ; iii: 10% HCl, 80 e ; iv: Ac2O, NEt3, DMAP; v: DAST, NEt3 , 0 e
Scheme 1 Route of synthesis for sinomenine derivatives
3148( s, 3H, C7- OCH3 ) , 3105, 2193( m, 2H , H9, 14 ) , 2176
( m, 2H, H10 ) , 2152, 2101( m, 2H, H16 ) , 2140( s, 3H, NCH3) , 1165 ( m, 2H, H15 ) 。EI-MS ( mPz ) : 331 ( M+ ,
1 C 环的结构修饰 C 环有 3 个活泼部位: C6 位羰基, C7 位烯甲醚
和 7, 8 位双键。对 C 环的结构修饰, 本文共合 成 7 个衍生物。其中, 6- 羰基用 NaBH4 还原得到 6A- 羟基 青藤碱( 1) ; C6 位羟基的酯化, 采用常规的方法, 如 乙酰化, 用醋酐PDMAP 合成得化合物( 6) 。
# 180 #
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2004, 39( 3) : 180- 183
青藤碱衍生物的合成及其抗炎镇痛活性
叶仙蓉1* , 颜克序1, 吴克美1, 冯孝章1, 黄宇明2, 仇 萍2
wk.baidu.com
( 1. 中国医学科学院、中国协和医科大学 药物研究所, 北京 100050; 2. 湖南正清制药集团股份有限公司, 湖南 怀化 418000)
叶仙蓉等: 青藤碱衍生物的合成及其抗炎镇痛 活性
# 181 #
aminosulfur trifluoride Et2NSF3 二乙胺基三氟化硫) 制 备的。其结 构可通过 反应机理 确定, 首先 Et2NSF3 与 C6A- OH 反应, 形成 C6- OSF2NEt2 , 由于- SF2NEt2 的 拉电子作用, 增加了 C6 位的亲电性, F- 离子从背面 进攻 C6, 得到构型翻转的产物 6B- 氟青藤碱。
( 1 . Institute of Materia Medica Chinese Academy of Medical Sciences , Peking Union Medical College, Beijing 100050 , China; 2 . Zhengqing Pharmaceutical Group Co. , Ltd. , Hunan, Huaihua 418000 , China)
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实验部分
熔点用 Yanacomp 仪测定, 温度未校正。质谱用
ZAB- 2F 型质谱仪测定, 核磁共振氢谱、碳谱用 Varian
Mercury- 300 型核 磁共 振仪 测 定, 红外 光 谱用 美 国
Scheme 2 Synthesis of compound 1
6B- 氟青藤碱( 7) 是利用氟化试剂 DAST ( diethy-l
Scheme 3 Synthesis of compound 7
钯- 碳氢化使 7, 8 位双键饱和得到 7B- 甲氧基二 氢青藤碱( 2) , 同法还原化合物( 1) 得到化合物( 4) 。 化合物( 2) 的核磁共振氢谱 C7-H 的 D值为 3188( dd, 1H, J = 616, 12 Hz, H7) , 与文献[ 8] 相符, 表明 C7- 氢 为 a 键( A位) 。该化合物的 X- 结晶衍射分析( 本所 X- ray 组吕扬研究员测试未发表资料) 也证实了 C7氢为 a 键( A位) , C7- 位甲氧基为 e 键( B位) ( 图 4) 。
摘要: 目的 为定向设计合成高效低毒的新 一代青藤碱类药物提供线索。方法 以青藤碱为先导物, 对 C 环 进
行结构改造。结果 共合成 7 个衍生物, 进行了抗炎镇痛活性的筛选, 结果表明, 化合物 2 和 5 具有较好 的抗炎镇 痛
作用。结论 C 环结构修饰值得进一步研究。
关键词: 青藤碱; 抗炎; 镇痛
早期为了结 构鉴 定和 研究 化学 性质, 日本 学 者[ 6] 曾合成了一些青藤碱衍生物, 但未见生物活性
收稿日期: 2003-03-19. * 通讯作者 Tel : 86- 10- 63165259,
E-mail: xianrongye@ imm. ac. cn
报道。本研究分别对青藤碱中四个环上的活性基团 进行结构修饰, 合成了一系列 衍生物, 并进行了抗 炎、镇痛等活性及毒副作用的研究, 为定向设计合成 高效低毒的新一代青藤碱类药物提供了线索。
in mi ce
paw edema
Analgesic tests
Inhibit ion Prolongation
of writhing of latent
t imes
period
Sinomenine 1. 00
1. 00
1. 00
1. 00
1
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0. 36
0. 17
2
0. 82
0. 49
1. 34
3. 17
Scheme 4 Synthesis of compound 2
C7- 烯甲醚用 10% 盐酸水解, 合成 C7- 羰基化合 物( 3) , 再用 NaBH4 还原 6, 7- 羰基, 得到化合物( 5) 。 2 生物活性
本文合成的 7 个化合物, 经本所药理室程桂芳 教授研究组采用巴豆油致小鼠耳肿胀法和大鼠角叉 菜胶足肿胀法分别进行抗炎活性筛选, 采用小鼠醋 酸扭体法进行镇痛活性筛选, 结果见表 1。
中图分类号: R916. 41; R916. 63
文献标识码: A
文章编号: 0513- 4870( 2004) 03- 0180- 04
Synthesis and ant-i inflammatory analgesic activities of sinomenine derivatives
YE Xian-rong1* , YAN Ke- xu1, WU Ke- mei1 , FENG Xiao-zhang1, HUANG Yu- ming2, QIU Ping2
另外, 通过与化合物( 1) 的核磁共振氢谱比较可 确证化合 物 ( 7) 的 结 构。氢 谱 中有 一 组特 征峰 D 4195( 2t, 1H, J = 5113 Hz, 1615 Hz, 817 Hz, H6A) , 6A- H 与同碳氟的偶合常数为 J 6a,F = 5113 Hz, 与 C5-H 的 偶合常数为 J 6a, 5a = 1615 Hz, J 6a, 5e= 817 Hz, 这与( 1) 中 C6e-H, C5a-H 的偶 合常数 J 6e, 5a = 510 Hz, J 6e, 5e = 110 Hz 不同, 说明 C6-H 处于 a 键( A位) , 而 F 为 e 键 ( B位) ( 图 3) 。
反应 4 h。浓缩至干, 加水溶解, 用氯仿提取, 无水硫
酸钠干燥。过滤, 滤液浓缩至干, 氯仿- 甲醇 重结晶
得 350 mg
无 色块 状结 晶。mp
214 ~
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A]
18 D
- 17015( c 012, CHCl3) , 产率 34% 。1HNMR( 300 Hz,
D) : 6164, 6155( 2d, 2H, J = 9 Hz, H2, 1) , 4180( brs, 1H,
青藤碱骨架是由 A, B, C, D 四个环组成, 其中 A 环为苯环, B 环是与 A 环相接的半椅式六元环, C 环 是与 B 环相连的具有 A, B不饱和酮结构的扭椅式六 元环, D 环是处于 B 环下面的含氮椅式六元环。结 构如下:
本文以青藤碱为先导物, 重点对 C 环进行结构 修饰, 共合成 7 个衍生物, 化合物的结构和制备方法 见图 1。
参考已知化合物可待因( 8) 的氢谱数据, 与化合 物( 1) 相关氢的裂分及偶合常数比较确定了 6- 羟基 的构型。可待因( 8) 与化合物( 1) 的结构相似, 其 C6OH 为 a 键( A位) , C6-H 为 e 键( B 位) , C6B-H 的 D值为 4116, J 6e,5a = 610 Hz, 而化合物( 1) 氢谱中 C6-H 的 D 值 为 4117, 其偶合常数 J 6e, 5a = 510 Hz, J 6e, 5e = 110 Hz, 与文献[7] 中具有 C6A- OH 的可待因( 8) 相符, 和差向 异构体 C6B- OH 可待因不同, 因此可推定化合物( 1) C6 位氢是 e 键( B位) , 即 C6- OH 处于 a 键( A位) ( 图 2) 。