2_4_6_三甲基苯乙酸的合成研究

作者简介：李惠（1984-），女，湖南岳阳人，硕士研究生，从事有机合成方面的研究。（E-mail：lihui1213@yahoo．cn）联系人：毛春晖（1966-），研究员，主要从事农药及其中间体合成工艺研究。（E-mail：chmaocn@yahoo.com.cn）收稿日期：2009-12-17

!!!!!!!!!!!!!

!!!!!!!!!!!!!

农药及中间体

2，4，6-三甲基苯乙酸的合成研究李惠1，2，徐西之3，赵东江2，杨彬2，毛春晖2*（1．湖南师范大学化学化工学院，湖南长沙410081；2．湖南化工研究院国家农药创制工程技术研究中心，湖南长沙410007；3.江苏蓝丰生物化工股份有限公司，江苏新沂221400）摘要：以均三甲苯为原料，经氯甲基化、氰化和碱性水解反应，中间体不纯化分离，得到目标化合物。总收率达到78%，含量99%以上。对反应过程中产生的副产物进行了分离和结构表征。关键词：2，4，6-三甲基苯乙酸；氯甲基化；氰化；碱性水解；合成中图分类号：S482.5+2文献标志码：A文章编号：1009-9212（2010）01-0015-03

SynthesisofMesitylaceticAcidLIHui1，2，XIUXi-zhi3，ZHAODong-jiang2，YANGBing2，MA0Chun-hui2*

（1．DepartmentofChemistryandChemicalEngineering，HunanNormalUniversity，Changsha410081，China；2．NationalEngineeringresearehcenterforAgrochemicals，HunanResearchInstituteofChemicalIndustry，

Changsha410007，China；3.JiangsuLanfengBio-chemCompany，Xinyi221400，China）

Abstract：Mesitylaceticacidwasobtianedfrommesityleneviachloromethylation，cyanidationandbasichydrolysis.Theyieldandpurityoftheproductwas78%and99%，respectively.Inadditions，theby-productswereseparatedandcharacterized.Keywords：mesitylaceticacid；chloromethylation；cyanidation；basichydrolysis；synthesis

1前言2，4，6-三甲基苯乙酸是新型杀虫、杀螨剂螺螨甲酯的关键中间体。螺螨甲酯系拜耳公司开发的具有环状酮－烯结构的氧代丁内酯（季酮酸酯）类化合物，结构如下所示。它有着与现有杀螨剂完全不同的作用机制，通过抑制螨害体内的脂肪合成，破坏螨虫的能量代谢活动，最终杀死螨害。它具有广谱性，卵幼兼杀，持效期长、毒性低、安全性好、无交互抗性。目前螺甲螨酯正在世界各地被广泛应用于害虫、害螨的防治［1-4］。生产螺螨甲酯所需中间体2，4，6-三甲基苯乙酸在国内尚无生产工艺，所以探索一条经济合

理的合成工艺路线对将来螺螨甲酯在国内工业化的生产具有重要意义。文献报道2，4，6-三甲基苯乙酸的合成路线主要有3条：1）1，3-二氯丙烯法［5］，以均三甲苯和1，3-二氯丙烯为原料，先经付－克反应将1-氯烯丙

基引入苯环，再经臭氧化得醛，最后经过氧化得目标产物。其所用的甲醇溶剂量过大，反应温度在-30℃以下，工业上很难实现，且反应中产生的臭氧

化物容易发生爆炸，不适宜于工业化生产；2）甲磺酸酯法［6］，以均三甲苯和正丁氧羰基甲基甲磺酸酯为原料，先经付－克反应将正丁氧羰基甲基引入苯环，再经浓盐酸水解得到目标化合物。此路线催化剂和“三废”量太大，不适合工业化；3）氰基水解

第40卷第1期2010年2月精细化工中间体FINECHEMICALINTERMEDIATESVol.40No.1FEBRUARY2010法［7-8］，以均三甲苯、甲醛和氯化氢气体为原料，经氯甲基化反应，将氯甲基引入苯环，再经氰化得氰化物，后经浓硫酸水解得目标产物。原料均三甲苯易得，但在氯甲基化反应中有大量二氯甲基化副产，需经高真空精溜加以分离；氰化时氰化钠的用量是苄氯的1.74倍，给后处理带来很大的困难；氰在酸性条件下水解时，生成的氰氢酸容易造成安全隐患。经过对上述各合成路线的综合比较，笔者采用氰基水解法来合成目标产物，但针对该工艺所存在的上述缺陷进行了改进。2实验部分2.1反应方程式2.2仪器与试剂仪器：HP6890／5973气相色谱-质谱联用仪（EI源，美国HP公司）、Agilent1100seriesLC／MS液相一质谱联用仪（APCI源，美国Agilent公司）；WRS-1B型微机熔点仪（上海申光）；HP5890SerisⅡ气相色谱仪（美国HP公司）、LC20AT高压液相色谱仪（日本岛津公司）、VatianINOVA一300型核磁共振仪测定（四甲基硅烷为内标，美国Voitian公司）。试剂：均三甲苯（含量99%，工业品），其它试剂均为CP或AR。2.3实验步骤2.3.12，4，6-三甲基苄氯的合成将120mL（37%）浓盐酸加入到三口烧瓶中，加热到70～75℃后滴加15.8g（0.2mol，37%）的甲醛水溶液，约15min滴完，然后加入48.6g（0.4mol，99%）均三甲苯，70～75℃下反应4h。将反应液冷却到室温，倒入分液漏斗中，静置分液。得到2，4，6-三甲基苄氯的均三甲苯溶液54.6g（二取代物含量2.8%），不经任何处理，直接用于后续反应。2.3.22，4，6-三甲基苯乙氰的合成将10.1g（0.2mol，96%）氰化钠和9.6mL水加入三口烧瓶中，搅拌使氰化钠溶解后，分别加入0.8g相转移催化剂十六烷基三正丁基溴化铵和

54.6g2，4，6-三甲基苄氯的均三甲苯溶液，反应体

系在快速搅拌下加热到50℃，然后在50~55℃保温反应6h。向反应液中加入162mL50℃的热水使反应中产生的氯化钠溶解，倒入分液漏斗中趁热分出油层，油层用50mL50℃的热水洗涤2次，冷却至室温后在搅拌下加入68mL石油醚，冷冻结晶，抽滤，烘干，得30.1g白色结晶状固体2，4，6-三甲基苯乙氰，m.p.78.9~80.2℃（文献［7］值：79~80℃），含量为93.0%，主要杂质为二取代氰化物和少量无机盐。两步总收率为83%。减压回收均三甲苯以及石油醚，其中均三甲苯回收率为38.0%（以第一步投料量计），石油醚回收率为50.0%。2.3.32，4，6-三甲基苯乙酸的合成

将21.9g（0.53mol）氢氧化钠，14.0mL水和45mL二甲苯，30.1g（0.17mol，93%）2，4，6-三

甲基苯乙氰，分别加入到三口烧瓶中，在搅拌下加热到120~130℃，保温反应7h。将反应液冷却到60℃，在搅拌下加入39.5mL水，48.5mL（0.58mol，

37%）浓盐酸，在5～10℃下继续搅拌2.5h，抽滤，

滤饼用水（160mL×2）洗涤，烘干，得白色粉末状固体，经60mL甲苯重结晶后得28.1g白色晶体2，4，6-三甲基苯乙酸，液谱定量含量为99.3%（外

标法），收率为94.3%。m.p.168.8~169.9℃（文献［7］

值：167~168℃）；1HNMR（CDCl3），δ：2.25（S，3H），2.29（S，6H），3.68（S，2H），6.89（S，1H），

7.25（S，1H），11.52（S，1H）；LC／MS，［M+1］+

（%）：178（100）。

3结果与讨论

对反应中生成的副产物进行了分离提纯与表征，并对反应机理进行了探讨。均三甲苯的氯甲基化是甲醛和氯化氢先形成一个氯甲基正离子［9］，氯甲基正离子再与均三甲苯发生亲电取代反应，由于均三甲苯的2，4和6位活性相当，故此步反应的主要副产为2，4-二（氯甲基）-1，3，5-三甲基苯：m.p.103.7～104.3℃；1HNMR（CDCl3），δ：2.40（s，6H），

2.49（S，3H），4.67（S，4H），6.93（S，1H），7.3（S，1H）；GC／MS，M+（%）：216（100）。

16第40卷精细化工中间体Fuson［7］在70℃通氯化氢的条件下，分2次加

入均三甲苯当量的甲醛溶液，由于选择性较低，反应收率也只有55%~61%。笔者通过条件实验直接用浓盐酸代替氯化氢气体，并改变均三甲苯和甲醛的物料配比将二取代副产控制在3%以内，不经分离纯化，直接氰化和水解，最后经合适溶剂重结晶使产品含量达到99%以上，避免了氯甲基化后减压蒸馏的繁琐步骤，大大降低了生产能耗。通过实验选择在氰化反应这一步回收过量的均三甲苯，原因是在实验过程中发现在氯甲基反应这一步减压的条件下回收均三甲苯，氯苄很容易与均三甲苯发生反应，生成副产二荚基甲烷，m.p.132～135℃；1HNMR（CDCl3），δ：2.07（s，6H），2.24（S，3H），3.99（S，1H），6.78（S，1H），7.3（S，1H）；GC／MS，M+（%）：252（100）。Reynold［7］利用乙醇与水做溶剂，氯苄与氰化钠直接发生反应，反应所需氰化钠过量74%，由于氰化反应属于Sn2反应［10］，在碱性体系下水能与苄基碳正离子［11］发生亲核取代生成副产2，4，6-三甲基苄醇，必须通过减压蒸馏加以纯化。笔者在氰化反应中引入了相转移催化剂［12］，将剧毒物质氰化钠的用量由原来的过量74%降低到过量15%，并且通过调节水量、温度等条件成功的避免了副产2，4，6-三甲基苄醇，GC／MS，M+（%）：150（100），反应选择性为100%。4结论比较了文献报道的2，4，6-三甲基苯乙酸的3种合成方法，探索了一条经济合理的合成路线，以均三甲苯、甲醛和盐酸为原料，经氯甲基化反应，将氯甲基引入苯环，再经氰化反应得氰化物，然后在碱性体系下水解得目标化合物的。总收率达到78%，含量99%以上。通过控制反应条件提高了氯甲基化反应的选择性，减少了二取代副产物的生成，引入相转移催化剂控制了氰化钠的用量。改进处理方法后，每步产品不需要经过减压蒸馏来分离纯化，大大简化了操作，从而降低了生产成本。同时将原工艺的酸性水解改为碱性水解，提高了生产的安全性。参考文献：

［1］刘长令.新型杀虫、杀螨剂螺甲螨酯［J］.农药，2005，42（12）：559-560.［2］NauenR，BretschneiderT，BriikE，etal.BSN2060：anovelcompoundforwhiteflyandspidermitecontrol［J］．TheBCPCConference-Pest＆Diseases，2002，15：39-44.［3］刘长令，钟斌，李正名.以天然产物为先导化合物开发的农药品种（II）一杀虫杀螨剂［J］.农药，2003，42（12）：1-7.［4］刘长令.杀虫杀螨剂研究开发的新进展［J］.农药，2003，42（10）：1-4.［5］LantzschR.Processforthepreparationofsubstitutedphenylaceticacidderivativesandnovelintermediates：US，