HPAA在艾灸调控类风湿性关节炎大鼠滑膜组织NF_kB信号通路中的作用
艾拉莫德治疗类风湿关节炎—机理及临床研究
艾拉莫德治疗类风湿关节炎—机理及临床研究艾拉莫德治疗类风湿关节炎—机理及临床研究1.简介类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种慢性、自身免疫性的疾病，主要特征是关节的慢性炎症和关节结构的破坏。
艾拉莫德（Adalimumab）是一种抗风湿药物，被广泛用于治疗RA的临床实践中。
本文将介绍艾拉莫德治疗RA的机理及相关的临床研究。
2.艾拉莫德的机理2.1 免疫抑制作用艾拉莫德是一种抗TNFα（肿瘤坏死因子α）的单克隆抗体药物，通过结合TNFα并阻断其活性，抑制了炎症介质的产生和炎症反应的发展。
这种作用可减轻关节炎症和疼痛，并改善关节功能。
2.2 细胞信号通路的调控艾拉莫德还可干扰细胞信号通路，如NF-κB（核因子-κB）信号通路，这对抑制炎症反应和免疫细胞的活化起到重要作用。
3.艾拉莫德在临床治疗中的应用3.1 临床试验研究艾拉莫德在大规模的临床试验中显示出显著的疗效，能减轻RA患者的关节炎症状，改善关节功能，并降低炎症标志物的水平。
这些试验还发现，艾拉莫德与传统的抗风湿药物联合使用时，疗效更佳。
3.2 不良反应及安全性在艾拉莫德的治疗过程中，一些患者可能会出现一些不良反应，如头痛、恶心、乏力等，严重的不良反应较为罕见。
患者需在专业医生的指导下进行治疗，并定期进行相关检查以评估疗效和安全性。
4.附件本文档附带以下附件供参考：- 艾拉莫德治疗类风湿关节炎的临床试验数据- 艾拉莫德的药物说明书5.法律名词及注释- TNFα：肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor Alpha），一种重要的炎症介质。
- NF-κB：核因子-κB（Nuclear Factor Kappa B），一种参与细胞炎症和免疫反应的转录因子。
实验性关节炎大鼠滑膜组织HGFc-Met信号通路基因表达研究
Strait Phdrmaceuticol JoumaJ Vol33No.1222124759/81•42巨红叶,杨宁梅，焦莹，等•基于响应面优化的穿山龙薯蓣皂苷吸入粉雾剂的制备工艺研究4〕.中华中医药杂志,2518,35(11)：5279184〔2〕江荣高，刘衡，王立青，等•喷雾冷冻干燥法制备供吸入的超轻干扰素粉末4J〕•中国药学杂志,2027,(25)：364964•45〕黄立新，周瑞君,A.S.Mujumdpa近年来喷雾干燥技术研究进展和展望4〕干燥技术与设备,2508,(21),〔2〕许莹，王嘉新,栾瀚森，等.喷雾冷冻干燥法制备布地奈德富马酸福莫特罗干粉吸入颗粒及其特性评价中国医药工业杂志,2519,32(24)：424929.〔2〕毕茹.胰岛素固体脂质纳米粒粉雾剂的制备〔〕•西北药学杂志,2511,25(25)：024-256.46〕国家食品药品监督管理总局药品审评中心.吸入制剂质量控制研究技术指导原则〔S〕.2027•47〕申海燕，朱家璧.多肽和蛋白质及疫苗类药物干粉吸入给药的研究进展〔〕•国外医学药学分册,2575,34(4)：8296.48〕倪晨明，高静，高申.布地奈德粉雾剂的制备及质量控制4〕实用医药杂志,2508472)：185986.〔2〕贺锐锐，李丽，杨进波.FDA对吸入粉雾剂的体内外生物等效性研究介绍〔〕•中国食品药品监管472406)：2499•.药理.实验性关节炎大鼠滑膜组织HGF/c-Mct信号通路基因表达研究黄燕愉1,张南文2,魏桂财5,罗鸿斌5,陈晓乐2,林彬生5*(4厦门医学院附属第二医院，福建厦门36202；2.福建医科大学药学院，福建福州彳厶222；2.厦门大学附属福州第二医院骨科，福建福州350021；4.福建医科大学附属第一医院骨科，福建福州350095；5:福州市第一医院，福建福州377071)摘要：目的筛选实验性关节炎大鼠滑膜组织中HGF/oMet信号通路基因表达，探讨实验性关节炎可能的发病机制。
电针对佐剂性关节炎大鼠踝关节滑膜细胞胞浆内IκB磷酸化的影响
1494大Journal of Hunan University of Chinese Medicine 2020年12月第40卷第12期Dec. 2020 Vol. 40 No.12本文引用：祁芳，李艳玲，艾坤，蔡雄，李鑫，刘梨，杨茜芸.电针对佐剂性关节炎大鼠踝关节滑膜细胞胞浆内I k B磷酸化的影响[J].湖南中医药大学学报,2020,40(12): 1494-1498.电针对佐剂性关节炎大鼠踝关节滑膜细胞胞浆内I k B磷酸化的影响祁芳\李艳玲\艾坤蔡雄1，李鑫\刘梨2,杨茜芸1(1.湖南中医药大学，湖南长沙410208,2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南长沙410007)〔摘要〕目的探讨电针足三里、关元穴对佐剂性关节炎(adjuvant arthritis,AA)大鼠踝关节滑膜细胞胞浆内核因子k B(nuclear factor k$pp$-B, ；F-k B)的抑制蛋白I k B磷酸化的影响。
方法将60只SD大鼠随机分为正常组、模型组、甲氨蝶呤组（MTX组）、电针组，每组15只。
模型组、MTX组和电针组大鼠均于尾根部皮下注入完全弗氏佐剂复制AA模型。
自造模后第1天开始，MTX组大 鼠予以0.35 mg/kg剂量的MTX灌胃治疗，电针组大鼠每日予以电针关元、双侧足三里、阿是穴，共治疗3周，正常组和模型组正常 饲养不作干预。
治疗过程中每3天行1次体质量、足爪容积、关节炎指数测评；实验结束后对各组大鼠踝关节行HE染色切片，并运 用Western blot法分别检测大鼠踝关节滑膜细胞胞浆内I k B磷酸化水平及其重要相关蛋白；F-k B的含量。
结果与正常组比较，模 型组大鼠踝关节滑膜细胞胞浆内I k B磷酸化水平显著升高(！<0.01)，细胞核内；F-k B的含量显著升高(！<0.01);与模型组比较，电针组踝关节滑膜细胞胞浆内I k B磷酸化水平低于模型组(!<0.05)，细胞核内；F-k B的含量显著降低(！<0.01)。
Notch信号通路在活动性类风湿关节炎中的作用
Notch信号通路在活动性类风湿关节炎中的作用①程增玉徐浩东唐晓颇（中国中医科学院广安门医院，北京100053）中图分类号R593.22 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）09-1965-05［摘要］Notch信号通路在细胞发育、分化、凋亡等方面扮演重要角色，对免疫疾病也发挥广泛的调控作用。
类风湿关节炎（RA）的病理特征包括滑膜炎和血管翳，反复发作的活动性RA可致成、破骨细胞失衡，形成骨破坏。
研究发现Notch信号在活动性RA中影响滑膜样成纤维细胞增殖与迁移、巨噬细胞释放炎症因子、血管新生、骨破坏等多项病理环节，是RA治疗的重要靶点。
综述近二十年Notch信号通路在活动性RA中作用的研究进展。
［关键词］类风湿关节炎；Notch信号；综述Role of Notch signaling pathway in active rheumatoid arthritisCHENG Zengyu， XU Haodong， TANG Xiaopo. Guang'anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053， China［Abstract］Notch signaling pathway plays an important role in cell development，differentiation，apoptosis，it also plays a broad regulatory role in immune diseases. The pathological features of rheumatoid arthritis （RA） include synovitis and pannus. Recur‐rent active RA can cause an imbalance between osteoblasts and osteoclasts，and ultimately lead to bone destruction. Studies have found that Notch signaling affects the proliferation and migration of synovial fibroblasts， the release of inflammatory factors from macro‐phages， angiogenesis， and bone destruction in active RA. It is an important target for RA treatment. This review summarizes the re‐search progress of Notch signaling pathway in active RA in the past two decades.［Key words］Rheumatoid arthritis；Notch signaling；Summary类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是常见的慢性致残性自身免疫性疾病，我国大陆地区的患病率为0.42%［1］。
温和艾灸治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎的疗效及对免疫学的影响
温和艾灸治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎的疗效及对免疫学的影响【摘要】本文探讨了温和艾灸在治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎及对免疫学的影响。
在疾病背景介绍中，介绍了寒湿痹阻型类风湿关节炎的特点，以及艾灸治疗的概述。
在详细阐述了温和艾灸对该类风湿关节炎的疗效，以及对免疫学的影响。
结论部分指出了温和艾灸在治疗该疾病中的潜力，同时从免疫学角度对其认可。
研究发现，温和艾灸能有效缓解关节炎症状，改善患者的生活质量，同时对免疫系统具有调节作用，有望成为一种有效的治疗方式。
这些结果对于临床实践和疾病研究具有重要的指导意义。
【关键词】关键词：温和艾灸, 寒湿痹阻型类风湿关节炎, 疗效, 免疫学, 潜力, 认可1. 引言1.1 疾病背景介绍寒湿痹阻型类风湿关节炎是一种常见的类风湿关节炎亚型，主要表现为关节疼痛、肿胀、晨僵等症状。
这种关节炎的发病与湿邪侵袭体表，寒气阻滞经络有关，患者体内寒湿痹阻，导致关节受损，影响正常活动。
寒湿痹阻型关节炎常出现于湿热季节，患者多为中老年人，尤其是女性。
1.2 艾灸治疗的概述艾灸与针灸相辅相成，同属中医五大疗法之一。
艾灸有温经散寒、疏通经络、舒畅气血等作用，特别在寒湿痹阻型类风湿关节炎的治疗中显示出无比的潜力。
通过艾灸来疏通经络、温暖关节，可以有效缓解疼痛、改善关节活动度，对于这类慢性疾病的治疗具有独特的优势。
艾灸在免疫学上也有一定的影响。
通过调理气血，提升人体的免疫力，可以帮助人体更好地抵抗病原菌，提高自愈能力。
艾灸不仅对疾病的治疗有积极作用，也有助于提升整体身体健康水平。
2. 正文2.1 温和艾灸对寒湿痹阻型类风湿关节炎的疗效温和艾灸是一种传统中医疗法，对寒湿痹阻型类风湿关节炎有显著的疗效。
寒湿痹阻型类风湿关节炎是由湿邪和寒邪侵袭关节所引起的疾病，表现为关节疼痛、肿胀、活动受限等症状。
温和艾灸可以通过温热作用渗透到经络和关节部位，温煦经络，活血化淤，排除体内的湿邪和寒邪，从而改善患者的症状。
NF-KB信号通路综述
被激活的IKK还可磷酸化IKKβ的丝氨酸 740和NEMO的丝氨酸68,使得NEMO二聚体与IKK 的分离,阻止激酶的反复激活。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员，分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很 高的同源性，同源性一般大于30%， 其特征性的结构是所有成员在羧基 端都有一个C-末端TRAF结构域，即 包括一个卷曲螺旋结构，介导同型 和异型蛋白之间的相互作用。
181ikk复合物ikk又称ikk185kdikk又称ikk287kdnemo又称ikk48kd具有较高的序列同源性和相似的结在n末端均含有蛋白激酶区靠近中间区域的亮氨酸拉链区lz及螺旋环螺旋hlh包括大段的卷曲螺旋coiledcoil及靠近c末端的亮氨酸拉链区虽然一些实验证明在ikk复合物中可能会含有一些其他成分如ikk关联蛋白1ikkap1促分裂原活化蛋白激酶1mekk1nfb诱导激酶nik及调节蛋白ikap等但是需要进一步的证明
☆ RIPs既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游， 也可以通过与NEMO结合激活IKK复合物。并且，在大多数的TRAF依赖型 信号通路中， RIPs都被牵涉其中。
☆ RIP蛋白家族一共有7个成员，分别为RIP1-7。
域。
☆ RIP蛋白的结构特征是：都具有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区
三.IκB激酶的结构和激活方式
在Toll-like／IL-1信号通路中， TRAF6可与受体复合物发 生作用，激活IKK。但是， TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一 步证明的。
NF-KB信号通路综述
通过IKKC-末端的NBD区域，IKKα 和 IKKβ可与NEMO结合，结合的部位是 第一个卷曲螺旋结构的47-80残基。其 中， IKKβ与NEMO结合的亲和力要高于 IKKα。
虽然， IKK复合物的核心构成只包括IKKα/ IKKβ/ NEMO， 但是其中还有两个很重要的特征需要我们注意：
① 激酶伴侣蛋白HSP-90/Cdc37。研究证明，伴侣蛋白HSP-90是与IKK复合 物结合的，同时伴侣蛋白HSP-90的抑制物会抑制IKK复合物的激活，因 此，可以说IKK复合物的激活是需要HSP-90的。由于HSP-90还与NF-κB 信号通路中的其他激酶结合，Cdc37已经渐渐取代了HSP-90在IKK复合物 的激活中发挥作用。
☆ TRAF蛋白家族：
TRAF蛋白家族一共有7个成员，分别是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、 TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。
TRAF蛋白的结构
TRAF蛋白质在结构上具有很 高的同源性，同源性一般大于30%， 其特征性的结构是所有成员在羧基 端都有一个C-末端TRAF结构域，即 包括一个卷曲螺旋结构，介导同型 和异型蛋白之间的相互作用。
NF-κB信号转导途径与炎症性疾病
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既往的研究认为，各种刺激因素主要通过调节 ＩＫＢ的降解来调节ＮＦ·ＫＢ活性。但是越来越多的研 究表明，ＮＦ．ＫＢ的活性调节还可以通过ＮＦ－ＫＢ蛋白 的磷酸化和乙酰化等直接修饰作用实现”“。
有学者研究表明，ＩｘＢ降解后，蛋白激酶Ａ催化 亚基能够磷酸化ＮＦ－ＫＢｐ６５亚基的２７６位丝氨酸残 基，这对ｐ６５亚基与转录共激活ｃＡＭＰ效应元件结 合蛋白（ｃＡＭＰ陀８ｐｏⅡ驼ｅｌｅｍ朗ｔ ｂｉｎｄｊｆｌｇ ｐｒｏｋｉｎ， ｃＢＰ）的结合非常重要；酪蛋白激酶ＩＩ（ｅ８ｓｅｔｎ ｋｉｎ∞ｅ Ⅱ，ＣＫｕ）能够磷酸化ｐ６５亚基的５２９位丝氢酸残 基，这能够增强ＮＦ·ＫＢ的转录活性““。遗传学实验 发现，糖原合成酶激酶３ｐ（甜ｙｃｏｇｅｎ ８ｙｎｔｌｌａ”ｋｊｒｌａ∞ ３ｐ，ＧｓＫ３ｐ）、ＩＫＫｌ、ＰＫｃ‘可能通过磷酸化ＮＦ—ＫＢ亚 基对ＮＦ—ＫＢ转录恬性的调节起重要作用，但是他们 的这种作用对ＩＫＫ的活化和Ｉｘ８的降解不是必须 的”“。此外，ＩＬ．１能够刺激磷脂酰肌醇３激酶，磷 酸化ＮＦ－ＫＢｐ５０亚基，这能够增强ＮＦ－ＫＢ复合物的 ＤＮＡ结合能力。组蛋白乙酰化能够影响染色质纤 维的折叠和功能状态，影响ＤＮＡ与转录装置的结 合，调节基因表达。组蛋白乙酰化过程主要涉及组 蛋白乙酰化酶（ｈｉｓｔｏ∞ａｃｅｔｙｌｔｒａｎ８ｆｅｒ∞ｅｓ，ＨＡＴｓ）和组 蛋白去乙酰化酶（ｈｊｓｔｏｎｅ ｄｅ８唧ｌｙｌ黯髓，ＨＤＡｃｓ）。有 研究表明ＮＦ－ＫＢ能够与ＨＡＴＢ和ＨＤＡｃｓ相互作用， 通过乙酰化调节基因转录“”。总之，信号诱导的 ＮＦ．ＫＢ的自身修饰对他们的功能非常重要。 ４ ＮＦ－ＫＢ与炎症 ４．１ ＮＦ—ＫＢ与炎症因子
nf-kb通路的ikbα磷酸化的变化
nf-kb通路的ikbα磷酸化的变化摘要：1.NF-κB 通路的概述2.IKBα在NF-κB 通路中的作用3.IKBα的磷酸化变化对NF-κB 通路的影响4.IKBα磷酸化的临床意义正文：F-κB 通路的概述F-κB（核因子激活性受体）通路是一种重要的细胞内信号传导通路，它在炎症反应、免疫调节、细胞生长和凋亡等生物过程中发挥着重要的作用。
NF-κB 通路由多个蛋白质分子组成，包括IKBα、IKBβ和NF-κB p65/p50等。
IKBα在NF-κB 通路中的作用IKBα（IκBα）是NF-κB 通路中的一个关键组成部分，它主要作用是抑制NF-κB 的活性。
在正常情况下，IKBα与NF-κB p65/p50亚单位结合，形成一个稳定的复合物，从而抑制NF-κB的转录活性。
当细胞受到外部信号刺激时，I KBα从NF-κB复合物上脱离，激活NF-κB，从而引发炎症反应。
IKBα的磷酸化变化对NF-κB 通路的影响IKBα的磷酸化是NF-κB 通路调控过程中的一个重要环节。
在信号刺激下，IKBα发生磷酸化，其与NF-κB p65/p50亚单位的结合力降低，从而促使IKBα从NF-κB复合物上脱离。
这一过程激活了NF-κB，使其进入细胞核并启动炎症相关基因的转录。
磷酸化程度越高，IKBα对NF-κB的抑制作用越弱，炎症反应的程度也越强烈。
IKBα磷酸化的临床意义IKBα磷酸化的研究对疾病的诊断、治疗和预后具有重要的临床意义。
在许多炎症性疾病、肿瘤和自身免疫性疾病中，IKBα的磷酸化水平常常发生改变。
比如在肿瘤中，IKBα的高磷酸化水平与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关。
因此，监测IKBα的磷酸化水平可以为疾病的诊断、治疗和预后评估提供有价值的信息。
总之，NF-κB 通路的ikbα磷酸化变化是一个重要的信号调控过程，它在炎症反应、免疫调节、细胞生长和凋亡等生物过程中发挥着重要的作用。
NF-KB信号通路综述
NIK
☆ 在RIP蛋白缺失的情况下， NIK主要负责激活NF-κB的非经典信号通路。 NIK可直接磷酸化，激活IKKα。 ☆NIK受到结合的TRAF蛋白，CIAP1和CIAP2（E3连接酶）的调节，当 TRAF蛋白，CIAP1和CIAP2发生降解时，可导致NIK的积累和IKKα的 激活。
小结
①在NF-κB非经典信号通路中，TRAF和NIK可以不通过NEMO， 充分激活IKKα，从而使信号通路激活。 ②在NF-κB经典信号通路中， TRAF和RIP蛋白，和TAK1都是 必需的。
RIP1
☆ RIP1具有一个死亡结构域，可以介导其他衔接蛋白和受体的死亡结构域 之间的相互作用。
☆ RIP1不仅可以招募IKK复合物，其更重要的作用是激活IKK复合物。
☆ RIP1激酶区域对IKK的激活并不是必需的，一般的作用是集合一个信号 复合物元件，通过NEMO的寡聚化，和IKK的自磷酸化，诱导IKK复合 物的激活。 ☆ RIP1只出现在NF-κB经典信号通路中，而对于CD40或LTβR介导的非经
作用。这个信号通路是需要RIP2。同样，细胞内结构识别受体NODLRR家族成员也属于CARD包含蛋白，也需要RIP2来激活IKKβ。 ☆ 与RIP1相似， RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的， 在NF-
κB经典信号通路中， RIP2与TAK1和TRAFS作用，直接诱导NEMO的
泛素化，和下游信号通路激活。
1. TRAFs——TNF受体相关因子
▲ TNF受体相关因子TRAFs家族成员是一大类胞内接头蛋白，能直
接或间接与多种TNF 和IL-1/Toll-like 受体家族成员结合。介导多种下游 信号通路的信号传导 ，其中包括NF-κB 信号通路。从而影响细胞的生