家族性扩张型心肌病的基因突变

因， 一项 对欧 洲 家 族 性 Ｄ Ｍ 患 者 后 代 基 于 序 列 的 Ｃ
突变 筛 查 结 果 表 明 ， 约 有 ３ ～４ 的个 体 存 在 大
ｍｙ ｐ ｌ ｄｎ基 因 的 突 变 。Ｈｅｓ ｂ ｒ ｅ ｏ ａｌ ｉ ａ Ｊ ｒｈ ｅｇ ｒ等 在 研究 中发现 ， 这组 患 者 中存 在 肌球 蛋 白结合 蛋 白 Ｃ
组件 的 基 因 突 变 与 Ｄ Ｍ 的 发 病 有 关 ， 带 通 过 Ｃ Ｚ ｔ ｉ／ ｃｐ ＭＬ ｉｎ Ｔ ａ ／ Ｐ系 统 ， 现 心 肌 的 收 缩 和 舒 张 ， ｔ 实
通 信 作 者 ： 胜 虎 ， ｍａ ：ｓｈ ｈ ｍｅ ｍａ ．ｏ ．ｎ 何 Ｅ ｉ ｂ ｓ＠ ｄ ｉ ｃｒ ｃ ｉ ｌ ｎ
（ ＭＹＢ Ｃ ） 因 突 变 约 占 ４ ２ 。 Ｐ ３基 ．
信号 传导 的异 常 ； ５ 基 因 突 变 改变 离 子通 道 的结 （）
构 和功能 。
作 者 单 位 ：２ ０ １ 扬 卅『 学 临 床 医 学 院 江 苏 省 苏 北 人 民 医 院 心 ２ ５ ０ 大
内科
既往 的遗传 学调查 表 明 ， 编码 心 肌 细胞 间 ｚ带
率较 高， 患者 生活质 量 差 ， 给社 会 造 成 巨大 负担 。近 年 来基 因 突变 致 家族 性扩 张型 心肌 病 受到 了越 来越 多的 关注 。该 文就 家族 性扩 张型 心肌 病 的遗 传特 点 、 变基 因和 突 变基 突
因的致 病机 制进行 综述 。
【 键 词 】 家族 性 扩 张 型 心 肌 病 ； 因 突 变 ； 制 关 基 机
张循环 中起 调 节 作 用 ， 研 究 表 明其 与 心 肌 病 关 有 联＿ １ 。有 临床 报告 ， 编码 心肌 肌钙蛋 白 Ｃ ｃ Ｃ） （Ｔｎ 的
基 因 （ ＮＮＣ ） ４个 Ｔ Ｔ １有 ＮＮＣ １罕 见 的 变 异 ： Ｈ 、 Ｙ５
者 的静 息和运 动心 电图 参数 的研 究 ， 出心 电 图检 提 查 可 能 成 为 某 些 早 期 Ｄ Ｍ 的 诊 断 方 法 。在 体 Ｃ
个 独 立 家 族 中 的 一 个 存 在 编 码 ＴＰ Ｍ１基 因 中
Ｄ２ ０ 错 义突 变 ， 编 码 产 物 可 影 响 心 肌 重 构 ， ３Ｎ 其 进 而导致 ＤＣ 及 其 并 发 症 的发 生 。ＴＰ 一ＫＡＰ Ａ Ｍ Ｍ１ Ｐ （ ＭＩ—） 一种新 发 现 的只在心 脏 中表 达 的原肌 ＴＰ Ｋ是
原肌 球 蛋 白 （ Ｐ ） 在 于 平 滑 肌 、 骼 肌 Ｔ Ｍ１ 存 骨
和心肌 中的蛋 白质 ， ａ和 Ｊ两 种 亚基 组 成 与 肌 动 由 ３ 蛋 白形 成 肌 钙 蛋 白 复 合 体 ， 而 影 响 肌 肉 收 缩 。 进 Ｌ ｋａ ｌ ａ ｄ ｗａ ａ等 对 ３ ４例 Ｄ Ｍ 患 者 的 研究 发 现 ， ３ Ｃ ２
球 蛋 白 的 异 构 体 ， ＴＰ 由 Ｍ１基 因 的 选 择 性 剪 接
产生。
除此 以外 ， Ｍ１一 ＴＰ 的表 达 可通 过 影 响 横 桥 依 赖 性激 活 和原肌 球蛋 白磷 酸 化 降低 心 脏 肌 丝 张力 ， 从 而诱 导 Ｄ Ｍ 的发 生＿ 。人受 磷 蛋 白（ Ｌ 是 内 Ｃ ９ ］ Ｐ Ｎ） 源性肌 浆 网钙 ＡＴ ａ ｅ抑 制 剂 ， 心肌 细胞 收 缩舒 Ｐｓ 在
Ｐ Ｌ ｕ ６ Ｐ ｏ 突 变 率 约 ２ ８ ， 可 能 在 代 谢 异 常 ． ｅ４２ ｒ） ． 其 的情况 下通 过 干 扰 ｚ带 的组 装 和诱 导 细 胞 凋 亡 导
致 ＤＣ 的 发 生 。 Ｍ
ａ一
心肌 细胞 动 作 电位 的快 速 上 升 相 由心 脏 钠 离
子通 道 介 导 ， 对 心 肌 细 胞 的兴 奋 传 导 起 重 要 作 其 用 。ａ亚单 位 为该 型 钠 离 子 通 道 的 主 要 功 能 单 位 ， 由 Ｓ Ｎ５ 基 因 位 编 码 ， 基 因 的 突 变 可 导 致 如 Ｃ Ａ 该 Ｂｕ ａａ ｒ ｇ ｄ 综合 征 、 ＱＴ综 合 征 、 长 病态 窦房 结综 合 征 等多 种 心 脏 传 导 系 统 疾 病 。Ｇｅ等＿ 】 一个 中 国 在
国 际心 血 管 病 杂 志 ２ １ ０ ２年 ５月 第 ３ ９卷 第 ３期
Ｉｔ ａｄｏａｃＤｉ， ｙ２ １ ， １ ９ Ｎ ． ｎ Ｃ ｒｉｖｓ ｓＭａ ０ ２ Ｖｏ．３ ， ｏ ３ Ｊ
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１ ４５ ・
Ｂ ｌ 相 关联 的 ａｈ ｎ ｇ ｎ Ｂ ３ 是横 纹肌 中位 ｃ２ ｔａｏ ｅｅ ３（ ＡＧ ）
ＤＯＩ １ ． ９ ９ ｉｉｓ ． ６ ３ ６ ８ ． ０ ２ ０ ． ０ ： ０ ３ ６ ／．ｓ ｎ １ ７ — ５ ３ ２ １ ． ３ ０ ６
扩张 型心 肌 病 （ Ｍ） ＤＣ 为多 种 原 因引起 的异 质 性 心 肌疾病 ， 病变 以心 室扩 大 及 收缩 功 能 障碍 为 其 主要 特 征 ， 床 表 现 为 持 续 进 展 的 心 力 衰 竭 （ 临 心 衰 ） 左室 收 缩 功 能 进 行 性 下 降 ， 型 心 律 失 常 ， ， 各 猝
・
１４ ４ ・
国际心血管病杂志 ２ １ ０ ２年 ５月第 ３ ９卷第 ３期 Ｉｔｌ ｒｉｖ ｉ！ ｎ Ｌ Ｉｏ ａ！Ｄ ｄ
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家 族 性 扩 张 型心 肌病 的基 因突变
路俊生 何 胜 虎
【 要 】 扩 张 型 心 肌 病 多 散 发 ， 发 病 隐 匿 ， 因 不 明 ， 乏 特 异 性 治 疗 方 法 ， 死 摘 且 病 缺 病
死及 与 心 衰 相 关 的死 亡 ， 病 可 仅 局 限 于 心 脏 本 该 身 ， 可为全 身 系统 性疾 病 的心脏表 现 。如果 Ｄ Ｍ 亦 Ｃ 患 者 家 族 中有 两 个 或 以 上 家 族 成 员 患 有 特 发 性 ＤＣ Ｍ （Ｄ Ｍ ） ＩＣ ，则 将 其 定 义 为 家 族 性 Ｄ Ｍ Ｃ
基 因 突 变致 Ｆ Ｍ 的可 能 机制 主 要 分 为 以下 ＤＣ
５ 方 面 ：１ 突 变导 致 心 肌 细 胞 骨架 结 构 的改 变 ； 个 （） （ ） 因突 变导致 心脏 肌小 节 蛋 白结 构 和 功 能 的改 ２基 变 ；３ 基 因突 变 影 响 能 量 供 给 和 调 控 ； ４ 基 因 突 （） （） 变导 致细胞 核膜 成 分 改变 ， 而 影 响胞 浆 和 细胞 核 进
Ａｒ ｒ 等 对 ７ ｉ ａ ｍｕ ２例 日本 Ｆ Ｃ 患 者 的 研 究 发 Ｄ Ｍ
现 ， 个 Ｂ ３ 基 因 突 变 位 点 （ ．Ａｒ２ ８ ｐ 和 ２ ＡＧ Ｐ ｇ １ Ｔｒ
疾病 发病 的病 理机 制之 一ｌ １ 。
３ ５ 导 致 离 子 通 道 结 构 和 功 能 改 变 的 基 因 突 变 ．
Ｓ Ｎ５ 的插入 型基 因变 异 可 导致 Ｄ Ｍ ， 在 离 体 Ｃ Ａ Ｃ 而
状态 下其 变异 仅造成 微小 的改 变＿ 】 。
３ ６ 其 他 途 径 致 ＤＣＭ 的 基 因 突 变 ．
Ｍａｉｕ ｈｏ ｂ等 叼的研究 发 现 ， 血管 紧张 素转换 酶 Ｄ Ｄ基 因型 和 Ｄ等 位 基 因 的 Ｉ／Ｄ基 因多 态性 增 加 突尼 斯人 口发 生 Ｄ Ｍ 的风 险 ， 不 影 响 心 脏 表 型 Ｃ 但 的严 重程 度 。Ｗａ ｇ等 通 过研究 Ｉ Ｃ 的 中国 队 ｎ 叩 Ｄ Ｍ
ａ和 Ｂ肌 球 蛋 白 重 链 心 肌 蛋 白 （ ＹＨ ６ 和 一 Ｍ
ＭＹＨ ７ 为肌 小节 蛋 白组 成 成份 。Ｍｉａ 等 通 过 ） ｌｔ ｌ
少有 ２ ％～３ 的成 员 发 病 ， 中涉 及 ３ Ｏ ５ 其 １个 常 染
色体 及 ２个 Ｘ染色 体关联 染 色 体 的点 突 变 ， 这些 但 点 突变 仅 占引起 Ｄ Ｍ 基 因突变 的 ３ ～３ ［ 。 Ｃ ０ ５ １ ｊ
Ｌ ＭＮＡ 突变率 接近 ７ ５ ｌ ． １ 。有研究 表 明 ， ＭＮＡ Ｌ
Ｇｌ８ Ｌ ｓ Ｅ ２ 显 著减少 连 接 蛋 白 Ｃ ４ ｕ ２ ｙ （ ８ Ｋ） ｘ ３的表 达 ， 并改 变其 分 布 ， 可 能 是 基 本 的 Ｌ 这 ＭＮＡ 相 关 心 脏
于 ｚ带 的具 有 抗 细 胞 凋 亡 作 用 的 分 子 伴 侣 蛋 白，
Ｆ Ｃ 确 切 的 发 病 机 制 目前 还 不 十 分 明 确 。 Ｄ Ｍ 但是 多年 的流行 病学 研究 发 现 ， 中约 ２ ～３ 其 ５ ０
具有 家族 聚集现 象 ， 明遗 传 因素 在此 方 面 具 有重 说
要 的作用 。Ｉ Ｃ 诊 断 的统 一 意 见 ： 级 亲 属 中 至 Ｄ Ｍ 一
Ｆ Ｍ 家 族 中 发 现 了 Ｓ Ｎ Ａ 基 因 新 突 变 ＤＣ Ｃ ５ Ａ１ ８ Ｖ， １ ８ １０ 即 １０位碱 基 丙 氨 酸 被缬 氨 酸 替 代 。通 过对 随访 收 集 到 的 临床 资 料 和该 突 变 型 通 道 的 电 生理 特点 进行 的研 究 ， 现 该基 因突 变 可 能影 响 细 发 胞 内钠 离 子 稳 态 从 而 导 致 突 变 携 带 者 ＤＣ 的 发 Ｍ 生 。 同时 ， 过对 比家 系 中非携 带 者 和 未 发病 携 带 通
３ ２ 致 心 脏 肌 小 节 蛋 白结 构 和 功 能 改 变 的基 因 ． 的大 量 遗 传 学研 究 表 明 ， 传 缺 陷 遗 （ 因突变 ） Ｆ Ｃ 发病 中具 有重 要作 用 。 基 在 Ｄ Ｍ
１ Ｆ Ｃ 发 病 及 基 因 突 变 Ｄ Ｍ
Ｍ１ ３ 、 ４ Ｅ、１ ８ 这些 变 异通 过 改 变肌 钙 蛋 白 ０ ＩＤ１ ５ Ｉ４ Ｖ，
的结构 进而 影响 肌丝 与钙离 子 的结合 能力 ｌ １ 。
３ ３ 影 响 能 量 供 给 和 调 控 的 基 因 突 变 ．
列发 现 ， 钠 肽 受 体 ＮＰ ２一Ｔ２ ７ 利 Ｒ ０ ７和 ｌ肾上 腺 素 ３ 一
２ 基 因 突 变 致 Ｆ Ｃ 的 可 能 机 制 Ｄ Ｍ