BRCA1与BRCA2易感基因的表达与乳腺浸润性导管癌的关系
BRCA基因
二、基因突变种类：
✓BRCA基因突变分为两种类型。 ✓一种为胚系突变，是指来源于精子或卵母细胞的生殖细胞突变，致机体
所有细胞都带有突变，可以遗传给后代。 ✓另一种为体细胞突变，是指发生于肿瘤细胞中的BRCA基因突变，为非遗
传性突变。
三、基因检测：
✓1、为什么要检测：
携带BRCA1/2基因突变的女性不仅乳腺癌发病风险增加，其他如卵巢癌、输卵管癌、胰 腺癌、胃肠道肿瘤及黑色素瘤等发病风险也增加，男性罹患乳腺癌、前列腺癌风险增加。0%-95%的患者由BRCA1/2基因变异 导致。通过BRCA1/2检测，即可很大程度为受检者评估乳腺癌和卵巢癌患癌风险、复发风险， 提供专业的癌症风险管理措施，并对奥拉帕尼、紫杉醇和铂类药物的疗效进行预测。
✓PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡， 从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。
✓对于伴有BRCA1/2基因胚系突变或体细胞突变的晚期或复发转移性乳腺 癌患者，制订化疗方案时可以优先考虑铂类药物，也可选择PARP抑制剂 如奥拉帕尼作为化学治疗的替代药物。
BRCA基因
一、BRCA 概述：
✓乳 腺 易 感 基 因 （ B R C A ） 是 重 要 的 抑 癌 基 因 。 包 括 B R C A 1 和 B R C A 2 。 ✓B R C A 1 / 2 基 因 的 突 变 ， 导 致 其 抑 制 肿 瘤 发 生 的 功 能 受 到 影 响 。 ✓ 60%~80%的BRCA1基因突变乳腺癌为三阴性乳腺癌（TNBC），超过
✓ 2、怎么检测：
BRCA1/2基因检测通过检测和分析患者血液/口腔黏膜细胞中肿瘤遗传易感基因的状态， 确定患病风险值。
中国乳腺癌患者 BRCA 1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）
《中国癌症杂志》2018年第28卷第10期 CHINA ONCOLOGY 2018 Vol.28 No.10787欢迎关注本刊公众号·指南与共识·通信作者：邵志敏 E-mail: zhimingshao@ 徐兵河 E-mail: xubinghe@ 任国胜 E-mail: l: rengs726@ 基于当前对乳腺癌易感基因（breast cancer gene 1，BRCA 1）和乳腺癌易感基因2（breast cancer gene 2，BRCA 2）在乳腺癌中发病、预防、治疗及预后认识的深化、检测技术的成熟以及新靶向药物的应用，中国医师协会精准治疗委员会乳腺癌专专业委员、中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组及中国抗癌协会乳腺癌专业委员会参考美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）《遗传/家族性高风险评估：乳腺癌与卵巢癌（2018年第1版）》、欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）《乳腺癌BRCA 基因筛查ESMO临床实践指南（2011年版）》及美国乳腺外科医师协会（American Society of Breast Surgeons，ASBS）《乳腺癌患者遗传基因检测指南（2016年版）》等指南以及近10年来发表的重要参考文献（包括中国人群的相关研究），结合我国部分肿瘤中心的数据和临床经验，在专家组讨论与投票的基础上，形成本共识。
1 BRCA 1/2基因突变的临床意义 乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，居癌症相关死因的第5位，年龄标化发病率为30.69/10万 ［1］。
中国人群乳腺癌诊断时年龄主要集中在45~55岁［2-4］，而美国81%的乳腺癌患者年龄大于50岁，平均诊断年龄为62岁，中国乳腺癌患者总体患病年龄比欧美女性更低［5］。
研究表明，5%~10%的乳腺癌患者具有明确的遗传基因突变，称之为遗传性乳腺癌（hereditary breast cancer，HBC）［6-7］，其中BRCA 1/2基因突变占15%［8-10］，其他主要易感基因有TP 53、CDH 1、LKB 1、PTEN 、CHEK 2、ATM 和P ALB 2等［8］。
原位癌基因位点
原位癌基因位点
原位癌基因位点是指与原位癌发生和发展相关的基因位点。
这些位点通常与癌症的发生、发展、转移和预后等方面有关。
以下是一些常见的原位癌基因位点：
1.BRCA1和BRCA2基因：这些基因与乳腺癌和卵巢癌的发生有关。
2.TP53基因：该基因与多种癌症的发生有关，包括乳腺癌、肺癌、胃肠道肿
瘤等。
3.PTEN基因：该基因与子宫内膜癌、黑色素瘤、脑瘤等的发生有关。
4.KRAS基因：该基因与结直肠癌、胰腺癌等的发生有关。
5.EGFR基因：该基因与肺癌、结直肠癌、乳腺癌等的发生有关。
6.HER2基因：该基因与乳腺癌的发生有关。
这些基因位点可以通过基因检测进行检测，从而帮助医生评估患者患癌症的风险，并制定相应的预防和治疗方案。
乳腺癌中BRCA通路相关基因的研究进展
乳腺癌中BRCA通路相关基因的研究进展
刘伟玲;郭永军
【期刊名称】《河南医学研究》
【年(卷),期】2017(026)001
【摘要】近年来乳腺癌是女性癌症中最常见和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。
乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2是与乳腺癌发生有关的重要的抑癌基因,虽然散发性乳腺癌中BRCA1和BRCA2基因突变率不高,但携带BRCA1和BRCA2基因突变的女性发生乳腺癌的概率却较高。
BRCA基因已成为遗传性乳腺癌的筛查基因,此外也存在其他易感基因与乳腺癌的发生相关。
二代测序的发展使多基因检测成为可能,【总页数】3页(P54-56)
【作者】刘伟玲;郭永军
【作者单位】郑州大学附属肿瘤医院分子病理科河南郑州 450003;郑州大学附属肿瘤医院分子病理科河南郑州 450003
【正文语种】中文
【中图分类】R655.8
【相关文献】
1.BRCA1与miRNA在三阴性乳腺癌中的研究进展 [J], 苏日雅;呼群;苏乌云
2.细胞周期相关基因CDKN2A、TP53、RB1和BRCA2在恶性肿瘤中的研究进展[J], 贺小威;徐玲
3.三阴型、Luminal型、HER2阳性型乳腺癌瘤组织中FA/BRCA通路基因表达对比观察 [J], 马芸;段文晶;李姝墨;董坚;杨莹
4.PARP抑制剂在BRCA胚系突变乳腺癌治疗中的研究进展 [J], 李太军
5.BRCA1相关基因与乳腺癌的研究进展 [J], 霍翔;王艳;沈洪兵
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突变基因与遗传性肿瘤的关系
突变基因与遗传性肿瘤的关系遗传性肿瘤是指由基因突变引发的肿瘤，其具有家族聚集性和遗传性。
突变基因是遗传性肿瘤发展中的关键因素。
本文将介绍突变基因与遗传性肿瘤的关系，以及突变基因在遗传性肿瘤的发展过程中所起的作用。
一、突变基因的定义与特点突变基因是指在DNA序列上发生变化的基因，通常由多种突变类型引起。
突变可以导致基因功能的改变，从而影响细胞的正常生理过程。
在遗传性肿瘤中，突变基因扮演着重要的角色。
二、BRCA1和BRCA2基因突变与乳腺癌、卵巢癌的关系BRCA1和BRCA2基因是与乳腺癌和卵巢癌风险密切相关的重要基因。
这两个基因突变会增加罹患乳腺癌和卵巢癌的风险。
研究表明，女性携带BRCA1或BRCA2基因突变的概率较低，但罹患这些癌症的风险较高。
三、APC基因突变与结直肠癌的关系APC基因突变是遗传性结直肠癌的主要原因之一。
在正常情况下，APC基因可以抑制肠黏膜细胞的生长和分裂。
而当该基因发生突变时，它失去了这种抑制作用，导致细胞不受控制地分裂，最终形成结直肠癌。
四、RB1基因突变与视网膜母细胞瘤的关系RB1基因突变是导致遗传性视网膜母细胞瘤的主要原因。
RB1基因编码蛋白质pRB，它可以控制细胞的周期进程和细胞生长。
当RB1基因发生突变时，pRB的功能丧失，细胞的周期调控受到干扰，从而导致视网膜母细胞瘤的发生。
五、NF1基因突变与神经纤维瘤的关系NF1基因突变是神经纤维瘤遗传性形式的主要原因。
NF1基因编码蛋白质neurofibromin，它在正常情况下可以抑制细胞分裂和生长。
然而，当NF1基因发生突变时，neurofibromin功能丧失，细胞失去抑制，从而导致神经纤维瘤的发生。
六、突变基因的诊断与治疗确诊和识别突变基因是遗传性肿瘤预防和诊断的重要一环。
通过家族史、基因测序等方法，可以确定是否存在突变基因，并及早采取相应的预防和治疗措施。
目前，针对突变基因的治疗包括手术切除、化学治疗、靶向治疗等多种方法。
易感基因BRAC
1 BRCA的结构和功能乳腺癌易感基因（BRCA）属于肿瘤抑制基因，分为BRCA1和BRCA2两种，大部分遗传性乳腺癌和少量散发性乳腺癌的发生与BRCA基因结构和功能的异常密切相关。
BRCA1基因定位于人染色体17ｑ21，编码含1 863个氨基酸的蛋白质，分子量为220万道尔顿，是一种DNA结合蛋白。
BRCA2基因定位于人染色体13ｑ12，编码含3 418个氨基酸的蛋白质［1～4］。
正常情况下在细胞周期S期和G2期中，BRCA1、BRCA2与Ｒａｄ51（RNA聚合酶Ⅱ的组成部分）分布于细胞核周边组成复合体，共同参与受损DNA的修复［4～6］。
BRCA1蛋白质有3个重要的与DNA修复相关的结构域：N 端的锌指结构域，即DNA 结合区域；C 端的BRCT基序；中间部位的Ｒａｄ51结合区。
三者任一区域发生突变，都会导致BRCA1的DNA修复功能障碍。
BRCA2则主要具有Rａｄ51结合区域。
BRCA 在调节细胞周期进程、DNA损伤修复、细胞生长与凋亡及转录活化与抑制等多种生物学途径都起重要作用［4～7］。
BRCA1基因突变妇女45岁时患乳腺癌的危险性为50%，其一生的危险性为85%。
在70岁之前患第2原发乳腺癌的危险性为65%，但与男性乳腺癌无关。
BRCA1基因突变也增加卵巢癌的危险性，但限于较小的范围［8～10］。
BRCA2编码的蛋白比较庞大，对细胞生长的调节起重要作用，且表现出细胞周期依赖性。
BRCA2基因突变可导致其转录产物的改变。
BRCA2与BRCA1同样在静止期的细胞中表达较低，当细胞进入S期时表达增加。
在BRCA2突变中，碱基的缺失较常见，而点突变较少见。
约有40%的遗传性乳腺癌伴有BRCA2突变［1～6］。
BRCA 2突变携带者终生发生乳腺癌的危险性低于BRCA 1携带者，乳腺癌的累积危险性估计50岁为45%，70岁为60%。
在BRCA 2连锁家族，男性携带者乳腺癌累积危险性估计70岁为6.3%。
癌症预防中的五大遗传风险
癌症预防中的五大遗传风险遗传因素在癌症的发生和发展中扮演着重要的角色。
近年来，科学家们通过大规模的研究发现了一些与遗传相关的癌症风险因子。
本文将介绍癌症预防中的五大遗传风险，并提供相关建议。
一、BRCA1和BRCA2基因突变BRCA1和BRCA2基因突变是乳腺癌和卵巢癌的主要遗传风险因素。
这两个基因的突变会大大增加患者罹患乳腺癌和卵巢癌的风险。
对于高风险家族，建议进行基因测试以筛查突变。
预防建议：对于BRCA1和BRCA2突变的携带者，可以考虑通过预防性手术，如乳腺切除和卵巢切除，来降低罹患癌症的风险。
此外，定期进行乳腺和盆腔检查，采取更加频繁的筛查也是必要的。
二、APC基因变异APC基因变异是结直肠癌的主要遗传风险因素。
这种基因突变使得结直肠上皮细胞无法正常淘汰，最终导致肠道内肿瘤的形成。
预防建议：个体如有家族性结直肠癌病史，建议进行APC基因突变的筛查。
对于高风险个体，医生可能建议进行定期结肠镜检查以及积极的生活方式，包括健康饮食、适度运动以及避免肥胖等。
三、TP53基因突变TP53基因突变与多种癌症的发生密切相关，尤其是乳腺癌、胃癌和肾癌等。
这种基因突变会阻碍细胞正常的DNA修复机制，从而导致癌细胞的形成。
预防建议：对于有家族性癌症病史的人群，可以考虑进行TP53基因突变的筛查。
此外，健康的生活方式也是降低癌症风险的重要措施，包括戒烟、限制酒精摄入、均衡饮食以及定期锻炼等。
四、PTEN基因突变PTEN基因突变是导致肥胖相关乳腺癌的主要遗传风险因素。
这种基因突变会导致肥胖个体的荷尔蒙水平失衡，增加罹患乳腺癌的风险。
预防建议：如果家族中有肥胖相关乳腺癌的病例，可以进行PTEN基因突变的筛查。
此外，保持健康的体重，采取合理的膳食和增加身体活动，有助于降低乳腺癌的风险。
五、BRIP1基因突变BRIP1基因突变与卵巢癌的发生密切相关。
这种突变会影响细胞的DNA修复机制，增加罹患卵巢癌的风险。
预防建议：对于家族中有卵巢癌病史的人群，可以进行BRIP1基因突变的筛查。
BRCA1、Ki67在不同分子分型乳腺癌中的表达及临床病理意义
BRCA1、Ki67在不同分子分型乳腺癌中的表达及临床病理意义张科;梅金红;蔡勇;王立超【摘要】目的探讨BRCA1、Ki67在不同分子分型乳腺癌进展中的作用、临床病理意义.方法应用荧光原位杂交技术(FISH),对免疫组化方法检测Her2为2+以上(包含2+)的肿瘤蜡块做进一步检测,FISH检测出阳性表达的肿瘤蜡块定义为Her2最终阳性表达,并依据《2013版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范的标准》对乳腺浸润性导管癌进行分子分型,依据分子分型将乳腺癌分为五类Luminal A型,Luminal B like型,Luminal B样型,Her2过表达型和基底细胞样型,各分型分别选取20例,总共100例乳腺浸润性导管癌病例.采用免疫组化二步法对入选病例的肿瘤组织进行BRCA1及Ki67蛋白的检测.结果 BRCA1蛋白阳性表达率在Luminal A型组,Luminal B like型组,Luminal B样型组,Her2过表达型组,基底细胞样型组中差异具有明显显著性(P＜0.05);BRCA1蛋白表达与年龄、肿瘤大小、肿瘤距乳头距离、组织学分级、腋窝淋巴结转移情况、ER/PR状态、Her2状态均无关(P均＞0.1);Ki67高指数表达率在Luminal A型组,Luminal B like型组,Luminal B样型组,Her2过表达型组,基底细胞样型组中差异具有明显显著性(P ＜0.05);年龄组≤59岁的Ki67高指数表达率较年龄组≥60岁的增高,差异有统计学意义(P＜0.1);ER/PR阴性组和Her2阳性组的Ki67高指数表达率较ER/PR阳性组和Her2阴性组增高,差异具有统计学意义(P＜0.1);Ki67表达与肿瘤大小、肿瘤距乳头距离、组织学分级、腋窝淋巴结转移等临床病理指标无相关性(P均＞0.1);BRCA1与Ki67在各亚型乳腺癌中的表达呈负相关性(P＜0.05).结论联合检测BRCA1和Ki67对不同分子分型乳腺癌有一定的预测预后价值.【期刊名称】《实用癌症杂志》【年(卷),期】2016(031)010【总页数】5页(P1582-1586)【关键词】乳腺肿瘤;不同分子分型乳腺浸润性导管癌;BRCA1;Ki67;免疫组织化学;FISH检测【作者】张科;梅金红;蔡勇;王立超【作者单位】330029 江西省肿瘤医院;330000 南昌大学第一附属医院;330029 江西省肿瘤医院;330000 南昌大学第一附属医院【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是严重威胁女性健康最常见的恶性肿瘤之一。
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BRCA1
与BRCA2易感基因的表达与乳腺浸润性导管癌的关系
发表时间：
2016-05-25T09:36:22.977Z 来源：《医师在线》2016年1月第2期 作者： 陈燕枝 马嫚 曹柳 洪泰山 方义湖
[导读] 江西医学高等专科学校病理教研室 BRCA1与BRCA2基因与乳腺浸润性导管癌的发生、发展有关，可以据此对该病针对治疗并能对
其预后做评价。
（江西医学高等专科学校病理教研室
江西上饶 334000）
【摘要】目的
探究BRCA1与BRCA2易感基因的表达与乳腺浸润性导管癌的关系。方法 通过免疫组化SP法检测BRCA1与BRCA2在38例乳
腺浸润性导管癌（癌变组）、
34例乳腺良性病变（良性组）组织中的表达情况，分析其表达与肿瘤大小、淋巴转移、ER、HER-2的关系。
结果
两种基因在两组组织中的阳性率比较无显著性差异（P>0.05）。两种基因的表达与和肿瘤大小无相关性（P>0.05），和淋巴转移、
ER
、HER-2呈负相关（P<0.05）。结论 BRCA1与BRCA2基因与乳腺浸润性导管癌的发生、发展有关，可以据此对该病针对治疗并能对其
预后做评价。
【关键词】易感基因；
BRCA1；BRCA2；浸润性导管癌；乳腺
乳腺癌是发生在女性乳腺小叶上皮细胞或导管的常见恶性肿瘤之一，发病率近年来呈上升趋势，浸润性导管癌更是其中较为常见的类
型，如何对其进行早期诊断一直是临床上比较关注的话题。
20世纪90年代，研究发现BRCA1与BRCA2的基因异常与遗传性乳腺癌的发生
有关，而在散发性乳腺癌和良性病变中其异常突变较少。现对我院不同乳腺良性病变患者病变组织的
BRCA1与BRCA2基因表达情况做调
查，分析其与相关临床病理特征的关系，现进行以下报告：
1
资料和方法
1.1
一般资料 选择于2012年1月-2014年1月在我院治疗的乳腺浸润性导管癌患者38例和乳腺良性病变患者34例，均为汉族女性，所选
病例均经病理检查确诊，且所有乳腺癌患者均无放化疗或其他内分泌治疗史，无
1或2级亲属有乳腺癌患病史，其中癌变组年龄40~72岁，
平均年龄（
47.4±3.6）岁；良性组，年龄：41~73岁，平均年龄（48.2±3.8）岁。所有患者取标本后在30~60min内于-70℃冷冻保存。
1.2
试剂和仪器 购自Leica公司的脱水机、染色机、免疫组化仪；购自SantaCruz公司的SP法免疫组化试剂盒；购自Abcam公司的
BRCA1
、2山羊抗人多克隆抗体；
1.3
实验方法 取出标本后全部由4%中性甲醛固定、石蜡包埋、4μm连续切片，免疫组化染色处理，显微镜下观察、拍照。BRCA1、
BRCA2
稀释度为1:100，对两组易感基因的表达检测采用免疫组化sp法，具体步骤按照标说明书执行，由专业病理医师读片。
1.4
结果判定 根据阳性细胞所占百分比判断结果分为：<5%：0分、5%~25%：1分、26%~50%：2分、>50%：3分；染色程度分为无
色：（
-），浅黄：（+），棕黄：（++），黄褐色：（+++）也分别评为0~3分。最后根据以上两项综合评分：0~3分定义阴性，4~9分定
义阳性。分析患者
BRCA1、2的表达与其肿瘤大小、淋巴转移、雌激素受体（ER）、人表皮生长因子受体2（HER-2）之间的关系。
1.5
统计学分析 采用SPSS15.0软件进行数据处理和统计分析，计量资料采用（±s），计数资料用百分比（%）表示，组间分别用t检
验和卡方检验，以
P <0.05为有显著差异。
2
结果
2.1
两组BRCA1、2的表达对比 两组经染色均有特异性阳性表达，阳性率比较，癌变组为63.16%、65.79%，良性组为67.65%、
73.53%
，结果无统计学意义（P>0.05），见表1
表1 两组间表达情况对比[n(%)，例]
3
讨论
随着近年来乳腺癌发病率的增高，严重威胁女性的生命健康，国际上对乳腺癌的研究受到广泛关注，其发病机制的探索是其中的热
点，
BRCA1与BRCA2是细胞核内重要的磷酸化蛋白，属于人乳腺癌易感基因，Kennedy最早用连锁分析法发现BRCA1并确定它与乳腺癌
的发生有关
[1]。
研究表明，DNA双链的损伤断裂若不及时修复，就会引起基因组不稳定，从而导致免疫缺陷、癌症等严重疾病的发生，而BRCA1中含
有两个重要功能区，能修复
DNA双链的断裂，维持基因组的稳定[2]。另外，BRCA1作为一种遗抑癌因，其编码的蛋白质具有抑制肿瘤生长
的效果，所以当
BRCA1基因发生突变导致结构异常而不能正常表达时，就有可能导致细胞癌变，诱发肿瘤，而BRCA2是在BRCA1之后发
现的又一家族性乳腺癌易感基因，
BRCA2同样被认为参与DNA的修复与染色体重组[3]。另有报告指出，在快速增殖的细胞中，BRCA2的
mRNA
表达增多，并且对生长调节有影响，因此，BRCA2也是一种抑癌基因，并在乳腺癌的产生发展中起作用[4]。本研究中发现，BRCA1
与
BRCA2均有特异性阳性表达，癌变组主要在细胞核中，良性组在胞浆中也有，两组BRCA1、BRCA2表达率，癌变组为63.16%、
65.79%
，良性组为67.65%、73.53%，无显著性差异（P>0.05），说明本指标评价乳腺癌还需检验，并且两种基因的表达与和肿瘤大小无
相关性（
P>0.05），但和淋巴转移、ER、HER-2负相关（P<0.05），与相关文献报告相一致[5]。
综上所述，尽管乳腺浸润性导管癌中BRCA1、BRCA2表达与良性组织中有所差异，但不明显，而BRCA1、BRCA2与淋巴转移、
ER
、HER-2负相关，说明它和乳腺癌的治疗和预后有关，可用作临床参考指标。
参考文献
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栗辰,黄焰.乳腺癌BRCA1、BRCA2基因突变及其临床应用[J].国际肿瘤学杂志,2015,42(2):138-140.
[2]
姚江,童超,周志梅等.BRCA1和BRCA2表达与乳腺浸润性导管癌临床特征相关性分析[J].现代医药卫生,2013,29(12):1770-1772.
[3]
李涌涛,杨亮,赵倩等.三阴性乳腺癌患者BRCA1/2基因突变检测临床意义分析[J].中华肿瘤防治杂志,2014,21(22):1812-1815.
[4]
张银华,赵峰,杨丽丽等.BRCA1和BRCA2在基底细胞样乳腺癌中的表达及意义[J].实用医学杂志,2011,27(3):375-377.
[5]
李涌涛,蒋威华,王晓文等.新疆地区不同肿瘤家族史的乳腺癌患者BRCA1/2基因突变的分析及临床意义[J].实用医学杂
志
,2015,31(14):2287-2290.