干扰素抗肿瘤作用的研究

海南陕学院学报２０１０，１　６（９）　Ｊｏｕｒｎａｌ（，　Ｈａｉｎａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　１２４１　

干扰素抗肿瘤作用的研究　阚奇伟　，刘伦旭　（１．四川省眉１１　Ｊ市人民医院胸心血管外科，呷川眉山　６２００１　０；２．四』Ｉｆ大学华西医院胸心血管外科，四川成都６１００４１）　

［关键词］干扰素；理化性质；抗肿瘤机制　［中图分类号］Ｒ７３０．５　［文献标识码］Ａ［文章编号］１００７—１２３７（２０１　Ｏ】０９—１２４１　０４　

干扰素（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，ＩＦＮ）是一种细胞因子，有　抗病毒、调节免疫以及抗肿瘤作用。干扰素主要通　过抑制肿瘤细胞增生、促进肿瘤细胞凋亡、抑制癌基　因表达、调节免疫、抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤转移、　与其他抗癌药物起协同作用、诱导肿瘤细胞分化等　机制抗肿瘤。本文全面叙述了干扰素的抗肿瘤作　用。　１　ＩＦＮ的分类　ＩＦＮ是Ｉｓｓａｃ和Ｌｉｎｄｅｒｍａｎ　ｌ９５７年在研究病毒　问干扰现象时发现的，它是一种由病毒感染诱导产　生的、具有抗病毒作用的细胞因子，能够抑制病毒复　制，是一类高活性的糖蛋白。进一步研究发现，ＩＮＦ　具有多种生物活性，且其他因素如病毒、细菌和某些　化学合成物质等也能够刺激网状内皮系统、巨噬细　胞、淋巴细胞以及体细胞产生ＩＦＮ。　过去的克隆和特性研究表明，ＩＦＮ有ＩＦＮ－Ｉ、　ＩＦＮ一Ⅱ两种类型，现在又新增了ＩＦＮ—Ｉ］Ｉ型。ＩＦＮ—Ｉ　型家族主要包括ＩＦＮ—　、ＩＦＮ—Ｊ３，同时包括业家族成　员ＩＦＮ—Ｋ、ＩＦＮ￡、ＩＦＮ　ｃＵ等。ＩＦＮ一Ⅱ型家族只有　ＩＦＮ一丫，是１９７３年由Ｙｏｕｎｇｅｒｔ和Ｓａｌｖｉｎ从淋巴细　胞培养上清液中发现的。ＩＦＮ　ａ由人白细胞产生，　称人白细胞干扰素；ＩＦＮ［３是由人成纤维母细胞产　生，又称人成纤维母细胞干扰素；ＩＦＮ一７由人Ｔ淋　巴细胞产生，又称人淋巴细胞干扰素。近年新的研　究发现ＩＦＮ一　１、ＩＦＮ一入２、ＩＦＮ　Ｘ３，或ＩＬ　２８Ａ、ＩＬ一　２８Ｂ、ＩＬ　２９也具有ＩＦＮ活性　｝，而且他们所结合的　受体与Ｉ型ＩＦＮ受体不同，因此２００３年澳大利亚　Ｃａｒｉｎｓ召开的国际干扰素和细胞因子年会上，命名　委员会主席Ｅｒｉｋ　Ｉ　ｕｎｄｇｒｅｎ建议将ＩＩ　一２８Ａ、ＩＩ　一　２８Ｂ、ＩＩ　２９或ＩＦＮ—Ｘｌ、ＩＦＮ　Ｘ２、ＩＦＮ　Ｘ３命名为Ⅲ型　干扰素。　２　ＩＦＮ的理化性质　ＩＦＮ的分子量比病毒小，为２０～１００　ｋＤ，不能　通过普通透析膜，但可以通过滤器，一般在５６℃、　３０　ｍｉｎ不被灭活，　２Ｏ℃可长期保存。Ｉ型ＩＦＮ具　有耐酸性，在ｐＨ为２．０～１０．０条件下很稳定。Ⅱ　型ＩＦＮ不耐酸，也不耐热，在ｐＨ　２时不稳定，在　５６℃、３０　ｍｉｎ会被破坏。ＩＦＮ一般由１３０～１７０个　氨基酸组成，含１７种以上的氨基酸，不含核酸，所　以不被ＤＮＡ酶或ＲＮＡ酶破坏，但易被胰蛋白酶、　乙醚、氯仿、酮基等破坏。　３　ＩＦＮ作用的受体及通路　ＩＦＮ与细胞表面的受体特意性结合并激活受　体，ＩＦＮ—ａ、ＩＦＮ—Ｊ３与Ｉ型受体结合，ＩＦＮ　７与Ⅱ型受　体结合。两种类型的受体均由ｉｆｎａｒ一１、ｉｆｎａｒ一２两种　亚单位组成，但ｉｆｎａｒ　ｌ、ｉｆｎａｒ一２不能单独与ＩＦＮ以　高亲和力结合。功能性的ＩＦＮ—Ｉ受体包含ｉｆｎａｒ一１　和ｉｆｎａｒ一２ｃ；组成高亲和力的　／ｊ３受体需要ｉｆｎａｒ一１　和ｉｆｎａｒ　２二种亚单位，但配体与受体结合后，仅ｍ　ｎａｒ　２ｃ能介导信号。此外，要形成结构完整和活性　ＩＦＮ—ａ　ｆ３结合部位不仅需要ｉｆｎａｒ　１、ｉｆｎａｒ一２参与，而　且需要细胞内Ｊａｎｕｓ激酶与胞浆结构域的联系。　ＩＦＮ介导的信号转导和转录激活的主要方式是　ＪＡＫ—ＳＴＡＴ通路。ＪＡＫ（Ｊａｎｕｓ　Ｋｉｎａｓｅ）是Ｊａｎｕｓ家　族的蛋白酪氨酸激酶，包括Ｊａｋ　１、Ｊａｋ　２、Ｊａｋ一３、　Ｔｙｋ一２：ＳＴＡＴ（ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）即细胞转导与转录激活因子，包括　ＳＴＡＴ　１、ＳＴＡＴ　２、ＳＴＡＴ一３、ＳＴＡＴ一４、ＳＴＡＴ一５ａ、　ＳＴＡＴ　５ｂ、ＳＴＡＴ一６。其中Ｊａｋ一１、Ｊａｋ　２、Ｔｙｋ　２与　ＳＴＡＴ—ｌ、ＳＴＡＴ一２直接参与了干扰素介导的ＪＡＫ—　ＳＴＡＴ信号转导通路。　研究表明　】，ＩＦＮ与细胞表面的受体结合后激　活酪氨酸蛋白激酶，酪氨酸蛋白激酶活化后可使信　号传导及转录激活因子ＳＴＡＴ磷酸化，使其发生聚　

［收稿口期］２０１０－０８　３ｌ　［修回Ｅｔ期］２０１０　０９　０５　基金项目］海南医学院科研基金资助学报项目（００２０１００３５２）　［作者简介］阚奇伟（１９７５），男，四ＪＩＩ眉山人，主治医师，医学硕士，Ｔｅｌ：】３８０８】６６４８５，Ｅｍａｉｌ　１２４２　海南医学院学报Ｖｏ１．１　６　Ｎｏ．９　Ｓｅｐ．２０］０　合，形成同源异源二聚体，成为活化的转录激活因子　形式，即ＩＦＮ刺激反应因子一３（ＩＳＧＦ　３）。该因子进　入细胞核内与干扰素刺激基因（ＩＦＮ—ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ，ＩＳＧｓ）上的启动子序列结合，使ＩＳＧｓ大　表　达。　ＩＦＮ诱导的细胞内信号传导途径是：ＩＦＮ与细　胞膜上特定的跨膜受体蛋白结合。激活酪氨酸蛋白　激酶（ＪＡＫ～１，ＪＡＫ一２和Ｔｙｋ一２），继而使信号传导及　转录激活因子ＳＴＡＴ磷酸化，使其形成两种不同的　转录激活因子：干扰素刺激基因因子一３　ＩＳＧＦ一３（由　ＳＴＡＴ１，ＳＴＡＴ２和ｐ４８组成）或ｇａｍｍａ＝Ｆ扰素活　化因子ＯＡＦ（ＳＴＡＴ１同源二聚体）。转录激活因子　进入胞核内，与干扰素刺激基因（ＩＦＮ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ，ＩＳＧｓ）上的启动子序列结合，使ＩＳＧｓ大量表　达。　４　ＩＦＮ抗肿瘤作用机制　４．１抑制细胞增生　多细胞机体对细胞增殖有精确的自我调节机　制，细胞的生长分裂过程完全按照机体生命活动的　需要进行。细胞增殖一旦　现异常，就会导致相关　疾病。恶性肿瘤就是因为某些细胞生长失控、无限　增殖所造成的，这些细胞的显著特征就是细胞自主　分裂、不能正常发生周期阻滞。药物及其他非于术　治疗的目的之一就是通过抑制肿瘤细胞增生，控制　肿瘤进展。　ＩＦＮ能够调节细胞周期中不同基因的表达和特　性，包括ｃ—ｍｙｃ、ｐＲｂ、周期蛋白Ｄ３、和ｃｄｃ２５Ａ，抑制　细胞周期，这一作用的机制可能与细胞类型有关。　ｃ—ｍｙｃ与细胞从ＧＯ期到Ｓ期的增殖过程密切相关，　ＩＦＮ通过抑制ｃ—ｍｙｃ的表达，可阻止细胞从ＧＯ期　到Ｓ期的转化，从而起到抗肿瘤作用　。ＩＦＮ还可　以下调周期素和周期素依赖性蛋白激酶的表达，使　肿瘤细胞从ＧＯ期向ｓ期的转化停滞。Ｔｉｅｆｅｎｂｒｕｎ　等一　在体外实验中，用ＩＦＮ　作用于伯基特淋巴瘤　细胞，发现ＩＦＮ　ａ可以通过抑制周期素Ｄ３和　ＣＤＣ２５Ａ基因的表达，进而抑制周期素Ｅ和周期素　Ａ相关激酶，最终导致细胞停滞在类似于ＧＯ期的　静止状态。ＩＦＮ也可与其他药物如全反式维甲酸协　同作用于肿瘤细胞，起到抗肿瘤细胞增殖的作用　ｊ。　４．２促进细胞凋亡　细胞凋亡也称为“程序性细胞死亡”，是一种细　胞受环境刺激后，在基因调控之下所产生的自然死　亡现象，它是机体一项很重要的生理过程。肿瘤细　胞因为关闭了细胞内线粒体的凋亡调控功能，所以　能够避开这一机制，不会自我凋亡。诱导肿瘤细胞　凋亡是治疗肿瘤有效且主要的途径。　ＩＦＮ可引起多种肿瘤细胞凋亡，如Ｂ细胞源性　淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤、结肠癌和非小细胞肺癌　等　。有研究。。。　表明，ＩＦＮ可以通过与细胞膜表　面的ＦＡＳ结合，激活ＦＡＤＤ（Ｆａｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｄｅａｔｈ　ｄｏｍａｉｎ）／ｃａｓｐａｓｅ一８信号通路，从而引起ｃａｓｐａｓｅ一８　级联反应，使细胞发生凋亡。此外，它还可诱导干扰　素调节因子（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｆａｃｔｏｒｓ，ＩＲＦ）、　２２５腺苷合成酶、丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶、Ｍｃｌ２１、　ＦａｓＩ　ＣＤ９５、ＴＮＦＲ１、ＤＡＰ激酶和ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌ　等的表达，它们均与凋亡的诱导相关。　４．３抑制癌基因表达　癌基因存在于细胞内或病毒内，能控制生长和分　化的基因，癌基因结构和表达异常可引起癌变。ＩＦＮ　可以抑制ｃ　ｍｙｅ。、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ　。。等癌基因的表达。其　中ｃ－ｍｙｃ癌基因与肺癌、粒细胞性白血病、视网膜母细　胞瘤、某些神经母细胞瘤以及乳腺癌等的发生相关，它　过量表达还与肿瘤的早期复发有关，并可与其他基因　偶联激活协同致瘤。而ＨＥＲ－２／ｎｅｕ癌基因与肺癌、乳　腺癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌等十余种肿瘤相关。研　究发现ＩＦＮ也可抑制某　病毒癌基因的表达　“］，此外　ＩＦＮ还可阻断原癌基因如ｃ－ｍｙｃ、ｃ　Ｍｅｔ、以及ＨＧＦ受　体基因向癌基因的转变而发挥预防肿瘤和抗癌作　用：　。　４．４调节免疫　ＩＦＮ对天然的和获得性免疫反应的所有环节均　有重要作用。它能调整人体的整个免疫功能，包括　免疫监视、免疫保护和免疫自稳三大基本功能，主要　表现为对免疫效应细胞的作用：（１）ＩＦＮ对自然杀伤　细胞（ＮＫ细胞）具有强大的激活作用，它通过调节　ＮＫ和Ｋ细胞的杀伤活性，杀伤癌变细胞和病毒感　染细胞，但能保护正常细胞，其对ＮＫ细胞的激活具　有快速性、量效正比性以及种属特异性等；（２）作用　于Ｂ淋巴细胞，调节抗体的生成，使特异性和非特　异性抗体产生速度加快、滴度增高，迅速达到免疫保　护水平，从而抑制或辅助杀伤肿瘤细胞；（３）增强淋　巴细胞表面组织相容性抗原和Ｆｃ受体的表达，有利　于效应细胞的作用；（４）激活单核巨噬细胞的吞噬功　能。　ＩＦＮ也能通过细胞因子网络调节，诱导ＩＬｓ，　ＴＮＦ，ＣＳＦ等其他细胞因子的产生，并且与这些因　子协同进行免疫调节，使这些［大Ｊ子抗肿瘤效果明显　增强。　４．５抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤转移　肿瘤新生血管可为不断浸润生长的原发肿瘤提