遗传性激素耐药型肾病综合征的诊断和治疗(最全版)
儿童肾病综合征
移行减量方法，对于使用足量激素≥8周者，可 于诱 导缓解后，再进入巩固维持阶段。移行减 量方法如下：维持两天量的2/3量隔日晨顿服，另 将其余两天量的1/3量于次日晨顿服，并逐渐于 2～4周内减完。每日最大一般不超过60mg。 拖尾疗法：对于频复发者可酌情在泼尼松0.5～ 0.25mg/(㎏· d)水平选定一能维持缓解的剂量，较 长时间维持不减。
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环孢霉素A:
能特异性抑制辅助T细胞和细胞毒T细胞的活 化和增殖。环孢素A可以保证肾小球基底膜电 荷屏障不受破坏，减少尿蛋白排出。用于激 素耐药，激素副作用大者； 环孢素治疗剂量为100～150mg/m2或5～ 7mg/(kg· d )缓解后可逐步减量维持, 2个月 减量20%，疗程6个月。静脉给药仅限于无法 口服者,剂量为口服的1/3。 不良反应：肝肾毒性反应、高血压、高血钾、 多毛、齿龈增生及震颤、脑病等中枢神经系 统与胃肠反应。
1. 2. 3. 4. 5.
6.
血浆蛋白降低，胶体渗透压降低 长期不恰当的低盐饮食 利尿剂的应用 高凝状态及肾，其他部位静脉血栓形成 低血容量 高血脂
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11
高凝状态：
应考虑抗凝治疗 1. 肾病时血浆白蛋白<20g/L； 2. 血浆纤维蛋白原浓度>6g/L； 3. 抗凝血酶浓度 <70% 或(和) 4. D-二聚体浓度 >1 mg/L
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3
临床分型
单纯型NS:
大量蛋白尿［尿蛋白（＋＋＋）～（＋＋＋）；1 周内3次，24h尿蛋白定量≥50mg/㎏］； 血浆白蛋白低于30g/L； 血浆胆固醇高于5.7mmol/L； 不同程度的水肿。 以上四项中以大量蛋白尿和低白蛋白血症为必要 条件。
激素耐药型肾病综合征患儿诊治现状多中心调研报告
ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｓｈｏｗｅｄ
ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ
ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ（ＭｓＰＮＧ），１７ ｆｏｃａｌ ｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏ－ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＦＳＧＳ），９ ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ （ＭＮ），９ ｍｉｎｉｍａｌ ｃｈａｎｇｅ ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＣＤ），８ ｍｉｎｏｒ ｌｅｓｉｏｎｓ，３ ｅｎｄｏｃａｐｉｌｌａｒｙ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ （ＥｎＰＧＮ），２ ｍｅｍｂｒａｎｏ—ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｇｌｏｍｅｒｎｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ（ＭＰＧＮ），２ ｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ２
ｍｕｌｔｉ—ｃｅｎｔｅｒ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｓｔｅｒｏｉｄ Ｔｈｅ Ｓｕｂｓｐｅｅｉａｈｙ Ｇｒｏｕｐ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ。Ｔｈｅ
Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｒｇａｎｉｚｅｄ ３５ ｈｏｓｐｉｔａｌｓ ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ＳＲＮＳ ｆｒｏｍ ２００８ ｔｏ ２０１ １．Ｂｙ ｆｉｌｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ，ｄａｔａ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｇｅ，ｇｅｎｄｅｒ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｙｐｅ，ｒｅｌａｔｅｄ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ，ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｌｏｃａｌ ｈｏｓｐｉｔａｌｓ ｗｅｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅｎ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｗａｓ Ａ ｔｏｔａｌ ｏｆ ３５ ｈｏｓｐｉｔａｌｓ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｓｕｒｖｅｙ，５７７ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｅｎｒｏｌｌｅｄ，ｔｈｅｉｒ ａｇｅ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔ
肾病怎么治疗效果好
肾病怎么治疗效果好肾病的西医治疗方法肾病综合征是肾内科的常见疾患，常用以肾上腺皮质激素为主的综合治疗。
原则为控制水肿，维持水电解质平衡，预防和控制感染及并发症。
合理使用肾上腺皮质激素，对复发性肾病或对激素耐药者应配合使用免疫抑制药，治疗不仅以消除尿蛋白为目的，同时还应重视保护肾功能。
1.一般对症处理(1)休息与活动：肾病综合征发生时应以卧床休息为主，在一般情况好转后。
水肿基本消退后可适度床上及床边活动，以防肢体血管血栓形成。
病情基本缓解后可逐步增加活动，缓解病情半年无复发者可考虑增加室内轻工作，尽量避免各种感染。
(2)饮食：宜进清淡、易消化食物，每天摄取食盐1～2g，禁用腌制食品，少用味精及食碱。
发病的早期、极期，应给予较高的优质蛋白摄入，每天1～1.5g/kg有助于缓解低蛋白血症及所致的并发症。
对于慢性非极期肾病综合征，应适当限制蛋白摄入量，每天0.8～1.0g/kg。
能量供给每天以30～35kcal/kg体重为宜。
严重高脂血症患者应当限制脂类的摄入量，采用少油低胆固醇饮食。
同时注意补充铜、铁、锌等微量元素，在激素应用过程中，适当补充维生素及钙剂。
2.利尿消肿治疗(1)噻嗪类利尿药：主要作用于髓襻升支厚壁段和远曲小管前段，通过抑制钠和氯的重吸收，增加钾的排泄而利尿。
常用氢氯噻嗪25mg，3次/d口服。
长期服用应防止低钾、低钠血症。
(2)潴钾利尿药：主要作用于远曲小管后段，排钠、排氯，但潴钾，适用于有低钾血症的病人。
单独使用时利尿作用不显著，可与噻嗪类利尿药合用。
常用氨苯蝶啶50mg，3次/d，或醛固酮拮抗药螺内酯20mg，3次/d。
长期服用须防止高钾血症，对肾功能不全病人应慎用。
(3)襻利尿药：主要作用于髓襻升支，对钠、氯和钾的重吸收具有强力抑制作用。
常用呋塞米(速尿)20～120mg/d，或布美他尼(丁尿胺)1～5mg/d(同等剂量时作用较呋塞米强40倍)，分次口服或静脉注射。
在渗透性利尿药物应用后随即给药效果更好。
肾病综合征
并发症
1
电解质紊乱：
2
感染： 最常见
低钠，低钾，低
钙
3
低血容量休克： 高凝状态和血栓
4
意识不清、头痛、 形成：肾静脉、
抽搐
肺栓塞
5
6
急性肾衰竭
生长发育迟缓
辅助检查
尿蛋白（+++~++++）
尿液检查
24小时尿蛋白定量＞0.1g/kg
1
尿蛋白/肌酐＞3.5
血清总蛋白↓，
白蛋白↓，
血液检查
白/球倒置， 白蛋白＜30g/L，
中长程疗法：6m,9-12m
治疗
治疗前
治疗后
治疗
免疫抑制剂：复发、激素耐药及依赖
治疗
对症治疗：防治感染、抗凝
体液过多 营养失调 潜在并发症
护理诊断
焦虑
护理 诊断
有感染危险
护理措施
01 减轻水肿
03 预防感染
02 饮食调整
04 观察药物疗效及副作用
05 心理支持和减轻焦虑
（1）适当休息
下床轻度活动（高度 水肿、并发感染或严 重高血压除外）
预防感染
2 告知家长预防感染重 要性
4 加强皮肤护理
加强皮肤护理
保持皮肤清洁干燥； 床铺清洁，经常翻 身；臀部和四肢水 肿严重时，受压部 位垫软垫。
1
预防感染
阴囊水肿时用吊带 托起。
2
严重水肿应尽量避 免肌内注射药物 如需静脉注射，无 菌操作
3
观察药物疗效及副作用
激素疗效判断
尿蛋白-
尿蛋白 +~++
第十一章泌尿系统疾病患儿的护理
儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(一)：激素敏感、复发、依赖肾病综合征诊治循证指南(试行).PDF。欢迎下载
推荐等级 Ｉ级 Ⅱａ Ⅱｂ级 Ⅲ级
裹１证据水平及推荐等级
研究设计状况
证据来源于多个随机临床试验（ＲＣＴｓ）或荟萃 分析 证据来源于单个的随机临床试验或大样本非 随机临床研究 证据来源于专家共识和（或）小样本研究、回顾 性研究以及注册登记的资料
证据和（或）共识对于诊断程序或治疗是有确 定疗敛的、可实施的和安全的 对治疗的有效性具有分歧，但主要是有效的证 据 对治疗的有效性具有分歧，但主要是疗效欠佳 的自Ｉ：据 对治疗是无效的甚至是有害的证据
此种长隔Ｅｔ疗法比每Ｅｌ ６０ ｍｇ／ｍ２ ６周，然后改为隔Ｅｌ ４０ ｍｇ／ｍ２ ６周的方法能减少患儿的复发率［Ｉ引［Ｂ／Ｉ］。
（４）诱导缓解时采用甲泼尼龙冲击治疗３次后ＩＺｌ服泼 尼松治疗与口服泼尼松治疗相比，经１年随访观察，缓解率 并无区别，因此不建议初治时采用甲泼尼龙冲击治疗¨７１ ［Ｂ／Ｉ］。
（２）环孢素Ａ（ＣｓＡ） 剂量：３—７ ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）或１００—１５０ ｍｇ／（ｍ２·ｄ），调整 剂量使血药谷浓度维持在８０～１２０ ｎｇ／ｍｌ，疗程１～２年。 （ＤＣｓＡ治疗６个月时的疗效和ＣＴＸ或苯丁酸氮芥 （ＣＨＬ）无差异，但后二者在２年时维持的缓解率明显高于 ＣｓＡⅢ１［Ａ／Ｉ］。 馐）ＣｓＡ用药时能维持持续缓解，停药后即刻或９０ ｄ内 ９０％患儿复发，３０％的患儿重复使用时无效旧１［Ｂ／Ⅱ８］。 ③每Ｅｌ较小剂量单次服用ＣｓＡ治疗，可增加药物的峰 浓度，对谷浓度无影响，能达到同样的治疗效果，同时可减少 不良反应，并能增加患儿的依从性【勰１［Ｃ／１１８］。 ④联合应用ＣｓＡ和小剂量酮康唑（５０ ｒａｇ／ａ），可提高 ＣｓＡ的血药浓度，减少ＣｓＡ用量，不仅能达到同样的疗效，还 可减轻肾损害的发生率，降低治疗费用旧３［Ｂ／Ｉ］。 ⑤ＣｓＡ治疗时间＞３６个月、ＣｓＡ治疗时患儿年龄＜５岁 及大量蛋白尿的持续时间（＞３０ ｄ）是ＣｓＡ肾毒性（ＣＢＡＮ）发 生的独立危险因素，发生ＣｓＡＮ的患儿复发率明显高于无 ＣｓＡＮ的患儿口训［ｃ／ＩＴ ａ］。应对连续长时间使用ＣｓＡ的患 儿进行有规律监测，包括对使用２年以上的患儿进行肾活检 明确有无肾毒性的组织学证据，如果患儿血肌酐水平较基 础值增高３０％，即应减少ＣｓＡ的用量¨ｕ［Ａ／Ｉ］。 （３）霉酚酸酯（ＭＭＦ） 剂量：２０—３０ ｒａｇ／（ｋＳ·ｄ）或８００—１２００ ｍｇ／ｍ２，分两次 口服（最大剂量１ ｇ，每天２次），疗程１２—２４个月。 ①比疗程ＭＭＦ治疗可减少激素用量、降低复发率，未见 有明显的胃肠道反鹿和血液系统副作用¨２州［Ｂ／Ｉ］。 ②对ＣｓＡ抵抗、依赖或ＣｓＡ治疗后频复发患儿，ＭＭＦ能 有效减少泼尼松的用量和ＣｓＡ的用量［Ｂ／Ｉ］，可替代ＣｓＡ 作为激素的替代剂Ⅲ１［ｃ／ＩＩａ］。 ③ＭＭＦ停药后，６８．４％患儿出现频复发或重新激素依 赖，需其他药物治疗口”。 （４）他克莫司（ＦＫＳ０６）
激素耐药型肾病综合征儿童与COL4A5基因突变的关系研究
激素耐药型肾病综合征儿童与COL4A5基因突变的关系研究作者：张玉霞赵青来源：《新医学》2020年第06期【摘要】目的探討糖皮质激素（激素）耐药型肾病综合征（SRNS）儿童与Ⅳ型胶原A5（COL4A5）基因突变的关系。
方法选取51例原发性肾病综合征（PNS）患儿，其中经足量激素治疗4周无效的患儿即SRNS 26例，经足量激素治疗4周有效的患儿即激素敏感型NS （SSNS）25例，并选择同期体检的27名健康儿童作对照，采集外周血提取DNA，并进行DNA测序。
结果 COL4A5基因突变仅在PNS患儿中检出而在对照组中未检出。
51例PNS患儿中，检出COL4A5基因突变16例，其中散发突变和遗传突变各8例。
SRNS患儿的COL4A5基因突变检出率为46%，高于SSNS患儿的16%（P < 0.05）。
SRNS患儿和SSNS患儿的突变来源比较差异无统计学意义（P > 0.05）。
结论 COL4A5基因突变和PNS的发生有关，且该突变可能与患儿激素耐药有关。
【关键词】糖皮质激素耐药型肾病综合征;脱氧核糖核酸测序;Ⅳ型胶原A5;基因突变【Abstract】 Objective To investigate the relationship between steroid-resistant nephrotic syndrome （SRNS） and type Ⅳ collagen alpha 5 （COL4A5） gene mutation in children. Methods A total of 51 children with primary nephrotic syndrome （PNS） were enrolled. Twenty-six children who were not healed after 4-week adequate hormone therapy were assigned into the SRNS group，25 patients who were effectively treated with adequate hormone therapy were allocated into the steroid-sensitive NS （SSNS） group， and 27 healthy children receiving physical examination were recruited as normal controls. DNA was extracted from the peripheral blood of PNS and healthy children. DNA sequencing was performed. Results COL4A5 gene mutation was detected in the PNSchildren rather than the normal controls. Among 51 PNS children， COL4A5 gene mutation was identified in 16 children including 8 cases of sporadic and 8 cases of genetic mutations. The COL4A5 gene mutation rate in the SRNS group was 46%， significantly higher compared with 16% in the SSNS group （P < 0.05）. The source of mutation did not significantly differ between the SRNS and SSNS children （P > 0.05）. Conclusion The COL4A5 gene mutation is closely correlated with the occurrence of PNS， which is probably associated with the steroid resistance in children.【Key words】 Steroid-resistant nephrotic syndrome;DNA sequencing;Type Ⅳ collagen alpha 5; Gene mutation肾病综合征（NS）是儿童期常见的肾小球疾病，其临床症状多见蛋白尿、低蛋白血症和不同程度的水肿等[1]。
肾病综合征
发病机制
原发性肾病综合征由于其病理类型不同， 发病机制也不尽相同。目前认为原发性肾 病的发病机制与T细胞免疫功能紊乱有关。
发病机制
①肾小球毛细血管壁结构或电化学改变可导致蛋白 尿。实验动物模型及人类肾病的研究看到微小病 变时肾小球滤过膜多阴离子丢失，致静电屏障破 坏，使大量带阴电荷的中分子血浆白蛋白滤出， 形成高选择性蛋白尿。因分子滤过屏障损伤，尿 中丢失大中分子量的多种蛋白，形成低选择性蛋 白尿。
继发性肾病综合征病因
3.肿瘤
肺、胃、结肠、乳腺、卵巢、甲状腺等肿瘤， 白血病及淋巴瘤，Willm瘤等。 4.系统性疾病 系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、皮肌 炎、舍格伦综合征、过敏性紫癜、淀粉样 变等。
继发性肾病综合征病因
5.代谢性疾病 糖尿病、甲状腺疾病。 6.遗传性疾病 先天性肾病综合征、Alport综合征、Fabry病、镰状 细胞贫血、指甲-膑骨综合征、脂肪营养不良、 家族性肾综等。 7.其他 子痫、移植肾慢性排异、恶性肾硬化、肾动脉狭 窄等。
足突的模式图
自1998年以来，对足细胞及 裂孔膈膜的认识从超微结构 跃升到细胞分子水平提示 “足细胞分子”nephrin、 CD2—AP、podocin。— actinin—4等是肾病综合征发 生蛋白尿的关键分子。
Cas, p130Cas; Cat,catenins; CD,CD2-associated protein; Ez,ezrin; FAk,focal adhesion kinase; ILK, integrin-linked kinase; M,myosin; N,NHERF2; NSCC,non-selective cation channel; PC,podocalyxin; S,synaptopodin; TPV,talin, paxillin,vinculin; U,utrophin; Z,ZO-1
肾病综合症
肾病综合征病人的护理一、概述：肾病综合症是以大量蛋白尿（24小时尿蛋白超过3.5克）、高脂血症以及不同程度为特点的临床综合症。
二、分类：分原发性和继发性两种，继发性肾综可由免疫性疾病（如系统性红斑狼疮等）、糖尿病以及继发感染（如细菌、乙肝病毒等）、循环系统疾病、药物中毒等引起。
本病早期基膜病变较轻，随着病变逐渐进展，大量蛋白从尿中排出，是造成血浆蛋白降低的重要原因。
血浆蛋白水平的降低，尤其白蛋白的明显降低，引起血浆胶体渗透压下降，促使血管中液体向血管外渗出，造成组织水肿及有效血容量下降。
有关肾病产生高脂血症的机理尚不十分明确。
尿中蛋白大量丢失时，由于肝脏合成白蛋白增加，合成脂蛋白同时也增加，成为高脂血症之因。
此外，脂蛋白脂酶活力下降使脂质清除力降低，可能亦为部分原因。
【症状表现】1．单纯性原发性肾病综合症多发于儿童及青少年。
男女]之比为约为2:1.（1）全身有可凹性水肿，以颜面、下肢、阴囊为明显,常有腹水,一般全身状况尚好，无高血压。
（2）尿少，尿蛋白多为＋＋＋～＋＋＋＋，定量＞0．1g/（kg〃d）。
尿镜检偶有少量红细胞。
（3）血浆总蛋白低于正常，白蛋白降低更为明显（＜30g／L），血清蛋白电泳示白蛋白比例减少，球蛋白比例增高，r球蛋白降低。
血胆固醇明显增高（＞5. 7mmol／L)，血清补体正常。
（4）肾功能一般正常，浮肿期明显少尿时，可有暂时性轻度氮质血症。
2．肾炎性肾病综合症发病年龄多在学龄期，临床特点如下：（l）发病年龄多见于7岁以上儿童，水肿一般不严重。
（2）血压可有不同程度升高，常有发作性或持续性高血压和血尿。
（3）血清补体可降低，可有不同程度氮质血症。
3．先天性肾病综合症少见，多为隐性遗传性疾病，多见于新生儿期及生后三个月内发病，表现与单纯肾病相似。
4. 并发症（1）感染：上呼吸道感染、皮肤感染、腹膜炎等。
（2）电解质紊乱：低钠、低钾、低钙血症。
（3）血栓形成：动、静脉血栓以肾静脉血栓常见，临床有腰腹部剧痛、血尿等。
肾病综合症
第四节肾病综合征小儿肾病综合征(nephroticsyndrome；NS)是一组由多种原因引起的肾小球基膜通透性增加，导致血浆内大量蛋白质从尿中丢失的临床综合征。
临床有以下四大特点：①大量蛋白尿；②低白蛋白血症；③高脂血症；④明显水肿。
以上第①、②两项为必备条件。
NS在小儿肾脏疾病中发病率仅次于急性肾炎。
1982年我国的调查结果NS占同期住院泌尿系疾病患儿的21％。
男女比例为3．7：1。
发病年龄多为学龄前儿童，3～5岁为发病高峰。
NS按病因可分为原发性、继发性和先天性三种类型。
本节主要叙述原发性NS(primarynephroticsyndrome，PNS)[病因及发病机制]PNS约占小儿时期NS总数的90％。
原发性肾脏损害使肾小球通透性增加导致蛋白尿，低蛋白血症、水肿和高胆固醇血症是继发的病理生理改变。
PNS的病因及发病机制目前尚不明确。
近年研究已证实下列事实：①肾小球毛细血管壁结构或电化学改变可导致蛋白尿。
实验动物模型及人类肾病的研究看到微小病变时肾小球滤过膜多阴离子丢失，致静电屏障破坏，使大量带阴电荷的中分子血浆白蛋白滤出，形成高选择性蛋白尿。
因分子滤过屏障损伤，尿中丢失大中分子量的多种蛋白，形成低选择性蛋白尿。
②非微小病变型常见免疫球蛋白和(或)补体成分肾内沉积，局部免疫病理过程可损伤滤过膜正常屏障作用而发生蛋白尿。
③微小病变型肾小球未见以上沉积，其滤过膜静电屏障损伤原因可能与细胞免疫失调有关。
④患者外周血淋巴细胞培养上清液经尾静脉注射可致小鼠发生大量蛋白尿和肾病综合征的病理改变，表明T淋巴细胞异常参与本病的发病。
近年发现NS的发病具有遗传基础。
国内报道糖皮质激素敏感NS患儿HLA—DR7抗原频率高达38％，频复发NS患儿则与HLA—DR9相关。
另外NS还有家族性表现，且绝大多数是同胞患病。
在流行病学调查发现，黑人患NS症状表现重，对糖皮质激素反应差。
提示NS发病与人种及环境有关。
自1998年以来，对足细胞及裂孔膈膜的认识从超微结构跃升到细胞分子水平提示“足细胞分子”nephrin、CD2—AP、podocin、。
儿童激素耐药型肾病综合征的研究进展
儿童激素耐药型肾病综合征的研究进展
张碧丽 刘 涛
【 关键词】 肾病综合征； 诊断， 鉴别； 病理学， 临床； 综合疗法； 糖皮质激素类； 抗药性； 综述； 儿童
肾病综合征 （ ｎ ｅ ｐ ｈ ｒ ｏ ｔ ｉ ｃ ｓ ｙ ｎ ｄ ｒ ｏ ｍ ｅ ， Ｎ Ｓ ） 是 由于 肾小 球滤过 药是指初次发作对激素敏感 ， 但复发后 出现激素耐药。
ｔ ｈ ｅ ｍ ａ ｔ ｏ ｓ ｕ ｓ ， Ｓ Ｌ Ｅ ） 患者相 比 ， 激素耐药型 Ｓ Ｌ Ｅ患者外 周血单个 核 细胞 （ ｐ ｅ ｒ ｉ ｐ ｈ ｅ ｒ ａ ｌ ｂ ｌ ｏ ｏ ｄｍ ｏ ｎ ｏ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｃ ｅ ｌ ｌ ， Ｐ Ｂ ＭＣ ） 中Ｇ Ｒ的表 达 明显 降低 ， 并 提 出可 以通过 检测 Ｇ Ｒ的表 达水 平来 预 测 Ｓ Ｌ Ｅ患 者对 于激素 的敏感程度及 治疗 效果 。Ｇ Ｒ结 构异常也
作者单位 ： 天津市儿童医院肾内科 （ 邮编３ ０ ０ ０ ７ ４ ）
膜对血浆蛋 白的通透性增高 、 大量血浆蛋 白从尿 中丢失而导 致一 系列病理生 理改变 的一种 临床综合 征。原发性 肾病综 合征 （ ｐ ｒ ｉ ｍ ａ ｒ ｙ ｎ ｅ ｐ ｈ ６ ｔ ｉ ｃ ｓ ｙ ｎ ｄ ｒ ｏ ｍ ｅ ， Ｐ Ｎ Ｓ ） 按 照对 糖 皮 质 激 素 （ Ｇ Ｃ ） 的反 应 程 度 在 临床 上 分 为 激 素 敏 感 型 。 肾病 综 合 征 （ Ｓ Ｓ Ｎ Ｓ ） 、 激 素耐药 型肾病综 合征 （ Ｓ Ｒ Ｎ Ｓ ） 及激 素依赖 型肾病 综合征 （ Ｓ Ｄ Ｎ Ｓ ） 。迄今为止 ， Ｇ Ｃ仍为最基 本的治疗 Ｎ Ｓ 的药物 之一 ， Ｎ Ｓ 患儿对 Ｇ Ｃ治疗的反应性是决定其 疾病 发展和转归 的重要 因素 。研究表 明 ， 近８ ０ ％ 一９ ０ ％的 Ｐ Ｎ Ｓ 患 儿初发病时 ２ Ｓ Ｒ ＮＳ的发病机制 引起 Ｓ Ｒ Ｎ Ｓ 的原因很 多 ， 其形成机制也十分复杂 ， 越来越 多的研究表明 Ｓ Ｒ Ｎ Ｓ 的发生与 Ｇ Ｃ 受体信号途径异常 、 免疫紊 乱、 单基 因突变及 Ｐ Ｎ Ｓ 的病理类 型等 因素有关 。 ２ ． １ 影响 Ｇ Ｃ 受体 （ Ｇ Ｒ ） 信号途径 的因素 ２ ． １ ． １ Ｇ Ｒ结构和数量异常 Ｇ Ｒ数量减少 与 Ｇ Ｃ 抵抗 的发生 密切相关 。Ｇ Ｃ在体 内的生物学效应 是 由胞 内受 体 （ ｉ Ｇ Ｒ） 介
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遗传性激素耐药型肾病综合征的诊断和治疗（最全版）激素耐药型肾病综合征（steroid－resistant nephrotic syndrome, SRNS）是儿童进展至终末期肾脏病（end－stage renal disease, ESRD）的常见肾脏疾病之一。
随着分子诊断技术提高，越来越多的资料提示SRNS 相关的基因型决定了该类患儿的临床疗效及预后，也随之提出了遗传性SRNS的概念，即单基因致病变异所致的直接相关的SRNS[1]。
已报道60余个单基因致病变异可导致遗传性SRNS。
现就遗传性SRNS的临床表型、肾脏病理、诊断和治疗进行简要综述。
一、遗传性SRNS的临床表型1．非综合征型SRNS：患儿无肾外表现。
大多数隐性遗传的患儿发病早，外显率高；显性遗传的患儿发病晚，外显率不全，有些携带者甚至可以无症状[1]。
先天性肾病综合征（congenital nephrotic syndrome, CNS）的致病变异主要发生在NPHS1、NPHS2、WT1、LAMB2和PLCE1 5个基因[2]。
患儿大多在出生后头几天就出现激素耐药性蛋白尿，并在2~8岁迅速进展为ESRD。
其中，NPHS1基因致病变异是CNS的主要病因，既可导致芬兰型CNS 也可导致非芬兰型CNS。
NPHS2基因致病变异也是CNS的常见病因，临床表型从严重的芬兰型CNS到较轻表型，蛋白尿发生晚于NPHS1基因致病变异。
4~12月龄婴儿SRNS的主要病因是NPHS2基因致病变异。
此外，NPHS2基因致病变异还可导致儿童期SRNS。
NPHS2基因致病变异患儿通常在10岁前进展至ESRD。
在婴儿期和儿童期SRNS患儿中NPHS1基因致病变异也占有不可忽视的比例，患儿呈现较轻微的迟发型表型。
一些婴儿期和儿童期SRNS由PLCE1基因致病变异所致，患儿表现为严重的早发型SRNS并快速进展至ESRD。
在出生几天到2岁的非综合征型SRNS患儿中也检测出WT1基因致病变异[3]。
ADCK4基因致病变异导致的非综合征型SRNS可以为CNS，但最常见于儿童期[4]。
核孔蛋白编码基因NUP93、NUP107和NUP205致病变异导致的非综合征型肾病综合征（nephrotic syndrome, NS）患儿表现为早发性SRNS，并在1~12岁迅速进展为ESRD[5,6]。
NUP133基因致病变异导致的SRNS 可以在儿童期发病，但最常见于青少年期，并在发病后2~10年迅速进展为ESRD[6]。
大多数成年期发病的非综合征型SRNS呈常染色体显性遗传，最常见的致病基因是INF2，其他还包括TRPC6、ACTN4和PAX2基因[7]。
INF2基因致病变异患者在青春早期或成年期出现中度蛋白尿。
TRPC6基因致病变异患者通常在青春期和成年早期出现蛋白尿，并且相对快速进展至ESRD。
ACTN4基因致病变异患者通常在青少年时期或稍后出现蛋白尿，在50岁时缓慢进展至ESRD。
2．综合征型SRNS：患儿有肾外表现，如泌尿生殖系统畸形、恶性肿瘤、眼部异常、神经系统病变、代谢性疾病、肌病、骨骼畸形等[1]。
WT1 KTS基因位点致病变异与Frasier综合征相关，外显子8和9的错义变异与Denys－Drash 综合征相关，WT1基因和邻近基因PAX6的大片段重排导致WAGR综合征[8]。
NUP85基因致病变异所致综合征型SRNS患儿除表现为SRNS外，还伴有矮身材、镜下血尿、智力低下、生长激素缺乏。
NUP93基因致病变异所致综合征型SRNS患儿除表现为早发性SRNS外，还伴有Marcus －Gunn综合征[6]。
NUP107基因致病变异所致综合征型SRNS患儿除表现早发性FSGS外，还伴有Galloway－Mowat综合征表型、浅肤色、发育迟滞等[5]。
NUP205基因致病变异所致综合征型SRNS患儿除表现早发性SRNS外，还伴有二叶式主动脉瓣、主动脉功能不全和足动脉根扩大[6]。
LAMB2基因致病变异常导致Pierson综合征[9]。
LMX1B基因致病变异可导致指甲髌骨综合征，有的还伴有其他骨骼改变如髂骨角畸形、桡骨头脱位、小肩胛骨，部分患儿还可出现眼部异常和肾脏受损[10]。
COL4A3、COL4A4和COL4A5基因致病变异导致Alport综合征，其中约1/4可表现为NS或肾病水平蛋白尿[11]。
INF2基因致病变异可导致Charcot－Marie－Tooth综合征[12]。
MYH9基因致病变异可导致巨大血小板病，如May－Hegglin综合征、Epstein－Fechtner综合征和Sebastian综合征[13]。
PAX2基因致病变异可导致Papillorenal综合征[14]。
SCARB2基因致病变异可导致肌阵挛－肾功能衰竭综合征[15]。
PDSS2、COQ2、COQ6和ADCK4基因致病变异可导致辅酶Q10生物合成障碍，患儿常出现进行性脑病、共济失调、癫痫发作、智力低下、耳聋、视网膜病、肥厚性心肌病和全身性肌病，PDSS2基因致病变异还可导致Leigh综合征。
MTTL1基因致病变异可导致线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作[16]。
二、遗传性SRNS的肾脏病理遗传性SRNS存在组织学异质性，大多数肾组织学改变为非特异性，局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis, FSGS）、弥漫性系膜硬化（diffuse mesangial sclerosis, DMS）和微小病变性肾病均可见；其中，FSGS最常见。
DMS是婴儿期遗传性SRNS常见的病理类型。
LAMB2、WT1、NPHS1和PLCE1基因致病变异所致的婴儿期SRNS 的肾脏病理多为DMS；PDSS2、COQ2、COQ6、ADCK4和MTTL1基因致病变异所致的SRNS患儿的肾小球足细胞和其他细胞中异常线粒体增多[17]。
三、遗传性SRNS的诊断对SRNS患儿，尤其是CNS、婴儿期发病的SRNS、有糖皮质激素耐药家族史的SRNS、疑似综合征型SRNS、对钙调神经磷酸酶抑制剂耐药的SRNS以及准备行肾移植的患儿都应进行基因检测，以明确基因诊断。
根据基因诊断采取特异性和个体化治疗可延缓甚至阻滞SRNS患儿疾病进展，避免不必要的糖皮质激素和其他免疫抑制剂的使用，减少药物的不良反应。
此外，基因诊断可预测疾病预后，为肾移植早做准备；还有助于遗传咨询和产前诊断[18]。
临床应根据患儿的发病年龄、临床表型、肾脏病理、遗传方式等综合判断，选择基因检测方法。
1．Sanger测序：是一种直接且高度敏感的工具，可以检测患者的1个或几个基因。
根据遗传性SRNS的基因型－临床表型相关性，以及遗传方式、发病年龄、肾脏病理和肾外表现来决定患儿的检测基因。
对于出生后不久就出现NS 并伴有典型的近端肾小管扩张的患儿应进行NPHS1基因检测；如果NPHS1基因检测未发现致病变异，则需进行NPHS2基因检测。
对于肾脏病理表现为DMS的患儿，应首先进行WT1、PLCE1和LAMB2基因检测。
当足细胞和其他肾小球细胞中异常线粒体增多时，应对PDSS2、COQ2、COQ6、ADCK4和MTTL1基因进行检测。
当存在肾外表现时，应根据特定临床表型选择相应基因进行检测[19]。
2．基因panel分析：临床表型结合特定的基因panel分析是当下最具成本效益和临床价值的SRNS致病基因筛查方法。
对于CNS，panel应包括NPHS1、NPHS2、WT1、LAMB2和PLCE1 5种致病基因。
对于婴儿期和儿童期SRNS，panel 还应包括TRPC6、ACTN4和ADCK4基因。
对于青少年期和成年期SRNS，panel除应有上述基因外，还应包括INF2。
对于怀疑线粒体病的，panel 应包括PDSS2、COQ2、COQ6、ADCK4和MTTL1基因[20]。
3．全外显子组测序和全基因组测序：采用二代测序方法对全外显子组或全基因组进行测序。
该方法并不局限于已知的候选基因，还能鉴定出新的致病基因，但其产生的数据量巨大，需要生物信息学的大力支持[21]。
四、遗传性SRNS的治疗遗传性SRNS尚无临床可普遍应用的根治措施，针对临床症状、体征的各种治疗旨在有效控制危险因素，纠正生理和生化异常，保护肾脏，延缓肾功能减退速度。
一旦进入ESRD，则需要肾替代治疗。
1．一般治疗：适度休息，避免过度劳累；合理饮食，控制蛋白质和脂肪摄入，显著水肿和严重高血压时限制水、钠摄入；防治感染；避免使用可能损害肾脏的药物。
2．对症治疗：控制血压，合理使用降压药；对水肿较重伴尿少者可配合使用利尿剂。
3．药物治疗：（1）肾素－血管紧张素－醛固酮系统抑制剂：血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可降低蛋白尿、控制高血压、维持肾功能或延缓肾功能进展，重症患儿可同时加用吲哚美辛[22]。
（2）免疫抑制剂：遗传性NS患儿大多对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗均无反应，因此，国内外主张对于确诊的遗传性NS不予激素或免疫抑制剂治疗。
但是，现在有证据显示免疫抑制剂，特别是环孢素，除了免疫作用外，还具有稳定足细胞的作用。
Büscher等[23]报道41例遗传性SRNS患儿应用环孢素治疗后，2例完全缓解，5例部分缓解。
2例患儿对环孢素治疗完全缓解的中位数时间分别为治疗2、2.5个月时。
（3）辅酶Q10：COQ2、COQ6和ADCK4基因致病变异可导致辅酶Q10缺乏，应用辅酶Q10替代治疗可改变疾病进展[16]。
徐可等[24]报道COQ2基因致病变异所致NS患儿应用辅酶Q10[30 mg/(kg·d)]治疗，3周后患儿水肿消退，7周后尿蛋白/肌酐（mg/mg）由22.87降至1.98。
（4）半乳糖：对于遗传缺陷所致的FSGS，半乳糖是一种非免疫治疗选择，可减少蛋白尿。
Trachtman等[25]评估了用TNF－α抑制抗体阿达木单抗和半乳糖治疗FSGS，7例中有2例在应用半乳糖后蛋白尿减少了50％。
（5）白蛋白：对严重的先天性和婴儿型NS，推荐定期输注白蛋白以减轻水肿、增加尿量和改善营养，但这需要有足够的肾功能，否则液体超负荷可能会导致心力衰竭或肺水肿[26]。
（6）其他：实验研究表明激活钙敏感受体可增强足细胞的稳定性[27]。
维生素B12治疗可能改善CUBN致病变异相关的蛋白尿[28]。
4．手术治疗：（1）肾切除术：肾切除已被用作减少或阻止蛋白尿的治疗选择，但这仅用于个别严重病例。
双侧肾切除虽然可以完全阻止蛋白尿，使机体蛋白质和脂质恢复正常，但也不可避免地需要腹膜透析等肾替代治疗。
Kovacevic等[29]报道了5例CNS患儿在服用卡托普利和吲哚美辛的同时行单侧肾切除，术后6~12个月，患儿血清白蛋白从11 g/L增至18~22 g/L，白蛋白输注减少。