抗癫痫西药药物成分的血药浓度监测
丙戊酸钠血药浓度的监测与临床意义
丙戊酸钠血药浓度的监测与临床意义邓锡岳;林振健;袁恩梅【摘要】目的探讨丙戊酸钠血药浓度的监测及临床意义.方法抽取该院接诊的癫痫病患者80例进行研究,均采取化学发光法监测丙戊酸钠血药浓度,同时根据监测结果结合临床效果进一步对治疗方案进行优化 .结果该次研究80 例患者共监测128例次,其中,血药浓度50～100 μg/ml有64例次,占50.00％,而血药浓度低于50 μg/ml有54例次,高于100 μg/ml有10例次;128例次中,单用丙戊酸钠106次,总有效率为82.07％(87/106);此外,80例患者中,有27例经丙戊酸钠血药浓度监测后调整用药方案,疗效得到改善.结论丙戊酸钠血药浓度监测可以为癫痫患者合理用药提供指导与参考,从而改善临床效果,有很高的临床价值,值得借鉴.【期刊名称】《中国医学工程》【年(卷),期】2016(024)007【总页数】2页(P111-112)【关键词】癫痫;丙戊酸钠;血药浓度;监测【作者】邓锡岳;林振健;袁恩梅【作者单位】广东省珠海市人民医院药学部,广东珠海519000;广东省阳江市人民医院药学部,广东阳江529500;广东省珠海市人民医院管理科,广东珠海519000【正文语种】中文【中图分类】R749.17癫痫为精神科常见疾病，而丙戊酸钠属于治疗癫痫最为常用的广谱抗癫痫药，安全性与疗效均较高，而且不会对认知功能产生巨大影响[1]。
不过，因丙戊酸钠的药动学与药效学存在明显的个体差异，为此剂量难以把握，尤其是血药浓度超过100 μg/ml者毒副作用会明显增加，从而影响疗效。
基于此，加强癫痫患者丙戊酸钠用药的血药浓度监测显得十分必要，本院实施了研究，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料本次研究共计入选对象80例，全部为本院接诊的癫痫患者，入选时间为2013年11月‐2015年5月。
入选患者均确诊符合癫痫诊断标准，均接受丙戊酸钠治疗，患者或主动提出或在医生的医嘱下进行丙戊酸钠的血药浓度监测。
血药浓度监测在小儿癫痫中的应用
５ ６ ０
安徽医学
２０ ０ ７年第 ２ ８卷 第 ６期
血药 浓度 监 测在 小 儿癫 痫 中的应 用
张旭 光
［ 摘 作 。结论
张智 香
杨 惠泉
要］ 目的 探 讨血药浓度监 测在４，Ｌ ＂ 癫痫 治疗 中的应用。方 法 对 确诊癫痫 的病 人 ， Ｊ 于正规服药后用 高效 本组病 例 ， 根据血 药浓度 制定用 药剂量或 凋整药 物 ， 果均完 全控 制癫痫 发 结 ４， 癫痫的个体化疗 法现 在已越来越受 到重 视 ， ＇Ｌ Ｊ 而在血药浓度监测下抗癫痫药物治疗癫痫 ， 能提高疗效 和减
年的减药 ， 随访至停药两年后未 复发。
二、 血药浓度测 定法
所有病人均依公斤体重正 规服 药 ， 药后半 个月 ～１个 月 服 内， 清晨 服药前抽血 ， 测查血液内药物最 低谷浓度 ， 然后 根据化 验结果调整用药剂量 ， 且定期依体重增 长增加 药物剂量 及复查
血药浓度 ， 所有病人 均在南 京脑科 医 院生化 室测 查 ， 器用 美 仪
一
痫药物血药质量浓 度监 测技术 在治疗 癫痫 和合理 用药 有很 重 要的意义。本组 １ ２例病例 ， 公斤体 重计算剂 量 ， 药达到正 依 服
常血药浓度剂量 １ ０例 ， 与正 常 ２例 ； 低 １例调整治疗 ， 丙戊酸钠 加量后 未发作。另 １ 例未调整 治疗 ， ３个月后抽搐发 作 １次 ， 我
液相色谱仪测定血液 内药物浓度。结果
少副作用。
［ 关键词 ］ 儿童 ； 癫痫 ； 血药浓度监测
４， 癫痫的个体化疗 法现在已越来越 受到重视 ， ＇Ｌ Ｊ 单一 体重
计算药物剂量已不能满足时代 的发展 ， 血药浓度 监测抗癫 痫药
治疗性药物血药浓度监测介绍
Antibody
FTY 720
MPA
Sirolimus Everolimus
10
免疫抑制药物(ISD)检测介绍
环孢霉素 (CsA) 的检测
环孢霉素
最先在1976年从孢子木霉菌中分离得到的不溶 于水的环状十一肽 器官移植的革命和里程碑 商品名: 新山地明®(诺华), 金格福 ® (雅培) 主要由肝内 Cyt P-450进行代谢 25种以上已知的代谢产物 代谢产物无活性 必须要监测血药浓度 器官移植 自身免疫性疾病：再生障碍性贫血、难治性自身 免疫性血小板减少性紫癜、难治性狼疮肾炎、内源 性葡萄膜炎、肾病综合征、类风湿性关节炎、银屑 病等
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环孢霉素 (CsA)的药代动力学
● 吸收：主要在空肠吸收，影响因素较多。长期服药、进食、
胃排空加快可促进吸收；胃排空减慢、胆汁缺乏、胰腺分泌 减少、腹泻、肠炎及胃肠蠕动加快均减少吸收。峰浓度在肾 、心、骨髓移植中不用生物样品亦有很大差异。很多病人在 达到第一个吸收峰后5-6小时还会出现第二个吸收峰，其峰浓 度有时会超过第一个，这与进入肝肠循环的环孢素代谢物重 新转变为环孢素有关，或与胆汁释放而造成环孢素的重吸收 有关。 影响因素：给药方案、移植器官种类、术后时间、胃肠功能、 肝胆功能、食物
7、将上清液转移到样本杯中，待分析
7、离心（g离心力*分钟≥25,000g/min）
8、将上清液转移到样本杯中，待分析
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● 参考范围：C0: 100-350ng/mL ● 中毒浓度：急性肾中毒：＞400ng/mL
急性感染：＞600ng/mL Emit2000试剂可测范围40-500ng/mL
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824例(1495例次)左乙拉西坦血药浓度监测结果回顾性分析
824例（1495例次）左乙拉西坦血药浓度监测结果回顾性分析目的探讨患儿对血药浓度监测的依从性，评价左乙拉西坦用药的达治疗窗率以及对肾功能的影响，为临床更安全、有效、合理的使用左乙拉西坦提供依据。
方法对2014年1月～2016年1月在我院门诊或病房被诊断为癫痫，并接受左乙拉西坦血药浓度监测的患儿的资料进行回顾性分析。
结果不同监测次数组之间的达治疗窗率、血药浓度比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同年龄组之间的达治疗窗率、血药浓度比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同监测次数之间，肌酐异常发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论左乙拉西坦血药浓度个体间差异大，需提高患儿对血药浓度监测的依从性，定期进行血药浓度监测，进行个体化给药，降低不良反应，改善治疗效果。
标签：左乙拉西坦；血药浓度监测；依从性；肾功能儿童癫痫是目前小儿神经系统最常见的一种慢性疾病，国内癫痫的总体患病率为4.0‰～7.0‰，儿童的死亡率比其他人群高出5～10倍，约60%的癫痫患者起病于儿童时期[1-4]。
药物治疗是目前治疗癫痫的首选方法，目的是尽可能控制发作，降低药物不良反应发生率，提高患者生活质量[5-6]。
左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药物，具有理想的药代动力学特性，口服生物利用度高，与血浆蛋白结合率12.48 μg/ml的比例（8.53%）明显高于12～18岁组（6.82%）。
因此对0～3岁患儿，应更加密切的监测其血药浓度，以便及时调整左乙拉西坦用药剂量。
左乙拉西坦口服吸收快，不经肝脏代谢，也不诱导细胞色素酶系，大部分以原型经肾脏排出，对肝、肾功能影响小，其主要不良反应为嗜睡、头痛、衰弱、眩晕、腹痛、感染等[9-12]。
在本次研究中，肾功能异常以Cr<正常范围下限多见，不同监测次数之间，Cr异常发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），但均无临床意义。
本研究通过考查服用左乙拉西坦的患儿对血药浓度监测的依从性来评价左乙拉西坦用药的达治疗窗率以及对肾功能的影响。
卡马西平
卡马西平血药浓度1、卡马西平有效的血药浓度(稳态谷浓度)范围是4～12μg／ml，但由于遗传、环境、生理、病理、联合用药等因素的存在，导致患者的稳态血药浓度可相差很大。
当血药浓度维持在4～12μg／ml时，血药浓度越高，疗效越好。
然而卡马西平超出治疗窗，患者的不良反应明显增加。
2、药物相互作用卡马西平为肝药酶诱导剂，能诱导肝脏内的CYP3A4酶，使其它药物代谢增加。
当卡马西平与苯妥英钠、丙戊酸钠、苯巴比妥钠合用时，均可引起血药浓度下降。
甲氰眯胍、红霉素等肝药酶抑制剂与卡马西平合用则可使后者血药浓度升高，易引起不良反应。
联合用药时药物的相互作用和疗效的个体差异，与单一用药相比更难掌握。
所以抗癫痫药的应用原则应以单一用药为主，顽固性、难治性癫痫且单药不能控制病情的患者才考虑联合用药，但需进行血药浓度监测。
当病情治疗需要几种抗癫痫药物联合治疗时，应及时调整用药剂量或给药间隔，及时监测血药浓度及观察患者病情的变化，同时还应注意联合用药时可能导致中毒几率的增加。
3、卡马西平的给药原则由于卡马西平可诱导自身代谢增加，长期应用其半衰期可下降2～3倍。
一般服药2周达稳态，服用3～4周自身诱导会达最大程度，血药浓度可能会有所下降，此时需再监测血药浓度，重新确定给药剂量。
其次，还应注意给药间隔。
此时每日服药两次的患者血药浓度波动较大，癫痫经常在波动的谷值发作，可适当增加给药频率，有利于控制癫痫发作。
服用卡马西平时，应以小剂量开始，在监测血药浓度的情况下，逐步增加剂量至有效浓度，这样可避免因盲目加药导致药物过量而产生不良反应。
此外，随时了解患者服药情况，避免因患者自行减药或停药导致已得到控制的癫痫复发。
如果血药浓度已达到有效血药浓度的上限而癫痫发作未有明显控制，应更换另一种药或联合其他抗癫痫药。
4、年龄和性别对卡马西平血药浓度和清除率的影响卡马西平给药量和血药浓度随患者年龄的增加而增加，达到60岁后给药量减少。
而卡马西平清除率随患者年龄的增加而减小。
血药浓度监测
治疗药物浓度监测
治疗药物浓度监测 Therapeutic Drug Monitoring TDM：是近 20年来在临床药理学和治疗学领域内兴起的一门新的边缘学 科。它是以药代动力学原理为指导，通过测定血液或其它体 液中的药物浓度，从而用于指导临床合理用药，达到提高疗 效，避免或减少不良反应的目的。同时，它也为药物过量中 毒的诊断以及病人依从性提供重要依据。
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我院开展的治疗药物浓度检测项目（一）
监测项目 丙戊酸
卡马西平 苯妥英 苯巴比妥
采血时间 参考范围
建议测谷值， 正常范围50-100ug/mL 服药到达稳 中毒浓度100-150ug/mL 态后，在下 一次服药前 抽血测定。
同丙戊酸
正常范围4-12ug/mL 中毒浓度＞12ug/mL (峰浓度)
同丙戊酸
Hale Waihona Puke Emit2000试剂 可测范围2.5-40ug/mL 灵敏水平0.75ug/mL
可测范围0.2-5.0ng/mL 灵敏水平0.2ng/mL
可测范围2.0-50ug/mL 灵敏水平2.0ug/mL
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我院开展的治疗药物浓度检测项目（三）
监测项目 采血时间
参考范围
甲氨蝶呤
急性粒细胞白血病： 急性淋巴白细胞白血病：
服药稳态后，再 次服药前，测谷 浓度C0； 服药稳态后，再 次服药前，测定 谷浓度C0
参考范围 C0: 100-350ng/mL；中毒 浓度：急性肾中毒：＞ 400ng/mL 急性感染：＞600ng/mL
C0: 术后1-3个月 515ng/mL术后4-6个月 510ng/mL术后6个月 310ng/mL中毒浓度：＞ 20ng/mL
C0: 1-3.5 mg/L AUC：30-60mg*h/L
丙戊酸钠
丙戊酸钠血药浓度1、丙戊酸钠(VPA)是一种新型独特的抗癫痫药，它中枢神经系统副作用较小，为治疗癫痫小发作、大发作和肌阵挛性发作的首选药物之一。
VPA的有效血药浓度范围是50--100μg/mL,每位癫痫患者对药物的敏感性有很大个体差异。
因此，为最大限度地发挥疗效和减少不良反应，在应用VPA治疗癫痫患儿的过程中，不能单纯依靠经验用药，而应结合患儿的自身因素监测其血药浓度和制订个体化给药方案。
这样有助于提高临床药物治疗水平。
2、丙戊酸给药剂量与药学浓度之间的相关性较差主要因为影响丙戊酸血药浓度的因素有很多，主要有以下几点：(1)患者的生理、病理因素的影响(2)患者服药的依从性和正确的服药方法(3)药物剂型的影响由于剂型的不同，药物的半衰期、清除率、生物利用度等参数都会有差异，从而影响丙戊酸的血药浓度。
(4)样本采集时间及监测时间：正确的采血时间应是药物在体内达到5—6个半衰期后，于次日晨服药前或服药后1～4 h进行采集。
改变用药剂量也应在达5—6个半衰期后进行采血。
丙戊酸的半衰期为7—10 h，正常用药情况下，丙戊酸达到稳态血药浓度的时间需要5个半衰期，所以，初次丙戊酸血药浓度监测一般是在服药3 d后，这样测得的结果为丙戊酸稳态血药浓度。
(5)药物相互作用对于癫痫的治疗，临床上多主张单药治疗，建议制定个体化给药方案时要注意药物的相互作用，避免不必要的联合用药，尽量单一使用抗癫痫药物治疗，只有当单药治疗不能有效控制发作时，才考虑选择相互作用小的药物联用。
VPA的血药浓度受许多药物的影响，在联合用药时，应考虑药物相互作用的影响，及时调整剂量。
VPA可抑制肝药酶，在抗癫痫治疗中，与苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺合用时，可使后者的血药浓度增高。
苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平是肝药酶诱导剂，合用时，均能引起VPA的血药浓度降低，在提供给药方案时，可能要给较大的剂量。
3、丙戊酸钠应用注意事项(1)应用丙戊酸钠必须以小剂量开始，根据不同患者的临床疗效在血药浓度监测下逐渐增加剂量，以最小有效剂量控制发作，以减轻不良反应和不必要的经济负担。
血药浓度监测技术概述
治疗药物浓度监测（Therapeutic Drug Monitoring , TDM）意义治疗药物浓度监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）是通过测定血液中药物的浓度并利用药代动力学的原理和公式使给药方案个体化，以提高疗效，避免或减少毒性反应，同时也可为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据。
通俗地讲，血药浓度是指药物在人体血液中的稳态浓度。
所谓稳态血浓度是指规则服药后当机体的吸收量和排泄量达到平衡状态时的血药浓度。
TDM的使用使临床医生第一次在给予患者药物治疗的时候能通过监测血药浓度知道为什么患者在特定药物剂量治疗下反应不佳或者即便给予标准药物治疗剂量仍然出现药物副作用。
举例来说，过去往往需要2至3种药物治疗才能控制癫痫病人的发病，TDM应用之后，超过80%的病人只需服用1种药物即可有效控制病情，条件是每天监测该药物的血浆浓度。
临床意义：31. 使给药方案个体化2. 诊断和处理药物过量中毒3. 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案4. 节省患者治疗时间，提高治疗成功率5. 降低治疗费用6. 避免法律纠纷需要血药浓度监测的情况一般来说，在出现以下情况时必须进行血药浓度检测：1. 目前认为只有那些血药浓度与药效关系密切，有效血药浓度范围窄的药物才有必要进行监测。
如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥。
特别是苯妥英钠，其治疗剂量和中毒剂量接近，药量低不能控制发作，药量高易发生中毒，所以在最初服药时和每次调整剂量前应测定其血浓度。
丙戊酸钠血浓度波动大，且其血浓度和疗效无很好的相关性故测定意义不大。
2. 由于个体差异，即使同一种药物对不同患者的疗效也会有所不同。
当药物剂量已达到常规剂量仍不能控制发作时，首先应测定血药浓度明确是否达到有效血药浓度。
3. 初次服用某种剂量或增加剂量后发作无明显变化，在调整剂量前必须了解其血药浓度。
时间上需在初次服药或增加剂量后达5个半衰期以后测定。
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龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 抗癫痫西药药物成分的血药浓度监测 作者：吕雪城 来源：《中国医药科学》2014年第24期
[摘要] 目的 探讨高效液相色谱测定人体托吡酯血药浓度的方法与效果。 方法 选择Agilent 1100高效液相色谱仪测定人体血浆中的托吡酯的浓度。 结果 托吡酯的线性方程为Y=6.25×10-4X+1.08×10-2，线形范围为0.05～10.00µg/mL，提取回收率为92.1%，在血浆中的平均浓度为0.260µg/mL。 结论 高效液相色谱测定人体血浆中的托吡酯的浓度方法简单、可行、灵敏度高，具有良好的回收率。
[关键词] 托吡酯；血药浓度；高效液相色谱 [中图分类号] R927.2 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）24-81-02 The blood concentration monitoring for antiepileptic medicine- topiramate LV Xuecheng Shangqiu City First People's Hospital， Shangqiu 476000，China [Abstract] Objective To investigate the ways and effects of HPLC for detecting human plasma concentration of topiramate. Methods Used the Agilent 1100 HPLC to detect human plasma topiramate concentrations. Results Topiramate linear equation was Y=6.25×10-4X+1.08×10-2， the linear range was 0.05-10.00μg/mL， extraction recovery was 92.1%， while the average plasma concentration was 0.260 μg/mL. Conclusion HPLC determination of human plasma topiramate is simple， practical， high sensitivity that has good recovery.
[Key words] Topiramate； Plasma concentration； HPLC 癫痫是最常见的神经疾病之一，患病率为6‰左右，当前随着我国癫痫发病率的增高，越来越多的人被癫痫困扰，长期不治愈可伴随有严重的身心后果，其常伴有记忆、学习、行为等认知功能障碍[1]。在药物治疗中，当前应用比较多的是托吡酯，托吡酯可增强抑制性神经递质作用来发挥治疗效果[2]。不过在托吡酯被吸收后，如何进行血药色谱浓度测定就值得探讨[3]。本研究采用高效液相色谱测定了人体血浆中托吡酯的浓度，现报道如下。
1 试剂与仪器 1.1 试剂 龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 托吡酯及内标金刚烷胺的标准品购自西安杨森制药有限公司和中国药品生物制品检定所，纯度均大于99%；甲醇、乙腈为色谱纯（北京化工分公司），水为双蒸超纯水，乙腈、乙酸、丙酮、三乙胺等其他试剂均为分析纯，血浆样品来自健康受试者，血浆样品保存在-40℃的冰箱。
1.2 仪器 超级恒温水浴锅购自本地区仪器厂，HHS型不锈钢电热恒温水浴锅（武汉市琴台医疗器械厂），CS101型电热鼓风干燥箱（重庆试验设备厂）。Agilent 1100高效液相色谱仪（美国Agilent公司），TG16G台式高速离心机（上海生物工程有限公司），BS110型电子天平（北京三博医药有限公司），RE52AA旋转蒸发仪（上海生物工程仪器厂），WH-2微型涡旋混合仪（沪西分析仪器厂有限公司）。
2 方法与结果 2.1 色谱与质谱条件 选择Ultimate C18分析色谱柱（250mm× 4.6mm，5µm）；流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液（pH=5）；柱温25℃；流速是1.0mL/min；柱温：35℃；荧光检测器检测波长为315nm，激发波长为260nm。
2.2 标准溶液的制备 托吡酯标准溶液：称取0.50g托吡酯标准品，置于50mL容量瓶中，用1∶1的甲醇-水溶解并定容至刻度，从而得到10.0mg/mL托吡酯标准溶液。内标溶液：称取金刚烷胺12.0mg，溶解方法同托吡酯标，得240.0µg/mL的内标溶液。
2.3 样品的制备 移取血浆样品0.5 ～ 1.5mL的EP管中，加入0.5mL丙酮和10µL内标金刚烷胺，混合后以12 000r/min离心10min，转移上清液0.8mL至另外的EP管中，加入10µL异硫氰酸苯酯和5µL三乙胺，混匀后进行60℃的恒温水浴中衍生反应1h，然后吹干，再用200µL的流动相重复上述步骤，进样20µL分析。
2.4 标准曲线的绘制 将托吡酯标准溶液用血浆进行梯度稀释成托吡酯浓度分别为0.10、0.20、0.50、1.00、2.00µg/mL的样品，然后以托吡酯的峰面积与内标的峰面积比值（Y）为纵坐标，以浓度（X）为横坐标作加权线性回归，计算得到托吡酯的线性方程为：Y=6.25×10-4X +1.08×10-2，线形范围为0.05～10.00µg/mL。 龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 2.5 回收率计算 分别用空白血浆和水配制两组低、中、高三个浓度水平的托吡酯，每种浓度平行制备3份，然后计算得到的托吡酯和内标的提取回收率分别为92.1%和85.2%。
2.6 准确度与精密度计算 采用同样方法配制低、中、高三种浓度水平，每个浓度水平下平行处理3份，其中日间紧密度则要连续考察3d，日内精密度将配制的低、中、高溶液连续进样分析。实验结果显示日内和日间精密度的RSD分别为4.4%和4.5%。
2.7 浓度计算 分别精密吸取不同的血浆样品，制备样品溶液，每批样品进样3次，根据外标法计算3批血浆样品中的托吡酯的含量，结果见表1。其平均浓度为0.260µg/mL。
3 讨论 癫痫患者常伴有认知功能损害，是多因素综合作用的结果。虽然癫痫预后比较差，但是治疗方法比较多[4-5]。多选择抗癫痫药物来控制癫痫，目前临床上常用抗癫痫药物都是经过长期大量反复临床试验的来的，每种药物有效率都在70%～80%以上[6-7]。其中托吡酯是结构全新的新一代抗癫痫药，临床应用安全有效。其可以增强部分电压门控及钙门控钾离子通道电流；增加非苯二氮类γ-氨基丁酸α受体亚型介导的氯离子内流；阻断电压门控钠离子通道，阻断L型高电压门控钙离子通道[8-9]。
在生物样品的血药浓度分析中，高效液相色谱具有高精确性、高灵敏度、高选择性的特点，已成为当代最重要的分离分析方法之一[10-13]。本研究托吡酯在240nm和260nm处均有最大吸收，但240nm处干扰物质比较多，故本实验的检测波长设为260nm。本研究经过液相色-质谱联用分析，得到托吡酯的线性方程为Y=6.25×10-4X+1.08×10-2，线形范围为0.05～10.00µg/mL。托吡酯的提取回收率为92.1%，在日内和日间精密度的RSD分别为4.4%和4.5%，在血浆中的平均浓度为0.260µg/mL。
总之，高效液相色谱测定血人体浆中托吡酯的浓度方法简单、可行、灵敏度高，具有良好的回收率、准确度和精密度。
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（收稿日期：2014-10-17）