膜性肾病

膜性肾病 一、定义：膜性肾病是一个病理形态学诊断名词，其特征性的病理学改变是肾小球毛细血管襻上皮侧可见大量的免疫复合物沉积。多见于40岁以上患者，大多数患者以肾病综合征起病，约20%的患者表现为无症状、非肾病范围的蛋白尿。 二、发病原因及机制 特发性：大多与抗磷脂酶A2受体抗体（PLA2R）相关，PLA2R抗体与足细胞上的相应抗原结合，形成原位免疫复合物，继而通过旁路途径激活补体，形成C5b-9膜攻击复合物，损伤足细胞，破坏肾小球滤过屏障，产生蛋白尿。特发性膜性肾病沉积物局限于肾小球基底膜的上皮侧，一般不伴肾小球固有细胞增殖和局部炎症反应，如有，则需排除继发性膜性肾病可能。 继发性： 自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎 感染 乙肝病毒感染 药物和中毒 金制剂，汞，青霉胺，解热镇痛药：布洛芬，双氯芬酸等 肿瘤 消化、呼吸系统肿瘤、甲状腺肿瘤 三、临床表现 大多数患者以肾病综合征起病，约20%的患者表现为无症状、非肾病范围的蛋白尿。膜性肾病患者尿蛋白定量很少超过15 g/d，如超过，要注意微小病变性肾病或局灶节段性肾小球硬化的可能。膜性肾病患者每天尿蛋白定量波动很大，可能与患者蛋白摄入、体位和活动量有关。约有一半患者有镜下血尿，但大量镜下血尿不是膜性肾病的特征，临床上要注意寻找继发性病因。17%～50%成年患者起病时伴高血压。若起病时就有高血压和肾功能损害，预后通常较差。膜性肾病起病往往较隐匿，有些患者是在常规体检时发现有蛋白尿。突然起病，尤其是伴明显肾小管功能损害者，要警惕继发性膜性肾病的存在(感染、药物和毒物)。膜性肾病患者，特别是肾病综合征临床表现持续存在的情况下，静脉血栓的发生率可以高达40%，明显高于其他肾小球疾病患者。蛋白尿的程度和持续时间与患者预后关系密切。此外，男性、高龄患者、伴肾功能不全和较多肾小球硬化和肾小管损伤者预后较差。 1.症状 (1)年龄以40岁以上多见，起病往往较隐匿； (2)临床表现为肾病综合征(大量蛋白尿、低蛋白血症、高度浮肿、高脂血症)，或无症状、非肾病范围的蛋白尿； (3)可伴少量镜下血尿； (4)部分病人伴高血压和/或肾功能损伤。 2.体征 双下肢或颜面浮肿，严重时可出现腹腔积液、胸腔积液，多为漏出液；部分患者可无临床症状，在常规体检时发现有蛋白尿。 四、肾活检病理改变 (1)光镜：肾小球毛细血管襻基底膜病变是膜性肾病的特征性改变。肾小球无增生性和炎症渗出性病变；晚期可出现系膜区增宽、节段性细胞增生；也可表现为肾小球毛细血管袢节段塌陷、废弃，甚至整个肾小球毁损。早期光镜下肾小球体积正常或稍增大，毛细血管襻开放好、轻度扩张，PASM-Masson和Masson三色染色上皮侧可见颗粒状的嗜复红物沉积，沉积物间可见基底膜反应性增殖，向外延伸形成“钉突”。随疾病进展，肾小球毛细血管襻基底膜增厚，袢僵硬。GBM“钉突”与“钉突”融合，将嗜复红物包绕，致GBM增厚不规则。晚期GBM内嗜复红物溶解、吸收，基底膜呈“链条样”改变。上述不同时期病变可同时出现在一个病例中。原发性膜性肾病肾小球系膜区和内皮下一般无免疫复合物沉积，如存在则应与继发性膜性病变鉴别，如狼疮性肾炎等。随疾病进展，可发生肾小管萎缩和间质纤维化，间质可见泡沫细胞。由于膜性肾病起病年龄多为中老年，因此常见动脉透明变性和弹力层分层。如早期就存在肾小管和间质病变，应注意除外继发性膜性肾病。 (2)免疫病理：IgG呈颗粒状沿肾小球毛细血管襻分布，多数患者可伴有C3沉积，少数病例尚可见IgM和IgA沉积。若发现C4、Clq沉积要注意除外继发性因素的存在。 (3)电镜：肾小球毛细血管襻基底膜上皮侧见电子致密物沉积。I期：上皮侧电子致密物较小，呈散在性分布，基底膜结构完整。II期，上皮侧致密物增多，基底膜样物质增生，向上皮侧突起起形成钉突。III期：基底膜样物质进一步包绕电子致密物至膜内，基底膜明显增厚，出现不规则分层。IV期：基底膜内电子致密物开始吸收，出现电子透亮区，基底膜呈虫蚀样改变。如果在系膜区和内皮下见电子致密物，应注意继发性病因的存在。 足细胞病变包括足细胞胞质肿胀，足突融合、厚度增加。可见足细胞活化的一些表现细胞器增加，脂质和蛋白吸收滴，以及微绒毛化。 五、病理分期 膜性肾病Ⅰ期 光镜：HE、PAS染色时肾小球毛细血管壁基本正常，PASM染色时可见节段分布的细小的上皮下嗜复红物，未见“钉突”，内皮细胞、系膜细胞及袢腔多不受累。 免疫荧光：病变明显，可见免疫球蛋白及补体沿基膜分布，有时呈假线性改变。 电镜：上皮下电子致密物小，形态不规则，稀疏分布，基膜致密层正常，钉突不明显，壁层上皮细胞改变明显，胞浆富细胞器，邻近致密层的脏层上皮足突增宽，内见较多聚集的微丝。在膜性肾病出现症状之后就要及时的进行治疗，以免病情恶化。 膜性肾病Ⅱ期 光镜：肾小球毛细血管袢基膜 弥漫均匀一致增厚，上皮侧梳齿状“钉突”形成，弥漫分布。 免疫荧光：同1期病变一样，免疫复合物呈颗粒状弥漫分布于基膜上皮侧，高倍镜观察有时呈纤细的颗粒，因此可呈假线性样分布。 电镜：上皮侧电子致密物及钉突显而易见，它们的大小、形态多较规则，均匀一致性分布，因此，脏层上皮细胞胞浆丰富，含较多细胞器，足突融合，系膜区尚属正常。膜性肾病的治疗需要及时，控制病情是患者必须要做到的。 膜性肾病Ⅲ期 光镜：肾小球毛细血管袢基膜明显增厚，“钉突”较大，多数区域融合，连接成片，好象一层新形成的基膜将沉积物包绕。 免疫荧光：肾小球毛细血管袢上皮侧沉积物体积增大，散在分布，逐渐融合于基膜之中，废弃的肾小球中也可见阳性的免疫球蛋白和补体。 电镜：肾小球基膜致密层明显增厚，外侧缘（上皮侧）不规则，增厚的致密层中及上皮侧仍可见电子致密物。脏层上皮细胞足突融合，微绒毛化均较2期病变明显。膜性肾病虽然在治疗的时候会遇到麻烦，但是患者只要坚持下来就能治愈。 膜性肾病Ⅳ期 光镜：HE、PAS染色时肾小球毛细血管壁基本正常，PASM染色时可见节段分布的细小的上皮下嗜复红物，未见“钉突”，内皮细胞、系膜细胞及袢腔多不受累。 免疫荧光：病变明显，可见免疫球蛋白及补体沿基膜分布，有时呈假线性改变。 电镜：上皮下电子致密物小，形态不规则，稀疏分布，基膜致密层正常，钉突不明显，壁层上皮细胞改变明显，胞浆富细胞器，邻近致密层的脏层上皮足突增宽，内见较多聚集的微丝。 六、治疗 膜性肾病患者的临床自然病程差异悬殊，表现出三种转归形式：即自发缓解、持续蛋白尿伴肾功能稳定、持续蛋白尿伴肾功能进行性减退，因此对膜性肾病的治疗一直存在很大的争议。有学者认为膜性肾病有较高的自发缓解率(30%)，故不主张确诊后马上开始免疫抑制剂治疗；另一种观点则认为有部分膜性肾病患者逐渐进展至终末期肾衰竭，应积极给予免疫抑制剂治疗。目前较为共识的观点是：对于初发的、表现为非肾病范围蛋白尿，肾功能正常的患者可以暂不给予免疫抑制剂治疗，在进行非特异性治疗的同时，密切观察病情进展；对于临床表现为大量蛋白尿者，早期进行免疫抑制剂治疗可能是必要的，希望达到降低蛋白尿，减少并发症，延缓肾功能恶化的目的。 （一）非免疫治疗：尿蛋白定量<3.5g/d,血浆白蛋白正常或轻度降低、肾功能正常。 (1)控制血压：血压控制在125/70 mmHg以下，药物首选ACEI或ARB。 (2)抗凝治疗：针对膜性肾病患者静脉血栓的高发生率，可预防性地给予抗凝治疗。存在高危因素(尿蛋白持续>8g/d，血浆自蛋白<20g/L，应用利尿剂或长期卧床等)的患者应积极抗凝治疗。药物首选低分子肝素注射剂，如患者长期低蛋白血症，可考虑切换口服华法令抗凝治疗，但需密切监测凝血功能。 (3)低蛋白饮食：大量蛋白尿患者饮食中蛋白质摄入宜限制在0.8g/(kg·d)，同时给予充分的热量，总热量一般应保证 kJ(35 kcal)/(kg·d)。 (4)其它：包括治疗水肿、高脂血症等。 （二）免疫治疗：蛋白尿>d伴肾功能减退，或蛋白尿>8g/d的高危患者。 激素+环磷酰胺(CTX)或环孢素A(CsA)治疗，能使部分患者达到临床缓解。对于疗效的判断不一定追求达到完全缓解(尿蛋白量≤d)，部分缓解(尿蛋白≤d或尿蛋白下降>50%，血清白蛋白>30g/L)同样也能有效地改善患者的预后。 (1)激素+细胞毒药物： (2)环孢素A：小剂量CsA，可以有效地治疗膜性肾病。CsA剂量为3～4 mg/(kg·d)，联合小剂量泼尼松(每天 mg/kg)治疗，蛋白尿缓解率明显增加，无严重不良反应。CsA造成肾毒性常见于剂量>5 mg/(kg·d)和/或存在广泛肾间质纤维化的患者。血药浓度监测有利于避免CsA的毒副作用。一般起始治疗的谷浓度希望维持在100~200ng/ml。CsA停药后，部分患者会复发。 (3)雷公藤多苷：国内报道采用雷公藤多苷片加小剂量激素治疗特发性膜性肾病，可明显减少蛋白尿，完全缓解率高，副作用较小。诱导剂量雷公藤多苷120mg/d，分次口服，疗程3至6个月。如3个月内完全缓解，渐减量为维持剂量60mg/d。如3月时部分缓解或无缓解，诱导剂量雷公藤多苷最多可延长至6月，再改为60mg/d维持。同时服用泼尼龙30mg/d，8周后逐渐减量至l0mg/d。维持治疗时间为一年。 (4)他克莫司：他克莫司（FK506）和环孢素同属神经钙蛋白抑制剂，其较后者免疫抑制作用更强，肾毒性明显降低，能有效治疗膜性肾病。FK506治疗膜性肾病的血药浓度受肝脏代谢酶CYP3A5基因型影响较大，其中1*/1*型患者因血药浓度过低，一般不宜使用FK506治疗。FK506治疗膜性肾病一般要求血药谷浓度在4~8ng/ml，加用小剂量泼尼松治疗有助于加快蛋白尿缓解。与CsA相同，FK停药后，部分患者会复发。 （5）其它可以选择的药物还有吗替麦考酚酯和利妥昔单抗等，部分难治性患者有效。