阿尔茨海默病治疗相关靶点研究进展

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药理学---就阿尔茨海默病(AD)药物研究提出新的观点

药理学请结合阿尔茨海默病(AD)的发病机制，综述近年来关于治疗阿尔茨海默病药物的研究进展。

要求：结合AD的机制，尤其是新机制，综述新的药物作用靶点，以及近年来以这些靶点研究的新药进展情况。

欢迎就AD药物研究提出新的观点。

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阿尔茨海默病是一种以语言障碍、定向障碍、情绪不稳、难以自理等为主要病征的中枢神经系统退行性疾病，阿尔茨海默病与老化相关，发病机制至今未明，一般而言，现今科学界提出了几种目前研究较多、较为认可的学说，包括胆碱能学说、神经兴奋毒性假说、β-淀粉样蛋白毒性学说和Tua 蛋白过度磷酸化学说，同时在过往的治疗发现阿尔茨海默病的患者具有两个比较明显的病理学变化，首先是β-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑和细胞内异常磷酸化的Tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结。

而接下来，将会综述近年来关于治疗阿尔茨海默病药物的研究进展，包括两款新药即国内的甘露特纳GV-971以及美国的阿杜卡努单抗（aducanumab）。

首先是国内甘露特纳GV-971，甘露特钠GV-971与传统的靶向抗体药物不同，甘露特钠GV-971是以海洋褐藻提取物为原料，并通过靶向脑-肠轴这个独特的作用机制，降低大脑内β-淀粉样蛋白沉淀和Tau蛋白过度磷酸化，甘露特钠GV-971通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

在研究阿尔茨海默病发病时发现，肠胃内的必需氨基酸如苯丙氨酸及异亮氨酸的代谢产物会异常增加，这些代谢物会释放至外周，刺激Th1分化，并浸润脑部，诱发大脑炎症，并活化脑内M1型小胶质细胞，导致患者出现认知阻碍的情况。

甘露特钠GV-971可以降低肠胃内必需氨基酸的积累，减少脑内β-淀粉样蛋白沉淀和Tau蛋白过度磷酸化，降低大脑神经炎症，并改善认知障碍的症状，此外，甘露特钠GV-971可以通过血脑屏障，抑制脑内β-淀粉样蛋白形成。

表没食子儿茶素没食子酸酯在阿尔茨海默病中神经保护作用机制研究进展

㊃神经内科专栏㊃[收稿日期]2023-01-16[基金项目]内蒙古自然科学基金(2021M S 08131;2021L HM S 08024;2022M S 08046)[作者简介]尹国明(1979-),男,内蒙古赤峰人,赤峰学院附属医院副主任医师,医学硕士,从事神经内科疾病诊治研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :s h y1980_1981@163.c o m 表没食子儿茶素没食子酸酯在阿尔茨海默病中神经保护作用机制研究进展尹国明1(综述),李强1,孙会艳2*(审校)(1.赤峰学院附属医院神经内科,内蒙古赤峰024005;2.赤峰学院医学部,内蒙古赤峰024000) [摘要] 阿尔茨海默病(A l z h e i m e r 's d i s e a s e ,A D )是最常见的神经退行性疾病之一,也是最常见的痴呆类型㊂到目前为止,主要是针对症状的改善性药物,还没有特别有效的药物来根治㊂近年来,膳食多酚因其多效性的生物学活性,尤其是其抗氧化性能而受到研究者们的广泛关注㊂表没食子儿茶素没食子酸酯(E p i ga l l o c a t e c h i n3-ga l l a t e ,E G C G )是一种来源于绿茶提取物的丰富多酚成分,在对抗多种疾病方面具有显著的生物学活性,迄今为止已开展了在A D 中潜在作用的广泛研究㊂本文从通过调控b e t a 淀粉样蛋白㊁t a u 蛋白磷酸化㊁氧化应激和神经炎症等机制方面整理了其在A D 中发挥神经保护作用的研究,进一步彰显了E G C G 的药理学特征及其在A D 防治中的意义,以期对后续研究起到一定的指导作用㊂[关键词] 阿尔茨海默病;表没食子儿茶素没食子酸酯;氧化应激;神经保护 d o i :10.3969/j .i s s n .1007-3205.2024.03.018 [中图分类号] R 735.7 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)03-0361-07阿尔茨海默病(A l z h e i m e r 'sd i s e a s e ,A D )是最常见的一种以进行性脑功能失调为特征的神经变性病,表现为记忆㊁认知㊁语言和行为障碍以及人格改变等㊂A D 的典型病理特征为由b e t a -淀粉样蛋白(β-a m y l o i d ,A β)细胞外沉积形成的老年斑(s e n i l e p l a q u e s ,S P s )和细胞内由t a u 蛋白过度磷酸化引起的神经原缠结(n e u r o f i b r i l l a r y t a n gl e s ,N F T s )[1]㊂目前A D 发病机制尚不清楚,主要的发病机制假说包括淀粉样蛋白学说㊁氧化应激学说㊁线粒体功能障碍学说和胆碱能学说等[2]㊂近年来研究[3]显示,天然化合物能够通过多种机制抑制A D 的发生,显示出多靶点治疗特性,成为近年治疗A D 有益的探索㊂表没食子儿茶素没食子酸酯(E p i ga l l o c a t e c h i n3-ga l l a t e ,E G C G )是一种来源于绿茶提取物的丰富多酚成分,近年研究[4]显示,在A D 的实验模型中具有治疗作用,使其成为A D 潜在的治疗药物㊂现对E G C G 在A D 中的神经保护作用及其机制进行了综述,重点总结其通过抗凋亡㊁抗氧化㊁抗炎㊁调节A β生成和聚集等机制在A D 中神经保护作用的最新进展㊂1 E G C G 的药理学特性E G C G (分子式为C 22H 18O 11),是从茶叶中分离得到的儿茶素类单体㊂E G C G 由4个标记为A ㊁B ㊁C 和D 的环组成[4](分子式见图1)㊂A 和C 为苯并吡喃环,在C 2处有一个苯基,在C 3处有一个没食子酸基团㊂B 环位置具有3,4,5-三羟基,D 环没食子酸部分在C 3处配置为酯㊂正式因其特殊的分子结构,使E G C G 具有强抗氧化活性[5]㊂E G C G 能够对抗超氧阴离子(s u pe r o x i d ea n i o n )和过氧化氢(h y d r o ge n p e r o x i d e ),阻断R O S 诱导的D N A 损伤㊂E G C G 是一种过氧亚硝酸盐清除剂,可减少酪氨酸的硝化作用,并可产生次氯酸盐和过氧自由基等自由基副产物;还可以通过酚基作为铁和其它金属的螯合剂,允许与非活性形式的三价铁㊁铜㊁镉㊁铅等结合,从而减少这些金属的游离,从而促进活性氧(r e a c t i v e o x y g e n s pe c i e s ,R O S )反应㊂此外,E G C G 可促进谷胱甘肽过氧化物酶(gl u t a t h i o n e p e r o x i d a s e ,G P X )和超氧化物歧化酶(s u pe r o x i d e d i s m u t a s e ,S O D )的活性发挥抗氧化作用,其清除率远强于维生素C 和E [4]㊂E G C G 的另一个重要特性是其具有较高的血脑屏障通透性,这可能是与其疏水性即分子的极性有关,极性越低,脑组织的吸收性越好[6]㊂㊃163㊃第45卷第3期2024年3月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .3M a r . 2024图1E G C G的化学结构2在A D中的神经保护作用机制2.1对Aβ的作用2.1.1抑制Aβ诱导的氧化应激损伤和凋亡发生E G C G能够在体外抑制Aβ诱导的氧化应激损伤㊂2001年首次报道了E G C G在A D的神经保护作用,利用培养的海马神经元在Aβ诱导的神经毒性模型中研究了绿茶多酚E G C G的有效抗氧化特性,结果表明E G C G通过清除Aβ诱导的R O S的产生,抑制神经元凋亡的发生,进而发挥其神经保护作用[6]㊂不同浓度E G C G预孵育大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤分化细胞(p h e o c h r o m o c y t o m ac e l l s,P C12)[7]和人神经上皮瘤细胞(n e u r o e p i t h e l i o m a c e l l s,S K-N-M C)[8]中,E G C G能够抑制聚集形式的Aβ(a g g r e g a t e dAβ)和单体Aβ(m o n o m e r i cAβ)诱导的细胞凋亡,而这种抗凋亡作用在Aβ25-35处理的小鼠皮质原代细胞中得到进一步印证[9]㊂10ˑ10-6m o l/LE G C G预处理大鼠皮层神经元30m i n,能够抑制1ˑ10-6m o l/L低聚物Aβ(O l i g o m e r i c Aβ)导致的线粒体功能障碍和抑制由Aβ触发的NM D A诱导的钙内流[10]㊂在大鼠皮层神经元中进行的实验表明,E G C G可显著减弱Aβ1-42的神经毒性,增加细胞活力㊁减少凋亡㊁减少R O S生成以及下调胱天蛋白酶3(c a s p a s e3)水平㊂此外,它还能显著增强α7n A C h R及其下游通路信号分子磷脂酰肌醇3-激酶(p h o s p h o i n o s i t i d e3-k i n a s e,P I3K)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B(p r o t e i nk i n a s eB,A k t)的激活,从而抑制Aβ导致的神经元中B c l-2下调,相反烟碱型乙酰胆碱受体α7(a l p h a-7n i c o t i n i c a c e t y l c h o l i n e r e c e p t o r,α7n A C h R)拮抗剂可显著减弱E G C G对Aβ诱导的神经毒性的神经保护作用,因此,α7n A C h R/P I3K/A k t转导信号的激活是参与E G C G抑制Aβ诱导细胞死亡从而发挥神经保护作用[11]㊂E G C G在体内抑制Aβ诱导的氧化应激损伤㊂E G C G(2m g㊃k g-1㊃d-1)给药能够提高衰老大鼠超氧化物歧化酶㊁过氧化氢酶㊁谷胱甘肽过氧化物酶㊁谷胱甘肽还原酶㊁葡萄糖-6-磷酸脱氢酶等酶性抗氧化剂的活性,改善生育酚㊁抗坏血酸和谷胱甘肽等非酶性抗氧化剂的活性,降低丙二醛和蛋白质羰基水平,表明E G C G具有减轻老龄大鼠大脑中与年龄相关的氧化损伤[12]㊂在侧脑室注射Aβ1-42的小鼠模型中,3周的E G C G预处理能够剂量依赖性地降低Aβ1-42诱导的记忆障碍,减少脑内神经元凋亡[13]㊂E G C G腹腔注射和口服给药也能够改善A P P s w转基因小鼠的认知功能[14]㊂E G C G还可以改善链脲霉素(s t r e p t o z o c i n,S T Z)诱导的A D大鼠学习记忆能力,改善其认知缺陷,降低神经胶质标志物S100B含量㊁抑制乙酰胆碱酯酶(a c e t y l c h o l i n e s t e r a s ea c t i v i t y,A C h E)活性和一氧化氮(n i t r i c o x i d e,N O)代谢物和R O S的含量,进一步证实了该化合物的神经保护潜力[15]㊂E G C G还可以通过抑制神经元凋亡㊁增加A P P/P S1小鼠的神经生长因子(n e r v e g r o w t hf a c t o r,N G F)/神经生长因子前体(h u m a n p r o-n e r v e g r o w t h f a c t o r, p r o N G F)比率㊁提高N G F的相对表达水平,改善A P P/P S1小鼠的认知障碍[16]㊂因此,E G C G能够在体内抑制Aβ诱导的神经元损伤㊂2.1.2抑制Aβ产生 Aβ是由淀粉样蛋白前体蛋白(a m y l o i d-βp r e c u r s o r p r o t e i n,A P P)经不同的分泌酶相继剪切生成㊂研究[17]显示,E G C G能够调控A P P剪切进而影响Aβ的产生和沉积,证实了E G C G能够调控A P P剪切,E G C G能够促进非淀粉样蛋白生成途径的激活,剂量依赖性增加s A P Pα的释放,诱导蛋白激酶C(p r o t e i nk i n a s eC,P K C)的磷酸化,抑制P K C能够阻断E G C G诱导的分泌型淀粉样蛋白前体蛋白α(s e c r e t e da m y l o i d p r e c u r s o r p r o t e i na l p h a,s A P Pα)的产生,提示P K C参与了E G C G诱导的非淀粉样蛋白生成途径的激活及α-分泌酶活性的增加㊂在转染S w e A P P的N2a细胞系中,E G C G通过促进α-分泌酶的活性进而增加s A P Pα释放和细胞内α-羧基端片段(α-c a r b o x y l-t e r m i n a l f r a g m e n t,α-C T F)的含量,同时减少Aβ1-40和Aβ1-42的生成[18]㊂进一步机制研究[19]显示, E G C G通过雌激素受体/磷脂酰肌醇激活整合素和含金属蛋白酶结构域的蛋白质10(d i s i n t e g r i na n d m e t a l l o p r o t e i n a s e d o m a i n-c o n t a i n i n g p r o t e i n10, A D AM10)促进非淀粉样蛋白生成途径的激活[19]㊂同时研究[19]表明,E G C G也能够抑制Aβ1-42诱导的β-分泌酶1(b e t a-s i t ea m y l o i d p r e c u r s o r p r o t e i n㊃263㊃河北医科大学学报第45卷第3期c l e a v i n g e n z y m e-1,B A C E-1)上调,抑制淀粉样蛋白生成途径的激活㊂研究[16]显示,E G C G能够调控A P P剪切进而影响Aβ的产生和沉积,显著降低A P P水平,同时增加海马中s A P Pα水平,E G C G还可以持续显著增加小鼠海马细胞膜和胞浆部分中的P K A和P K C 含量,通过激活P K C途径调节非淀粉样变性A P P 的分泌过程㊂E G C G对α-分泌酶激活的影响已在T g2576小鼠体内得到证实,其增加脑内α-C T F和s A P Pα水平,同时降低了Aβ1-40和Aβ1-42,这些结果与α-分泌酶活性的增加相吻合[18]㊂随后一项长期口服E G C G(6个月)的实验[13]提供了一致性的结果,即E G C G使脑内可溶性和不溶性形式的Aβ1-40和Aβ1-42减少,以及s A P Pα释放的增加,此外包括海马在内的几个大脑区域内Aβ沉积减少, A D AM10成熟增加㊂C h o i等[7]研究也进一步证实E G C G降低的T g2576海马Aβ1-40和Aβ1-42水平以及Aβ斑块负荷㊂其它研究[12,20-21]进一步验证了E G C G能够降低脑内Aβ1-40和Aβ1-42水平㊂与F e r n a n d e z等[19]在细胞培养中获得的结果一致,一些体内研究显示EG C G可以抑制β-和γ-分泌酶的活性[13,21],以及降低B A C E-1和A P P的表达[22]㊂过氧化物酶体增生物激活受体γ(p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o r-a c t i v a t e dr e c e p t o r-g a mm a,P P A Rγ)通过负性调节B A C E1抑制Aβ的产生,E G C G可以通过激活P P A Rγ的翻译,减轻β-分泌酶的表达和Aβ的生成,减少炎症因子㊁氧化应激和凋亡蛋白的表达[23]㊂因此,E G C G通过两种不同的途径影响Aβ的生成,一方面通过激活A D AM10㊁有利于非淀粉样生成途径,另一方面通过抑制B A C E-1减少淀粉样生成途径,从而减少Aβ的生成从而达到其神经保护作用㊂2.1.3抑制老年斑形成对A D转基因小鼠模型的分析显示,E G C G治疗后脑内脑淀粉样斑块是减少的[18]㊂腹腔注射[18]以及灌胃[14]方式给予E G C G,均观察到淀粉样斑块和Aβ水平降低和认知缺陷的改善㊂治疗后的小鼠Aβ水平的降低伴随着肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-a l p h a,T N F-α)/c-J u n N-末端激酶(c-J u n N-t e r m i n a lk i n a s e, J N K)信号的抑制和胰岛素受体底物-1(i n s u l i n r e c e p t o r s u b s t r a t e1,I R S-1)的降低,表明E G C G恢复记忆障碍与减弱胰岛素抵抗相关[24]㊂已证明E G C G可以降低Aβ水平,抑制Aβ斑块的沉积,进而改善学习和记忆功能[25-28]㊂最近研究[29]表明,在高脂饮食诱导的A D A P P/P S1双转基因模型中, E G C G通过增加A D AM10水平显著降低脑Aβ生成和Aβ斑块负荷㊂2.1.4重塑Aβ聚集状态 E G C G具有减少Aβ纤维化(a m y l o i d f i b r i l l a t i o n)的功能[30-31]㊂硫黄素T (t h i o f l a v i nT,T h-T)是一种与淀粉样纤维特异性结合而荧光显著增强的染料,在发射波长482n m处,用T h-T的方法检测荧光强度,该荧光强度的强弱反应了Aβ的聚集程度,荧光越强,聚集越明显㊂E G C G能够显著降低Aβ聚集,进一步透射电镜证实其具有抗Aβ聚集作用[31]㊂E G C G能够促进原纤聚状Aβ17-36重定向为非结构低聚物[30]㊂同时E G C G也能促进Aβ寡聚物(O l i g o m e r s)形成[32-33]㊂富含β片的纤维状Aβ或聚集状态Aβ的沉积是一个复杂的多步骤过程,与细胞毒性有关㊂研究[31]显示E G C G通过直接与天然未折叠的多肽结合并阻止纤维状Aβ的形成,并阻止其转化为有毒的聚集状态的中间体(a g g r e g a t i o n i n t e r m e d i a t e s)㊂另外E G C G具有重塑预先形成的原纤维(p r e-f o r m e d f i b r i l s)的性能[32,34-36],其能与纤维状Aβ结合,阻止其与硫黄素T的结合㊂氧化形式的E G C G 分子通过形成希夫碱(S c h i f fb a s e s)进而与纤维状Aβ内的游离胺反应,交联Aβ纤维[34]㊂E G C G与Aβ1-40低聚物结合后重塑毒性的Aβ低聚物,转化为无毒性,在重塑过程中Aβ1-40寡聚体和E G C G 中发生的这些明显的结构变化为E G C G作为神经毒性抑制剂的分子机制提供了基础[35]㊂E G C G能够促进原纤聚状Aβ17-36重定向为非结构低聚物[30],不仅能抑制纤维状Aβ1-42的形成,而且还破坏已形成的纤维状Aβ1-42的稳定性[36]㊂因此, E G C G具有重塑Aβ聚集状态的作用,其可抑制Aβ聚集进而降低纤维状Aβ形成㊁促进Aβ寡聚物形成和促进纤维状Aβ解聚的功能㊂2.2抑制t a u蛋白过度磷酸化 A D的T a u蛋白异常磷酸化假说认为,异常过度磷酸化的t a u蛋白以配对螺旋丝结构形成N F T s并在神经元内聚积,过度磷酸化的t a u蛋白在A D患者神经变性和学习记忆障碍的发生发展中发挥重要作用㊂G S K-3β是大脑中一种关键的t a u激酶,促进N F T中成对螺旋丝的产生㊂Aβ可通过抑制P I3K和P K C途径而激活糖原合成酶激酶3β(g l y c o g e ns y n t h a s ek i n a s e-3 b e t a,G S K-3β)并使t a u蛋白发生过度磷酸化㊁聚积,从而导致神经元功能㊁结构改变㊁记忆障碍[37]㊂研究[13]显示E G C G具有调控t a u蛋白的病理作用,在㊃363㊃河北医科大学学报第45卷第3期A P P s w转基因小鼠中,E G C G(腹腔注射和灌胃给药)后显著抑制可溶性t a u的过度磷酸化㊂研究[38]显示其可抑制t a u聚集成有毒低聚物,从而抑制神经元模型细胞毒性的发生㊂在S AM P8小鼠中, E G C G减少额叶皮质和海马体内过度磷酸化t a u蛋白的含量[39]㊂在氯化铝诱导的A D大鼠模型中, E G C G能够减少脑内N F T s的形成[40]㊂在Aβ25-35诱导的A D大鼠模型中,E G C G能够减少海马过度磷酸化t a u蛋白的含量[41]㊂E G C G抑制G S K3β活化进而降低t a u过度磷酸化㊂E G C G通过抑制T g2576转基因小鼠中G S K3β的激活和c-A b/F E65复合物的核转位,减轻了Aβ诱导的神经毒性, E G C G治疗降低了T y r216位G S K3β磷酸化激活[8]㊂E G C G能够通过恢复下游A k t/G S K-3β信号,增加海马S e r9位磷酸化G S K3β水平,并降低A P P/P S1小鼠或A l C l3诱导的A D大鼠中G S K3β的表达水平[24,40]㊂在原代培养的大鼠皮层神经元中,能够观察到E G C G促进磷酸化t a u蛋白的清除,但其清除机制不清楚[42]㊂E G C G具有调控线粒体自噬功能,在突变t a u过表达的H T22细胞(m T a u-H T22)中, E G C G处理能够逆转m T a u导致的细胞线粒体分裂增加㊁融合减少㊁突触和有丝分裂吞噬基因减少㊁细胞存活率降低和线粒体呼吸缺陷[43]㊂在体外, E G C G与t a u蛋白的磷酸化区域结合并改变其3D 结构构象,进而抑制t a u蛋白的磷酸化[44]㊂E G C G 抑制t a u的聚集㊁促进t a u分解[45]㊂最近研究[46]显示,E G C G调节t a u翻译后修饰和细胞骨架网络, E G C G在体外抑制甲基乙二醛(M e t h y l g l y o x a l, MG)诱导的t a u糖基化,能有效抑制MG诱导的神经母细胞瘤细胞中晚期糖基化终产物的形成,并调节细胞中A T100位点t a u磷酸化,同时E G C G还增强了富含肌动蛋白的神经突延伸,抑制被MG严重破坏的肌动蛋白和微管蛋白细胞骨架,机制研究显示E G C G通过微管相关蛋白R P/E B家族成员1维持微管组织中心(m i c r o t u b u l eo r g a n i z i n g c e n t e r, MT O C)进而稳定微管的完整性㊂2.3抗神经炎症作用神经炎症在A D发病进程中发挥重要作用,参与A D发病和病理进程,神经炎症可导致A D病理发生,而后者又会导致神经炎症发生,从而形成恶性循环,抑制神经炎症发生成为治疗A D的靶点之一[47]㊂E G C G预处理脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e,L P S)诱导的系统性炎症小鼠,可预防L P S诱导的记忆损伤和神经元细胞凋亡,并抑制L P S诱导的Aβ水平的升高㊁A P P㊁B A C E1及其产物C99的表达,同时还可阻止L P S诱导的星形胶质细胞活化和细胞因子升高,包括T N F-α㊁白细胞介素1β(i n t e r l e u k i n-1b e t a,I L-1β)㊁巨噬细胞集落刺激因子㊁可溶性细胞间黏附分子1和I L-16,以及包括诱导型一氧化氮合酶(i n d u c i b l en i t r i co x i d e s y n t h a s e,i N O S)和环氧合酶2(c y c l o o x y g e n a s e-2, C O X2)在内的炎性蛋白的增加,在培养的星形胶质细胞中,E G C G还抑制L P S诱导的细胞因子释放和淀粉样变性,该研究[22]表明,E G C G通过抑制星形胶质细胞释放的神经炎症相关细胞因子来预防记忆障碍和淀粉样变性,提示E G C G在A D中具有抗神经炎症的作用㊂E G C G能够显著抑制Aβ诱导的小胶质细胞中T N F-α㊁I L-1β㊁I L-6和i N O S的表达[48]㊂最近研究[49]表明,E G C G还显著抑制L P S 刺激的B V-2小胶质细胞时促炎细胞因子I L-6和炎症介质N O的释放㊂动物水平研究[27]也证实了E G C G的抗炎作用㊂在A P P/P S1双转基因A D模型中,E G C G能够改善脑内炎症㊂口服E G C G/维生素C纳米药物能够在A P P/P S1双转基因A D小鼠中可显著增加突触,减少神经炎症㊁Aβ斑块负荷以及皮质可溶性和不溶性Aβ1-42水平[50]㊂最近研究[29]进一步证实了其抗炎活性,在高脂饮食的A P P/P S1双转基因A D模型中,E G C G通过降低星形胶质细胞反应性和T o l l样受体4水平减少神经炎症㊂在A P P/P S1小鼠中E G C G具有明显的抗炎作用,表现为减轻小胶质细胞的激活,降低促炎细胞因子I L-1β和增加抗炎细胞因子I L-10㊁I L-13,从而改善树突完整性和突触蛋白表达水平[28]㊂2.4抗氧化作用 E G C G能够抑制Aβ诱导的氧化应激损伤㊂在培养的神经元中,E G C G能够减弱Aβ1-42诱导的R O S产生[20],能够抑制Aβ诱导的线粒体功能障碍和N A D P H氧化酶激活介导的R O S产生[10]㊂在A D动物模型中抑制氧化损伤,在S T Z诱导的A D模型中给予E G C G可降低R O S含量,同时上调抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶(g l u t a t h i o n eP e r o x i d a s e,G P X)[15]㊂进一步研究显示,E G C G具有调控抗氧化防御体系的功能,在Aβ处理的B V2小胶质细胞中,E G C G预处理能够抑制Aβ诱导的细胞毒性,提高谷胱甘肽(g l u t a t h i o n e, G S H)生物合成中的限速酶γ-谷氨酰半胱氨酸连接酶(g l u t a m a t e c y s t e i n e l i g a s e,G C L)的m R N A表达促进G S H生成,显示出E G C G可能通过增强细胞抗氧化防御能力和减轻Aβ介导的氧化损伤[51]㊂研究[12]显示E G C G能够上调几种抗氧化酶的活性,包㊃463㊃河北医科大学学报第45卷第3期括G P X㊁S O D㊁过氧化氢酶以及抗坏血酸㊁α-生育酚和G S H等抗氧化分子㊂此外,其还可以减少其他氧化标记物,如脂质过氧化或蛋白质羰基的数量㊂研究[52]显示,在氯化铝诱导的A D大鼠模型中, E G C G与长春西汀(V i n p o c e t i n e)具协同抑制氯化铝诱导的氧化损伤,表现为总的抗氧化能力增强㊁M D A减少㊁S O D增加㊂Aβ处理的小胶质细胞中,能够上调细胞内抗氧化剂核红系-2相关因子2 (n u c l e a r f a c t o re r y t h r o i d2-r e l a t e df a c t o r2,N r f2)和血红素加氧酶1(H e m e o x y g e n a s e-1,HO-1)的水平,从而抑制Aβ诱导的R O S依赖的核因子κB (n u c l e a r f a c t o r-k a p p aB,N F-κB)活化,减少小胶质细胞氧化应激损伤[48]㊂因此,E G C G在A D的体内外模型中具有抑制氧化应激损伤的作用,主要通过降低R O S和增强细胞抗氧化防御体系功能共同实现抗氧化作用㊂3小结E G C G可以在A D细胞模型和动物模型中通过多种机制发挥神经保护作用㊂E G C G具有抗凋亡㊁抗氧化㊁抗炎㊁调控Aβ生成和聚集等作用㊂虽然E G C G在A D中的药理作用多样,但是E G C G是否通过其它机制参与抑制A D相关脑损伤作用尚不清楚㊂E G C G具有调控铁代谢的功能,而铁是参与铁依赖性㊁脂质过氧化参与的调节性细胞死亡即铁死亡机制,提示E G C G可能通过抑制铁死亡发挥对A D的治疗作用,这也是目前研究的热点问题,但尚缺乏实验验证,值得进一步探索㊂[参考文献][1]S t o i l j k o v i cM,H o r v a t hT L,H a jósM.T h e r a p y f o rA l z h e i m e r'sd i s e a s e:M i s s i n g t a r g e t s a n d f u n c t i o n a l m a r k e r s?[J].A g e i n g R e sR e v,2021,68:101318.[2] L i uP P,X i e Y,M e n g X Y,e ta l.H i s t o r y a n d p r o g r e s so fh y p o t h e s e sa n dc l i n i c a lt r i a l sf o r A l z h e i m e r'sd i s e a s e[J].S i g n a lT r a n s d u c tT a r g e tT h e r,2019,4:29.[3] L i u J,L i T,Z h o n g G,e t a l.E x p l o r i n g t h e t h e r a p e u t i cp o t e n t i a lo f n a t u r a lc o m p o u n d sf o r A l z h e i m e r's d i s e a s e:M e c h a n i s m so fa c t i o n a n d p h a r m a c o l o g i c a l p r o p e r t i e s[J].B i o m e dP h a r m a c o t h e r,2023,166:115406.[4] W a n g Y,W u S,L i Q,e ta l.E p i g a l l o c a t e c h i n-3-g a l l a t e:Ap h y t o c h e m i c a l a s a p r o m i s i 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阿尔茨海默病的免疫治疗进展

阿尔茨海默病的免疫治疗研究进展罗强王永红（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）〔关键词〕阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；Tau 蛋白；免疫治疗〔中图分类号〕R749.1+6〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202（2012）04-0866-03；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2012.04.102通讯作者：王永红（1963-），女，硕士生导师，主任医师，主要从事阿尔茨海默病与认知功能障碍研究。

第一作者：罗强（1985-），男，硕士，医师，主要从事阿尔茨海默病研究。

阿尔茨海默病（AD ）是老年人常见的神经系统变性疾病，主要以记忆力减退、认知功能障碍、精神行为异常为临床特征；以细胞外老年斑和神经元内神经纤维缠结为病理特征。

老年斑的中央核心是A β，神经纤维缠结是由异常磷酸化Tau 蛋白产生的双股螺旋纤维所组成。

现普遍认为“淀粉样级联假说”在AD 发病机制中占重要地位，其认为A β在启动AD 级联反应方面处于中心地位，是AD 形成和发展的关键因素，是AD 的共同通路〔1〕。

Tau 蛋白与微管结合，在维持细胞及细胞器形态和功能方面至关重要。

所以，通过免疫方式减少脑内A β和过度磷酸化的Tau 蛋白沉积，就能阻碍AD 发生发展。

1A β相关免疫1.1A β简介A β前体蛋白（APP ）是整合跨膜蛋白，目前认为APP 切割主要分为非淀粉样蛋白和淀粉样蛋白两种途径。

后者先由β分泌酶产生含99个羧基末端片段的C99并留于膜内，再由Y 分泌酶水解产生A β40和少量A β42，他们是由40和42个氨基酸组成的多肽，后者的羧基末端多2个疏水氨基酸，使其更容易集聚，尤其是低聚状态具有突触和神经毒性〔2〕。

1.2主动免疫主动免疫是用A β多肽疫苗，刺激机体发生免疫应答，产生抗A β抗体，促进A β清除。

1999年Schenk〔3〕等首次用A β疫苗（AN-1792）治疗过度表达A β的老鼠时，发现其有效性。

载脂蛋白E与阿尔茨海默病相关性的临床研究进展

载脂蛋白E与阿尔茨海默病相关性的临床研究进展王慧媛;田德蔷;陈晓红;赵志刚;于丽丽【摘要】诸多证据表明载脂蛋白E(ApoE)对阿尔茨海默病(AD)患者脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积有重要影响，ApoE被认为是AD的病理性伴侣蛋白，备受神经精神疾病研究领域的关注。

其中ApoEε4为AD的主要易感基因，而ApoEε2可能有保护作用，但至今大多限于描述性研究，而分析性研究包括发病危险因素和干预性研究很少，且其分子机制及疾病的渐进过程仍未完全明确，有待于进一步探索。

本文归纳总结近年ApoE与AD相关的临床研究，进一步明确二者在分子机制和试验结果中的联系，阐明ApoE将为AD的预防和治疗带来新的契机。

面对社会人口老龄化的到来，如何预防及治疗AD将成为当务之急。

%There are numerous evidences indicated that ApoE has a significant influence to AD who hasAβ deposi-tion in brain. ApoE is known as a kind of chaperonin with AD pathological, and it is pay close attention to domain of neurological and psychotic disorders. ApoE ε4 is a primary susceptibility gene of AD, and ApoE ε2 possiblely has protective effect but so far mostly researches are confined to descriptive. Analytic researches include of risk factors in attack and intervention studies are rarely. The molecule mechanism and the course of morbid progressive are still not entirely clear, and need to subject further explore. The text summarizes the clinical researches in ApoE and AD, which further clear the relation of both in molecular mechanism and test results, and illustrating ApoE will bring about a new moment of prevention and treatment of AD. Facing the arrival of aging of population society, how to prevent and treat-ment AD will be an urgent affair.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2014(000)023【总页数】4页(P165-168)【关键词】载脂蛋白E;载脂蛋白Eε4/ε2;阿尔茨海默病;β-淀粉样蛋白;治疗靶点【作者】王慧媛;田德蔷;陈晓红;赵志刚;于丽丽【作者单位】首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050;首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050;首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050;首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050;北京邮电大学医院药剂科，北京 100876【正文语种】中文【中图分类】R749.16研究发现载脂蛋白E（ApoE）与阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的发生、发展及预后密切相关，且具有基因特异性，ApoEε4对AD的作用主要通过影响β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生和清除，对突触可塑性产生副作用，引起神经损伤、神经炎症等连锁反应。

miRNA作为阿尔茨海默病早期诊断的生物标志物研究进展

基金项目：贵州省卫生健康委科学技术基金项目（ｇｚｗｊｋｊ２０２０１０１９）收稿日期：２０２１１０２９　修回日期：２０２１１２１４作者单位：５５０００４，贵州贵阳，１．贵州医科大学；２．贵州医科大学附属医院综合病房通信作者：罗兴梅　Ｅｍａｉｌ：９７１８５１０９９＠ｑｑ．ｃｏｍＤＯＩ：１０．１９９８４／ｊ．ｃｎｋｉ．１６７４８９７２．２０２２．０２．１０［文章编号］１６７４８９７２（２０２２）０２１１９０６　［文献标识码］　Ａ　［中图分类号］　Ｒ７４９．１＋６·综述·ｍｉＲＮＡ作为阿尔茨海默病早期诊断的生物标志物研究进展王欢１，罗兴梅２［关键词］　阿尔茨海默病；ｔａｕ蛋白磷酸化；ｍｉｃｒｏＲＮＡ；生物标志物；阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是老年人最常见的痴呆形式，具有两个神经病理特征：由淀粉样蛋白（β ａｍｙｌｏｉｄ，Ａβ）肽组成的细胞外老年斑和由异常过度ｔａｕ蛋白磷酸化（Ｐｔａｕ）组成的神经原纤维缠结［１］。

为了明确ＡＤ的临床诊断，许多研究集中在神经影像学和脑脊液和外周血中分子的生物标志物。

其中正电子发射断层扫描（ＰＥＴＣＴ）使用碳１１标记的匹兹堡化合物Ｂ（１１ＣＰＩＢ）对Ａβ成像表明，Ａβ沉积是一个缓慢的病理过程，可在二十年的时间内缓慢发生［２］。

脑脊液中的Ａβ和Ｐｔａｕ水平是临床诊断ＡＤ的生物标志物，具有很高的准确性，但通过腰椎穿刺取样脑脊液是侵入性的，需要熟练的训练，且老年人群接受度差。

相比之下，血液取样方便简捷，日常可广泛开展。

但其特异性及可靠性目前仍缺乏大量循证医学证据。

因此ＡＤ的外周特异性标记物的检测，特别是在早期或临床前阶段，仍然是一个巨大的挑战。

最近的一些研究报告了来自血液中的各种分子，即潜在的血液的ＡＤ生物标志物，如蛋白质、脂质和核酸［３］。

本文就血液循环中ｍｉＲＮＡ的最新进展及其在ＡＤ的早期鉴定和评估中可能的作用进行综述。

中医方药对阿尔茨海默病NF-κB信号通路调控的研究进展

ʌ述评ɔ中医方药对阿尔茨海默病NF-κB 信号通路调控的研究进展彭㊀超,张㊀艳,米彩云,王虎平ә(甘肃中医药大学,兰州㊀730000)㊀㊀摘要:阿尔茨海默病(alzheimer's disease ,AD )作为一种老年性神经退行性疾病,已成为严重威胁老年人健康甚至生命的第四大杀手㊂NF-κB (nuclear factor kappa-B ,NF-κB )信号通路是经典的炎症和氧化应激通路,在AD 中广泛存在和激活㊂本文对近10年来中药复方和单味药及其提取物通过对NF-κB 信号通路调控来防治AD 的文献进行回顾,发现中医方药能通过对该通路的调节,从抗炎㊁抗氧化应激㊁抗凋亡㊁保护神经元㊁改善学习记忆㊁减轻Aβ沉积等机制来防治AD ,这为中医在AD 临床防治方面及药物开发层面提供了思路参考㊂㊀㊀关键词:阿尔茨海默病;NF-κB 信号通路;中医方药㊀㊀中图分类号:R749.1+6㊀㊀文献标识码:A㊀㊀文章编号:1006-3250(2021)10-1675-05Research Progress on The Regulation of NF-κB Signal Pathway in Alzheimer'sDisease by Chinese MedicinePENG Chao ,ZHANG Yan ,MI Cai-yun ,WANG Hu-ping ә(Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China)㊀㊀Abstract :Alzheimer 's disease (AD ),as a senile neurodegenerative disease ,has become the fourth killer that seriously threatens the health and even lives of the elderly.NF-κB (Nuclear factor kappa-B ,NF-κB )signaling pathway is a classic inflammation and oxidative stress pathway ,which is widely present and activated in AD.This article reviews the literature on the prevention and treatment of AD by traditional Chinese medicine compound and single medicine and their extracts through the regulation of the NF-κB signaling pathway in the past ten years.It is found that traditional Chinese medicine prescriptions can regulate the pathway from anti-inflammatory ,anti-oxidative stress ,and anti-apoptosis.Protecting neurons ,improving learning and memory ,reducing Aβdeposition and other mechanisms to prevent and treat AD ,which provides a reference for Chinese medicine in clinical prevention and treatment of AD and drug development.㊀㊀Key words :Alzheimer's disease ;NF-κB signaling pathway ;Chinese medicine prescription作者简介:彭㊀超(1992-),男,四川达州人,在读硕士研究生,从事中医复方物质基础及作用机理研究㊂ә通讯作者:王虎平(1980-),男,兰州人,副教授,硕士研究生导师,从事中医复方物质基础及作用机理研究,Tel :151****7898,E-mail :305313487@ ㊂㊀㊀阿尔茨海默病是一种以记忆和认知能力逐渐丧失㊁运动能力减退等为主要临床表现的神经退行性疾病[1,2]㊂据相关报告预估,全世界患病人数将于2050年达到1.315亿[3]㊂随着我国老年化进程的加快,2020年我国患病人数将达到1450万,并以每10年500万的数量递增[4],将造成严重的社会医疗和经济负担㊂AD 的主要病理特征包括β-淀粉样蛋白(β-amyloid ,Aβ)在神经元细胞间形成的聚集体和高磷酸化Tau (microtubule-associated protein ,Tau )蛋白在神经细胞内形成的纤维缠结,以及突触和神经元的丢失[5],其发病机制复杂,常由Aβ沉积㊁Tau 蛋白异常磷酸化㊁神经元凋亡㊁自由基损伤㊁免疫异常㊁基因突变㊁胆碱能损伤㊁金属离子代谢紊乱㊁内分泌失调等多种因素诱发[6,7]㊂目前的临床治疗多以乙酰胆碱酯抑制剂(acetylcholinesterase inhibtor ,AChEI )和谷氨酸受体拮抗剂(美金刚)等为主[8],但对于AD 进程无法起到抑制效果,并带来严重的副作用㊂因此,深入探寻AD 的病因病机㊁治则治法和靶向新药刻不容缓㊂近年研究表明,NF-κB 信号通路与AD 患者脑内Aβ的形成以及神经炎症和氧化应激反应等有着密切关系㊂而中药单体和复方已被证明具有降低Aβ的沉积[9],减轻神经炎症反应[10],保护AD 患者脑内突触和神经元细胞[11]等多重作用㊂因此,深入探究中医方药如何调控NF-κB 信号通路防治AD 已成为研究热点㊂1㊀NF-κB 信号通路在AD 中的角色NF-κb 是正常大脑中的多种神经元基因靶点,参与很多生物学效应,包括细胞生长㊁神经传递㊁氧化还原信号㊁免疫炎症和基因调控等[12],它在突触可塑性以及大脑学习和记忆中也起着重要作用[13,14]㊂在AD 脑内弥漫性β-淀粉样斑块附近的神经元核内,NF-κB 免疫反应性增强㊂Aβ肽是老年斑块的主要成分,具有刺激NF-κB活性的作用,而NF-κB抑制剂能减少β淀粉样蛋白前体(β-amyloid precursor,β-APP)的生成以及β-位点APP裂解酶1 (beta-site app-cleaving enzyme1,BACE-1)的产生[15],这表明β-APP和BACE-1可能是NF-κB的基因靶标㊂β-APP通过2种分泌酶活性进行蛋白水解,产生致病性Aβ㊂N端的裂解是由BACE介导,而c端的膜内裂解是由早老素(presenilin,PS)γ-分泌酶复合物介导,此过程中NF-κB信号通路的激活是其重要原因[16]㊂此外,致病性Aβ的聚集体能引起神经元细胞的氧化应激和炎症反应的增强,使其活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)㊁炎症因子TNF-α(tumor necrosis factorα, TNF-α)㊁IL-1β(interleukin-1β,IL-1β)㊁IL-6等大量释放㊂一些促氧化基因包括环氧化酶-2 (cyclooxygenase-2,COX2)㊁诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和几种脂氧合酶的表达也增加,而ROS通过上游激酶或磷酸酶直接或间接影响NF-κB亚基或是其抑制蛋白(Iκb),对一些生物分子进行破坏,从而使神经元损伤㊁突触功能障碍等[17],且这些细胞因子反过来可以作用于神经元和星形胶质细胞,诱导更多细胞因子和趋化因子的表达,导致炎症循环[18],这些炎症反应㊁氧化应激㊁突触功能障碍㊁神经元的丢失等加重了AD的进程[19],而NF-κB信号通路在其中扮演了重要角色㊂2㊀中医方药对AD NF-κB信号通路调控的研究2.1㊀中医复方对AD NF-κB信号通路调控的研究(表1)在中医复方干预AD的实验研究中发现,七福饮可调控AGEs(advanced glycation end products, AGEs)/RAGE(advanced glycation end product receptor,RAGE)/NF-κB通路,降低模型大鼠海马内AGEs㊁下调皮层和海马中其受体RAGE和NF-κB的表达,降低IL-1β水平而减轻神经炎症[20];黄连解毒汤(HJD)可提高AD模型大鼠脑内超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性,降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,抑制IκB/NF-κB信号通路活化,改善脑内氧化应激以及炎症状态[21];苓桂术甘汤可以降低AD模型大鼠脑内海马与皮质区的3种主要细胞因子(IL-1β㊁IL-6与TNF-α)的表达,抑制NF-κB信号通路[22];中成药天芪益智颗粒能抑制AD 模型大鼠脑内p38/NF-κB信号通路激活,降低促炎因子COX-2㊁iNOS的表达,减轻AD大鼠神经炎性反应[23]㊂此外临床实验研究也发现,中药复方薯蓣丸浓缩汤剂能降低AD患者外周血中IL-1β㊁NF-κB以及血清中微小核糖核酸-146a(miR-146a)㊁miR-107㊁miR-29a㊁miR-29b㊁miR-181c㊁miR-125b㊁miR-342-3p的表达,降低炎症反应改善患者生活质量[24,25]㊂可见,部分中医复方可以通过调控NF-κB信号通路,进而减轻炎症反应和氧化应激状态,实现对AD的防治作用㊂表1㊀中医复方对AD的NF-κB信号通路调控研究中药复方功效㊀㊀㊀效应分子㊀㊀㊀七福饮补益气血,健脾安神AGEs㊁RAGE㊁NF-κB㊁IL-1β薯蓣丸调理脾胃,益气和营IL-1β㊁NF-κB㊁miR-146a㊁miR-107㊁miR-29a㊁miR-29b㊁miR-181c㊁miR-125b㊁miR-342-3p 黄连解毒汤泻火解毒SOD㊁MDA㊁IκB㊁NF-κB苓桂术甘汤温阳化饮,健脾利湿IL-1β㊁IL-6与TNF-α㊁RAGE天芪益智颗粒益气活血p38-NF-κB㊁COX-2㊁iNOS改良三甲散补肾填髓,化痰逐瘀NF-κB㊁Aβ㊁NGF脑灵汤补肾益气填髓,活血开窍祛痰NF-κB㊁IκB补阳还五汤补气㊁活血㊁通络NF-κB p65㊁RAGE㊁LRP㊀㊀刘学凤[26]等根据全国名老中医王灿晖经验,使用改良三甲散的含药脑脊液处理AD模型细胞,发现其有效降低NF-κB的表达;此外改良三甲散还能改善AD模型大鼠学习记忆能力,降低Aβ表达,促进神经生长因子NGF(nerve growth factor,NGF)的表达[27];李玲[28]等使用何明大经验方脑灵汤灌胃干预AD大鼠模型,发现脑灵汤能有效降低NF-κB 和增强IκB的表达,改善AD大鼠学习记忆能力㊂由此可知,中医复方具有改善学习记忆能力㊁减轻Aβ沉积并改善AD症状的作用㊂费洪新等[29]使用补阳还五汤治疗AD小鼠模型发现,补阳还五汤能维持AD小鼠神经元细胞的形态,且明显降低NF-κB p65蛋白水平;刘斌[30]也发现,补阳还五汤对APP/PS1双转基因小鼠大脑中NF-κB p65蛋白有明显的抑制作用,且减弱低密度脂蛋白受体相关蛋白LRP(low density lipoprotein receptor related protein,LRP)的表达,改善海马组织血管内皮细胞的形态㊂因此,中医方药通过NF-κB信号通路,达到保护神经元细胞的作用被证实㊂2.2㊀单味中药及其提取物对AD NF-κB信号通路调控的研究(表2)2.2.1㊀清热类药物㊀荸荠又名通天草,具有清热解毒㊁利尿㊁降逆的功效㊂通天草提取物能抑制AD模型大鼠脑内NF-κB/IκB通路的表达,诱导谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)和T-SOD活性,抑制MDA生成和炎症因子IL-1㊁IL-6和TNF-α的分泌[31],保护AD模型大鼠的神经元细胞,降低血液和脑组织免疫炎性,抑制脑内氧化应激反应[32,33]㊂表2㊀单味中药及其提取物对AD NF-κB信号通路调控的研究中药单体或有效成分功效㊀㊀效应分子㊀㊀㊀通天草清热解毒,利尿,降逆GSH-Px㊁T-SOD㊁MDA㊁IL-1㊁IL-6㊁TNF-α㊁NF-κB㊁IκB青蒿清透虚热,凉血除蒸,解暑,截疟IKBα㊁NF-κB P65㊁IL-10mRNA㊁p-NF-k B P65㊁p-IKBα㊁COX-2,iNOS㊁IL-1β㊁TNF-αmRNA牡丹皮清热凉血,活血散瘀,退虚热NF-κB㊁TNF-α㊁IL-1β姜黄破血行气,通经止痛APP㊁TLR4㊁NF-k B p65㊁TNF-α㊁IL-6㊁NO㊁Caspase3川芎行气开郁,祛风燥湿,活血止痛RAGE㊁IL-1β㊁TNF-α㊁IL-6㊁ERK1/2㊁p38㊁IκB丹参活血调经,祛瘀止痛,凉血消痈,除烦安神NF-κB㊁caspase-3㊁Akt㊁Aβ红景天健脾益气,清肺止咳,活血化瘀NF-κB㊁iNOS㊁RAGE黄芪补气升阳,固表止汗,利水消肿,托毒排脓,敛疮生肌IκB-a㊁NF-κB㊁caspase-3细辛解表散寒,祛风止痛,通窍,温肺化饮IL-1β㊁TNF-α㊁BDNF㊁NF-κB㊁ERK㊁p38㊁JNK 蛇床子燥湿㊁祛风㊁杀虫㊁温肾壮阳TLR4㊁TRAF6㊁NF-κB㊁ROS㊁NF-κB吴茱萸散寒止痛,降逆止呕,助阳止泻HMGB1㊁TLR4㊁NF-κB远志安神益智,祛痰,消肿IκBα㊁NF-κB㊀㊀青蒿具有清透虚热㊁凉血除蒸㊁解暑截疟等功效,其所含的青蒿素和青蒿琥酯相继被证实能保护神经元细胞,改善AD大鼠学习记忆能力[34,35]㊂王海英等[36]通过建立AD细胞模型,发现青蒿素能使细胞内IKBα㊁NF-κB P65蛋白以及抑炎因子IL-10 mRNA的表达升高,COX-2㊁iNOS㊁IL-1β㊁TNF-αmRNA的表达降低;郑云秋等[37]也发现,青蒿素能显著提高脂多糖活化小胶质细胞中NF-κB㊁IKBα的表达,降低iNOS㊁COX-2的表达,说明青蒿素能调控NF-κB信号通路,减轻炎症反应㊂牡丹皮具有清热凉血㊁活血散瘀㊁退虚热的功效㊂丹皮酚为牡丹皮的主要活性成分,在治疗AD 模型大鼠的实验研究中发现,丹皮酚可下调脑组织中NF-κB㊁TNF-α和IL-1β等表达,从而减轻神经炎症反应,达到保护神经元的作用[38]㊂2.2.2㊀活血类药物㊀郁金又名姜黄,具有破血㊁行气㊁通经㊁止痛之功效,其所含姜黄素具有减轻Aβ聚集㊁抗金属螯合以及促进损伤神经修复等功能[39]㊂李凡[40]用姜黄素腹腔注射治疗AD模型大鼠,结果显示与模型组比较,治疗组APP㊁TLR4㊁NF-κB p65㊁TNF-α㊁IL-6㊁NO含量和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)3活性均明显降低,因此姜黄素对AD大鼠的认知功能保护机制,可能是通过干预TLR4/NF-κB信号通路实现的㊂川芎具有行气开郁㊁祛风燥湿㊁活血止痛等功效㊂川芎提取物川芎嗪被证实能显著降低AD模型大鼠中RAGE基因表达,抑制ERK1/2(extracellular regulated protein kinases,ERK)㊁p38㊁IκB的磷酸化,降低IL-1β㊁TNF-α㊁IL-6等炎性因子水平,从而改善AD大鼠脑内炎症[41]㊂丹参具有活血调经㊁祛瘀止痛㊁凉血消痈㊁除烦安神的功效㊂丹参提取物丹参酮ⅡA(TanⅡA)能降低AD模型大鼠脑中NF-κB与caspase-3的表达水平,上调Akt蛋白表达,减少Aβ的生成,起到神经保护作用[42]㊂2.2.3㊀补益类药物㊀红景天具有健脾益气㊁清肺止咳㊁活血化瘀之功效㊂在治疗AD中,红景天有很好的神经营养和神经保护㊁改善认知能力下降等多种神经生物学作用[43]㊂实验研究发现,红景天苷能降低海马组织中NF-κB㊁iNOS及RAGE的表达,通过抗氧化达到治疗AD的作用[44]㊂黄芪具有补气升阳㊁固表止汗㊁利水消肿㊁托毒排脓㊁敛疮生肌的功效㊂高立威[45]使用黄芪提取物对AD模型大鼠干预治疗,发现黄芪提取物能提高AD大鼠海马区IkBα的含量;单铁强[46]也同样证明,黄芪提取物能提高IκBa的表达,减少游离NF-κB含量,并抑制caspase-3的表达,从而抑制神经细胞的凋亡㊂2.2.4㊀祛风散寒温阳类药物㊀细辛具有解表散寒㊁祛风止痛㊁通窍㊁温肺化饮的功效㊂在实验研究中,细辛及其提取物也被证实具有改善AD大鼠的认知缺陷㊁记忆障碍和突出可塑性等作用[47,48]㊂何潆[49]使用β-细辛醚干预Aβ1-42诱导的星形胶质细胞活化所致PC12细胞损伤,结果显示β-细辛醚能有效抑制NF-κB的活性,降低IL-1β㊁TNF-α减轻PC12细胞损伤㊂蛇床子具有燥湿㊁祛风㊁杀虫㊁温肾壮阳之功㊂利用蛇床子素腹腔注射干预AD模型大鼠,结果显示蛇床子素能明显抑制TLR4㊁TRAF6和NF-κB的表达[50]㊂Liao等[51]也证明,蛇床子素能够抑制LPS 刺激大鼠脑内NF-κB的活化和ROS的释放,从而减轻炎症和氧化应激反应,达到改善大鼠学习记忆能力的作用㊂吴茱萸具有散寒止痛㊁降逆止呕㊁助阳止泻的功效㊂孙文蕾[52]利用吴茱萸碱治疗AD模型大鼠发现,吴茱萸碱能下调HMGB1(high mobility group protein,HMGB1)㊁TLR4及NF-κB蛋白表达,从而抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路,改善AD大鼠的学习记忆能力㊂2.2.5㊀其他类药物㊀远志具有安神益智㊁祛痰㊁消肿的功效,其所含的远志皂苷也被证实在AD 中具有促进神经干细胞增殖㊁减轻Aβ损伤㊁抗氧化㊁减轻tau蛋白过度磷酸化㊁保护神经胆碱能系统的作用[53]㊂黄作义[54]用远志干预AD模型大鼠,发现远志能够通过抑制IκBa降解而减轻AD症状㊂3　总结与展望综上所述,中医方药通过调节NF-κB信号通路达到以下可能机制:一是改善脑内炎症,减轻Aβ沉积及相关蛋白的表达,发挥抗氧化抗炎症的作用;二是通过抑制Aβ神经毒性保护神经元,并促进已损伤神经元的修复;三是促进神经干细胞增殖达到抗凋亡的效用,改善学习记忆和认知功能㊂从临床选方用药分析,中医方药治疗AD多以填精益髓㊁补益气血㊁调补五脏加以化痰逐瘀祛邪之法防治AD,如改良三甲散㊁七福饮㊁姜黄㊁红景天㊁黄芪等,并根据辨证配伍以清热类药物如青蒿㊁通天草㊁丹皮,或配以祛风散寒温阳类药物如红景天㊁蛇床子㊁吴茱萸等,以兹疗效㊂因此,基于NF-κB信号通路,运用中医药治疗AD已成为可行的思路方法,其视角在中医理论及现代分子生物学的集合下更为宽广,且包容性更丰富,操作性更强㊂但其深入机制和以该通路为靶标的具体治疗策略以及临床实践价值,仍需诸位同仁共同探讨,相信未来中医药于AD的治疗应用,可绽中医之光,以救苍黎之患㊂参考文献:[1]㊀KEUCK L.Slicing the cortex to study mental illness:AloisAlzheimer's pictures of equivalence[J].Prog Brain Res,2017,233:25-51.[2]㊀MATTSON M P.Pathways towards and away from Alzheimer'sdisease[J].Nature,2016,430(7000):631-639.[3]㊀张玲,黄娅琴,卢波,等.阿尔茨海默病发病机制及其免疫治疗的研究进展[J].现代实用医学,2019,31(2):147-148. 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阿尔茨海默病中p38mapk信号通路的研究进展【最新资料】

阿尔茨海默病中p38MAPK信号通路的研究进展【摘要】随着人类步入老龄化社会, 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的发病率不断增加, 但其发病机制仍不明确。

近年来研究发现p38MAPK信号通路既参与了AD中Aβ沉积所致的小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，又与Tau 蛋白的异常磷酸化密切相关。

本文将对以上内容进行综述。

【关键词】p38MAPK信号通路；阿尔茨海默病；β-淀粉样肽；tau蛋白Progress of p38MAPK signal way in Alzheimer’s DiseaseWang Di; Zhou Yan(clinical medicine of seven years in Grade 09,Capital Medical University ; BasicMedical College, Capital Medical University)【ABSTRACT】In modern aging society, the incidence of Alzheimer's disease (AD) has been increasing significantly. However, the pathogenesis of AD has not ever been elucidated.Recent study reported that the p38MAPK signal way is significantly related to both the activation of microglia as well as astrocytes and phosphorylation of Tau protein.Here we provide a review on the mechanism of p38MAPK talked above.【KEY WORDS】p38MAPK; Alzheimer's disease; Amyloid-beta peptide; Tau protein阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种常见于老年人的中枢神经系统退行性变疾病,以进行性认知功能障碍、精神行为异常及生活能力减退等为主要表现,是痴呆病中最常见的类型。

人参、石菖蒲及其药对防治阿尔茨海默症的药理作用研究进展

人参、石菖蒲及其药对防治阿尔茨海默症的药理作用研究进展祝雨辰;邝柏宇;梁金萍;裴晓蕾;赵佳柱;楚世峰;陈乃宏;杨岩涛
【期刊名称】《中国药理学通报》
【年(卷),期】2024(40)5
【摘要】阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)病因复杂,发病机制尚未完全阐明,现有药物仅能缓解其症状,亟待研发有效的治疗药物。

作为补虚药及开窍药的代表药物,人参及石菖蒲均有提高记忆力、改善学习能力及减轻认知障碍的药理作用,是中医治疗痴呆症的常用药物。

人参-石菖蒲药对联用可促进活性成分入脑发挥药效,并通过抗炎、抗氧化应激、调节神经元-突触可塑性等多途径延缓AD进程,具有多层次、多系统和多靶点的作用特点。

该文尝试总结现有研究成果,为进一步探讨人参、石菖蒲的联用,实现协同增效的作用机制以及配伍的量效关系奠定基础,为研制防治AD的中药创新药物提供科学依据。

【总页数】6页(P817-822)
【作者】祝雨辰;邝柏宇;梁金萍;裴晓蕾;赵佳柱;楚世峰;陈乃宏;杨岩涛
【作者单位】湖南中医药大学药学院;湖南省中药饮片标准化及功能工程技术研究中心
【正文语种】中文
【中图分类】R282.71;R338.64;R745.7
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Pharmacy Information 药物资讯, 2016, 5(1), 1-7 Published Online February 2016 in Hans. http://www.hanspub.org/journal/pi http://dx.doi.org/10.12677/pi.2016.51001

文章引用: 诸丽华, 何玲. 阿尔茨海默病治疗相关靶点研究进展[J]. 药物资讯, 2016, 5(1): 1-7. http://dx.doi.org/10.12677/pi.2016.51001

Research Progress for Relative Treatment Targets in Alzheimer’s Disease

Lihua Zhu, Ling He* Department of Pharmacology, College of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing Jiangsu

Received: Feb. 10th, 2016; accepted: Feb. 23rd, 2016; published: Feb. 26th, 2016

Abstract Alzheimer’s disease is neurodegenerative disease mainly characterized by cognitive impairment. Neuron and synapse loss together with neurotransmitter dysfunction have, along with Abdeposi-tion and neurofibrillary tangles, been recognized as hallmarks of AD. However, there is still no a curative treatment for this devastating disease due to complexity of the pathophysiology of the disease. This article reviews relative treatment targets in Alzheimer’s disease from the aspects of main neurotransmitter and receptors in the central nervous system.

Keywords Alzheimer’s Disease, Neurotransmitter, G Protein-Coupled Receptors

阿尔茨海默病治疗相关靶点研究进展诸丽华，何玲* 中国药科大学，药学院，药理系，江苏南京

收稿日期：2016年2月10日；录用日期：2016年2月23日；发布日期：2016年2月26日 *通讯作者。诸丽华，何玲 2 摘要阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种以认知障碍为主要特征的退行性神经疾病。神经元和突触损伤伴随神经递质功能异常，以及Aβ沉积和神经纤维缠结一直被认为是AD的主要标记。但由于病因复杂，目前针对该疾病仍无有效的治疗手段。本文将从中枢神经系统主要的神经递质及其受体方面对阿尔茨海默病治疗相关靶点进行综述。

关键词阿尔茨海默病，神经递质，G蛋白偶联受体

1. 引言阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种由多种因素作用形成的神经退行性疾病，作为痴呆的最常见类型，这种疾病往往伴随着认知障碍，记忆巩固和恢复损伤，最终导致患者生活无法自理，对人们生命的延长及生活质量的提高构成了极大的威胁。目前，FDA批准的临床药物主要有胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐等)和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(如美金刚等) [1]。然而，由于该疾病的病理复杂，可靠的生物标记物的难以识别，这些药物在延缓疾病进展以及阐明机制方面却收效甚微[2]。因此，寻找新的药物靶点以及新药设计已成为目前AD治疗的热点和难点。本文从中枢神经系统神经递质及相应受体出发，就AD治疗的相关靶点进行综述。

2. 多巴胺家族研究表明，AD病理常伴有神经递质异常，除了广为研究的胆碱能系统功能失调外，多巴胺系统是另一个与运动、情绪和认知功能有关的关键神经递质系统。多巴胺的作用主要通过两类受体调控：D1样(D1/D5受体)和D2样(D2/D3/D4受体)受体，它们广泛地分布于不同的脑区，尤其是大脑皮质，海马和基底核等。Ujendra Kumar等[3]通过免疫组化方法研究AD患者大脑不同受体亚型的改变，结果显示与对照组相比，D1受体，D3受体和D4受体的表达在AD患者大脑皮质大大降低，D2受体在额叶皮质的表达也有所降低，而D5受体在额叶皮质的表达显著增加。这些结果预示着不同多巴胺受体亚型在AD患者中的改变在AD的病理中扮演着重要的角色，并有可能作为AD治疗的潜在靶点。 D1样受体通过与Gs蛋白偶联，活化AC，参与不同的信号级联反应，影响长时程增强(long-term potentiation, LTP)的不同阶段，在海马依赖性突触可塑性和记忆的调控方面发挥着重要的作用[4]。C. R. G. Furini等通过新物体识别实验检测给予大鼠多巴胺D1样受体拮抗剂SCH-23390对记忆巩固的影响，发现给药组在训练后60分钟探索新物体的时间与已知物体的时间并没有显著差异，这提示多巴胺D1样受体可能参与训练后早期新物体记忆的保留[5]。而D2样受体对AC的作用与D1样受体相反，它们与Gi蛋白耦联，抑制AC，不同亚型的受体D2、D3、D4通过介导不同通路，影响不同的AD病理。研究表明AD病理的多巴胺系统紊乱主要涉及D2样受体(主要是D2和D3受体)，可能是通过调节神经生长因子表达和中枢乙酰胆碱的转运来介导的[6] [7]。除了多巴胺受体外，Susanna Kemppainen [8]等向AD转基因(APP/PS1)小鼠海马内注射大脑多巴胺神经保护因子(Cerebral dopamine neurotrophic factor, CDNF)蛋白，发现CDNF能提高小鼠的长期记忆能力，但其潜在的信号机制有待进一步研究。诸丽华，何玲 3 3. 5-羟色胺受体自从1940年5-羟色胺(5-HT)在中枢神经系统中被发现以来，报道显示5-HT几乎参与了人们所有的认知和行为学功能，并且它的神经化学的改变可能参与了许多神经系统疾病，如帕金森疾病，精神分裂症，阿尔茨海默病等。迄今为止，5-HT受体家族总共有7大类，至少14个亚型，它们广泛分布于不同脑区，参与摄食行为、焦虑、疼痛、记忆等行为的调控[9]。近期的一项II期临床试验结果表明，单用5-HT6受体拮抗剂或与胆碱酯酶抑制剂联用对AD患者的

认知损伤能起到一定的改善作用[10]。而Sarkisyan & Hedlund等[11]发现5-HT7受体基因敲除小鼠在新物

体识别行为学实验中表现出一定的记忆学习功能障碍，这提示5-HT7受体可能参与了AD病理中的认知

功能受损。

4. 腺苷受体腺苷在中枢神经系统既是一种神经调节剂，同时又是一种稳态调节物质，虽然存在四种腺苷受体(A1R，A2AR，A2BR和A3R)，但由于A1R和A2AR在大脑中分布密度更高，所以目前研究的腺苷对大脑的各种功能主要是通过A1R和A2AR发挥作用的[12]。A1R能够抑制兴奋性传递，其激活能引发神经元退变，而A2AR在控制突触可塑性和谷氨酸盐的释放方面扮演着关键的角色[13] [14]。对AD患者的额叶皮质进行的验尸分析结果显示A1R和A2AR的总数目和表达水平在AD的早期或晚期阶段都存在显著地降低[15]，这提示腺苷受体A1R和A2AR可能参与了AD的病理发展，但其对AD的治疗效果有待进一步研究。 G. W. Arendash等发现对AD转基因(APPsw)小鼠进行长达6个月的A2AR拮抗剂咖啡因(0.3 g/L)摄入后，这些小鼠的认知损伤得到一定程度的改善，并且可溶性的Aβ水平恢复到了正常水平[16]。另外，一种核苷载体和腺苷受体的混合阻滞剂丙戊茶碱也被报道能减轻认知损伤，其机制可能与减少tau蛋白磷酸化有关[17]。

5. 肾上腺素能受体肾上腺素能受体是典型的G-蛋白偶联受体家族成员，根据其对去甲肾上腺素的不同反应情况，可分为α受体和β受体。除了广泛分布在骨骼肌、胃肠道、肝脏的平滑肌以及心脏外，近年来大量的α受体和β受体(主要为α2A、β1及β2)在中枢神经系统的海马旁回、皮质、蓝斑等部位被发现，因此越来越多

的研究转向了肾上腺素受体在中枢神经系统疾病中的作用。 α2A受体在调控中枢神经系统去甲肾上腺素神经元的神经递质释放方面起着关键性作用，有报道称

在AD的早期阶段去甲肾上腺素能系统功能失调[18]。而去甲肾上腺素可抑制炎症细胞因子和趋化因子在中枢神经系统中的表达，增强其对Aβ的吞噬作用[19]。Yunjia Chen等研究发现α2A受体激活能增加转

基因小鼠神经元中Aβ1-42的沉积，加重Aβ病理，而这种作用能被α2A受体拮抗剂咪唑克生所阻断，这提

示α2A受体拮抗剂可作为治疗AD的一个有效靶点[20]。

作为G蛋白偶联受体的一种亚型，β受体主要通过cAMP-PKA通路来调节突触功能，并在炎症因子释放、Aβ生成中发挥着重要作用。葛培兵等[21]研究发现给予β2肾上腺素受体激动剂克伦特罗会降低AD大鼠在Y迷宫行为学实验中的学习能力以及海马内胆碱酯酶和乙酰转移酶的含量，而β2肾上腺素受体拮抗剂ICI118，551能逆转这一作用，提示β2肾上腺素受体拮抗剂拮抗剂能减轻AD病变，并且其机制可能与改变脑内胆碱能水平有关。

6. 肾素–血管紧张素受体系统肾素–血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System, RAS)是由肾素、血管紧张素及其受体构成，不仅