冷冻干燥制剂的稳定性研究进展
冷冻干燥制剂的稳定性研究进展武华丽,胡一桥(中国药科大学药剂教研室,江苏南京210009)
摘要:目的 介绍冷冻干燥制剂在生产和贮运过程中影响药物稳定性的因素及冻干保护机制的研究进展。方法 综述冻干制剂在生产(分装、冷冻、干燥)和储存过程中影响药物稳定的因素;介绍了冻干保护剂的几种保护机制。结果与结论 研究冻干制剂稳定性对于生物技术药物制剂的开发有重要意义。关键词:冷冻干燥;稳定性;蛋白质;玻璃化中图分类号:R94 文献标识码:A 文章编号:1001-2494(2001)07-0436-03
随着生物技术的高速发展,多肽蛋白质类药物不断涌现,可应用于临床的多肽、蛋白酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等成为开发重点,目前已有35种重要治疗药物上市。生物技术药物的基本剂型是冻干剂。冷冻干燥技术早期主要用于生物材料的保存,其原理是利用冷冻的溶液在低温低压条件下,从冻结状态不经过液态直接升华除去水分完成干燥。冷冻干燥技术可以使药物保持原有的理化性质和生理活性,且有效成分损失极少。此外,冻干制剂特有的疏松多孔结构,可以使药物易于重新复水而恢复活性,而且冻干制剂含水量低,易长期稳定保存。冻干制剂的低共熔态多孔结构在口腔内可迅速溶化释出药物,因此该技术现在也用于口服速溶制剂[1]。尽管与液体制剂相比冻干制剂稳定,但是冷冻干燥是一个非常复杂的过程,在预冷第一、第二干燥阶段和储存过程中,药物的结构可能受其中的物理化学变化影响而发生变化,特别是蛋白质多肽类药物的二、三级结构易受破坏,失去活性而影响药效。本文对近年来国内外学者对冻干过程中药物稳定性问题的研究进展进行了综述。1 水分含量严格控制水分含量是保证冻干制剂质量的关键。水分含量对冻干制剂质量的一个重要指标)))玻璃转化温度(Tg)有影响,即药品的水分含量越低,其Tg越高,药品越能长期稳定地储存。通常冻干制剂的水分含量要求控制在1%~3%之间,以保持稳定。在水分含量较低时,药物的溶剂降解反应呈零级动力学模式[2]。用动力学方程计算可以选择控制适宜的水分含量,既能满足药品在保存期稳定的要求,又避免在生产中因过度干燥而引起能源浪费,还可以为选择成品保存允许的环境湿度提供依据。除了必要的环境条件,包装材料的选择也很关键。有研究表明氯丁基橡胶塞对水分的透过率比溴丁基橡胶塞高[3]。2 辅料的影响在储存过程中,偶然发生的辅料结晶现象极不利于冻干制品的长期保存。在冻干制剂中,无定型状态的甘露醇可以处于亚稳态的玻璃态,其Tg约为45e。如果保存不当,样品温度达到此点,甘露醇开始由玻璃态转变到晶态,其无水结晶的形成使基质中水分分布发生变化,水分从无定型状态的甘露醇中转移到剩余的基质中,导致基质的Tg下降,引起冻干制品的团块萎缩现象[4],影响产品外观;同时,由于药物周围环境中水分含量增加,药物稳定性也受到严重影响。有人研究了甘露醇和乳糖作为赋形剂时,对琥钠甲泼尼龙冻干制剂稳定性的影响。其冻干固体保存在40e时,药物会部分水解,研究发现含甘露醇组的药物水解速率明显高于含乳糖组。用热分析和X衍射法分析发现,甘露醇在冻干过程和贮藏期间均有结晶现象,使冻干固体中的水分分布改变,导致药物所处微环境中的水分含量增加,无定型相基质的Tg下降,且药物降解反应速率也因此而加快。乳糖在这两个过程中物理状态不变,基质中的水分分布不会发生变化,而且乳糖在无定型状态时有吸水性,使它在一定程度上起到内部干燥剂的作用[5]。这一实验结果与Zografi的观点一致,水分对无定型药物稳定性的影响不仅与水分含量有关,而且与这些水分的分布有关[6]。因此,含有这类结晶辅料的制剂干燥过程中应有升温后缓慢降温过程,升高温度使结晶完全或通过其它成分的加入帮助稳定。辅料的结晶性质可通过加入某些辅助剂而改变。例如,在保证磷酸钾与甘露醇的比例较高时,加入磷酸钾可以使甘露醇保持无定型状态[7]。表面活性剂聚山梨酯80对冷冻干燥过程中甘露醇的结晶性质也有影响,甘露醇的结晶度随聚山梨酯80的用量增加而增加[8]。制剂中还有一种可能影响辅料结晶或保持无定型状态的成分就是蛋白质。最近研究发现牛生长激素可抑制冷冻干燥制剂中蔗糖的结晶[9]。因此,为提高冻干制剂中药物稳定性,可选择保持无定型状态的辅料。如,麦芽糊精的冻干制品为无定型物,在合适的浓度下麦芽糊精作为冻干保护剂可以比蔗糖和麦芽糖更好[10]。辅料中的杂质也会对冻干制剂的稳定性产生影响。如,甘露醇中的还原糖杂质有氧化作用,产生的席夫氏碱加合物可以使环状七肽发生互变异构和水解反应[11]。又有PEG通过自由基反应产生的降解产物可以使溶菌酶的稳定性变差[12]。3 工艺条件的影响3.1 分装阶段 在冷冻干燥以前,药物须经过配液滤过灌装的工序,在这段时间里,药物处于水溶液中这一相对不稳定的状态,即使是相对较短时间,也可能发生降解反应。对#436#ChinPharmJ,2001July,Vol.36No.7 中国药学杂志2001年7月第36卷第7期于一些水溶性差的药物常通过调节适当pH值来增加药物溶解度,但在这样的pH值环境,药物通常不稳定。使用有机复合溶剂增加药物溶解度,可以不改变溶液pH值,使药物相对稳定。Pharmacia&Upjoihn公司成功研制的前列腺素E1(prostaglandinE-1)就是在20%的特丁醇(ter-tbutylalcohol)TBA和水复合溶媒体系冻干的。使用这种复合溶媒体系不仅可缩短冻干时间,还可减少产品的污染机会,成品的水溶性也很好。但是此法还存在有机溶剂残留量问题,Sakchai发现TBA残留量与其初始浓度无关,减慢冷冻速度和提高二次干燥的温度有助于降低有机溶剂残留量[13]。3.2 冷冻 在冷冻过程中,温度低于热力学冰点时,随着纯冰晶从溶液中析出,溶液中的组分浓度开始增大,饱和后,各组分就可能析出晶体或无定型物,或者依然保持过饱和状态,当溶液浓度达到最大冻结浓缩状态时,玻璃态转化发生,此时的温度即为玻璃转化温度,在冰晶的间隙中就形成了一个玻璃态的基质。在此过程中,冷冻浓集使制剂中的缓冲盐浓度迅速增加,对药物特别是蛋白质肽类生物制品的结构影响很大。如氯化钠等渗溶液的浓度可从冷冻前的100mmol#L-1上升至3.6mol#L[14]。除了高浓度盐溶液,盐析引起的溶液pH值变化也会影响对pH值敏感药物的稳定性,例如磷酸盐缓冲液溶液中磷酸氢二钠最低共熔点为-2e,在冷冻过程中先从溶液中析出,使溶液pH值下降至3.6[15],酸性溶液中不稳定的药物就可能发生降解。加入适当的辅料可以阻止盐的结晶,如,浓度为15mg#mL-1的一些糖类(葡萄糖,乳糖,蔗糖等)就可以阻止100mmol#L-1NaCl溶液的结晶。对于聚合物如相对分子质量(Mr)为95~115的聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG),Mr为11000的葡聚糖Dextran和Mr为40000聚乙稀吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)就需要更高一些的浓度(20~30mg#mL-1)才能达到同样的抑晶效果[16]。在冷冻过程中,表面诱导破坏和低温对蛋白质肽类稳定性也有影响。表面诱导破坏主要与大量冰水界面的形成,或小瓶壁与蛋白质的相互作用有关[17],添加非离子表面活性剂可以消除这种破坏作用。低温对蛋白质结构的影响已有文献报道[18~19]。甘油或多羟基化合物是常用的冷冻保护剂,可以减轻低温对蛋白质结构的破坏作用。Timasheff提出一种优先水化作用机制,认为冷冻保护剂在蛋白质表面形成的一种负吸附状态,使其能够排除在蛋白质表面而被优先水化,从而减轻溶剂对蛋白质结构的诱导破坏作用。因此能够高度排除在蛋白质表面的聚合物辅料常用作蛋白质的冷冻保护剂。如PEG就是很好的冻干保护剂[20]。类似作用的冻干保护剂还有糖类,多羟基化合物,氨基酸和盐析的无机盐[21]。3.3 干燥 干燥过程中,环境条件对蛋白质结构的稳定非常不利。近年来,玻璃化及玻璃化转变理论逐渐应用于干燥过程中药品稳定性的研究。玻璃化是指物质以非晶态形式存在的一种状态。玻璃化转变是在一定温度范围内发生的二级相变。玻璃化药物与晶态药物不同,它具有液体性质,且黏度极大,流动性差。保持玻璃化的保护剂能在冷冻干燥过程中防止药品的损伤和变性[22]。如,保持玻璃化的甘露醇在冷冻干燥过程中能够保护蛋白质的活性,而结晶的甘露醇则对蛋白质不能起保护作用。有人认为,这种保护作用是通过将蛋白质固定在玻璃化固体中实现的[14],玻璃化固体中很高的黏度可以完全固定蛋白质,阻碍其转变运动和分散过程,以防止凝聚、解开折叠和一些化学降解反应的发生。干燥过程中,随着水分的离开,药物中的氢键就直接暴露在周围环境中,容易造成蛋白质肽类药物及脂质体的损伤变性和凝聚,因此干燥保护剂除了能够形成玻璃化,还要能与药物表面的极性基团形成氢键。这类保护剂主要有糖类及多羟基化合物[23]。在干燥过程中,无论是玻璃态固定机制还是水分取代假说的保护机制都需要辅料分子与蛋白质分子保持紧密接触,这样的要求与冷冻过程所要求的恰好相反,冷冻保护剂需要完全从蛋白质表面排除。因此可预料,一个好的冷冻保护剂,如PEG,在干燥过程中可能会起不到保护作用。如1%PEG可以完全保护乳酸脱氢酶在冷冻熔融过程中不受破坏,但对于干燥引起的蛋白质失活却没有作用[24]。而一些相对分子质量低的辅料,如在冷冻和干燥过程中,二糖典型地被排除在蛋白质分子表面,却可有效的保护蛋白质在整个过程中都不受破坏,Randolph认为产生这种现象有两种解释:¹在冷冻过程中达到同样保护作用所需要的浓度水平时,二糖在蛋白质与水界面的浓度将比聚合物浓度高。º低分子量辅料与高分子量辅料相比会呈现更快的离散动力学性质,那么冷冻时被排除的二糖分子在干燥过程中仍然可以通过足够的重定向作用与蛋白质产生表面作用[14]。冻干过程升温干燥后缓慢降温和不缓慢降温的不同工艺也对产品质量产生较大影响,尤其是对有结晶性质的药物,如萘夫西林两种工艺所得到的产品,水分吸附等温曲线图表现出不同的亲水性[25]。4 玻璃转化温度冻干制剂在储存过程中,当环境温度超过冻干制剂的Tg时,药品的玻璃化状态被破坏,制剂外观会出现塌陷、表面萎缩、结块、变硬、变色等问题,同时制剂的多孔结构被破坏,吸水性变差。Tg是冻干制剂特性参数中的一个重要参数,无论是生产过程中第一、第二干燥阶段,还是储存中制剂的温度都不能超过其Tg。因此,选用Tg高的辅料对保持药品玻璃化和提高药品稳定性有利。研究发现,二糖作为蛋白质的冷冻保护剂时,因为形成的固体Tg太低而无法保证蛋白质贮藏稳定性;高分子材料糊精作保护剂时,冻干后产品的Tg较高,但不能保证天然蛋白质结构不变。可用二糖与糊精的混合物作为蛋白质的冻干保护剂,优化处方可达到比单独使用更佳的效果[26]。5 小 结冷冻干燥制剂因其独特的生产工艺条件,为许多药物特别是对温度敏感的大分子药物和水溶液中不稳定的药物提供了稳定的制备方法,发展十分迅速。但冷冻干燥是一个伴#437#中国药学杂志2001年7月第36卷第7期 ChinPharmJ,2001July,Vol.36No.7
冷冻干燥技术
一.冷冻干燥在药学上的应用
1.用于不稳定药物的干燥
主要适用于受热不稳定、易氧化、贮存过程易水解的药物。 例如青霉
素、链霉素、苯巴比妥纳、激素类及药用酶等制剂。 2.在药物剂型方面的应用 主要是解决药物剂型不稳定的问题，可以解决在乳剂和混悬剂中出现的 油滴、粒子发生沉降絮凝等现象,保持良好的分散状态。 3.可使固体药物粒度减小 可以较好地解决固体药物的分散,不但使药物粒度减少,而且能够改善疏
机械结合水：包括表面湿润水分、孔隙中的水分和毛细管中水分等。
这类水分与物料的组织结合强度较弱，完全满足纯水升华的条件。
物化结合水：包括吸附、渗透在物料的细胞或纤维皮壁及生物胶体纤 维毛细管中的结合水。它们与物料的结合强度较大，一般蒸发可除掉 一部分，但升华则较难达到干燥要求。 化学结合水：指结晶形态的水，如葡萄糖钙（ C6HO6Ca(OH)2·H2O ）、 石膏（CaSO4·2H2O）等，这种结合形态的水不能用冻干法去除。
发展历史
冷冻干燥技术的发展历史
其他产业相继应用冷冻干燥技术 用于为军队保存青霉素及血浆 英国科学家华莱斯顿首次发明 首次实现血清的冷冻干燥
1909年 1813年 1933年
1935年 1940年
1950年 1980年
沙克尔首次对生物制品进行冻干 引起各国学者的重视与研究 各种形式的冷冻干燥设备相继出现
以下，否则冷冻浓缩液将发生流动，从而破坏了冷冻建立起来的微 细结构，就会发生塌陷。目前，DSC是测量Tg’最有力的工具之一。
预冻冷源
干冰和乙醚混合：最低可达-72℃；
液氮：最低可达-196℃
压缩式制冷机：单级压缩机-30℃，双级压缩机可达-40~-60℃。两级单
级压缩机组成的复叠式循环可达-60~-80℃，一个单级一个双级-100℃。
中药冻干粉针的研究概述
２ ５ 经 检 验 各 项 因子 在 性 别 、 源 地 （ 市 、农 村 和 城 镇 ） ． 来 城
方面没 有显著差异 （ ＞Ｏ ０ ） Ｐ ． ５ ；独生和非独生 子女的各项 因子除 存 在 不 同程 度 的 强 迫 症 状 ， 中 轻 度 占 ３ ． ％ ， 度 占 ８ ６ ， 其 ９７ 中 ．％ 重 恐怖 因子 （ ＝一２ ４ ３ Ｔ ．４ ，Ｐ＝． １ ） ， ０ ５ 外 其它 因子并 没有显著 差异 度 占０ ７ 。 际 关 系 敏 感 ３ ％ 的 复 读 生 存 在 不 同程 度 的 不 自在 （ ＞Ｏ ０ ） ．％ 人 ６ Ｐ ．５ 。
敌 对
１５ ． ７±０ ５ １４ ．７ ．６± ０ ５ ３ ８ ．０ ．５ ．０ ００
恐 怖 偏 执 精 神 病 性
中度 占 ３ １ ．％ 重度 占０ ２ 偏执：２ ． ％的复读生存 在不同程 ． ％。 ５９ 度 的偏执症状 ， 中轻度 占２ ．％ ， 其 ２ ８ 中度 占２ ６ 重度 占０ ５ ． ％， ． ％。 ２３ ４ １ ． ２ 名高三 复读生 Ｓ Ｌ ０总体 筛查 结果 。各 因子分 Ｃ －９ ２ ４ 表 ３中 ，除敌对 、恐怖 因子外 ，其 余各 因子 在文理分 ．
中外曩康文擒 ２ ｏ 年 ＇ ｏ ９ 月第ｅ 警第＇ Ｗｏｌ ｌａｔ ｉ ｅ ｔＭ ｄｃ ｌＰ ｒ ｄｅ ｌ 期 ｒ Ｉ ｌ Ｄ ｇ ｓ ｅ ｉ ｅ ｉ ｉａ ｄ ｅ ｈ ａ ｏ
综 述
感 受和 自卑 感 ， 中轻度 占３ ．％ ， 其 ０ ６ 中度 占５ ２ ， ． ％ 重度 占０ ２ ．％。 抑襁 ２ ． ％的复读 生存在不 同程 度的抑郁 ， 中轻 度占１ ．％ ， ２８ 其 ９５
２填 充剂 对中药冻千粉针的影响
冷 冻 干 燥 中 ， 直 接 以 药 液 进 行 冻 干 ，由 于 成 品 疏 松 、 两 若 表
冻干粉针剂设备选择及技术细节问题的研究
冻干粉针剂设备选择及技术细节问题的研究摘要：本文主要探讨了冻干粉针剂制备工艺的设备选择和技术细节问题，包括冻干粉针剂的定义和制备流程、常用的设备分类和选型的原则、以及制备过程中需要注意的技术细节问题和常见问题的解决方案。
文章总结了相关研究成果，并提出了对冻干粉针剂制备工艺的建议，包括优化配方和工艺参数、提高设备的性能和技术水平、以及加强质量管理和技术人员的培训。
关键词：冻干粉针剂; 制备工艺; 设备选择引言：随着现代制药工业的不断发展，冻干粉针剂作为一种新型制剂在药品研发和生产中越来越受到关注[1]。
而冻干粉针剂的质量和稳定性直接取决于制备工艺和设备的选择与使用。
因此，对于冻干粉针剂的制备工艺和设备进行深入的研究和探讨，对于提高冻干粉针剂的制备质量、降低生产成本和确保药品安全具有重要的意义。
本文旨在对冻干粉针剂设备选择与技术细节问题进行研究，并总结出相应的建议和方案，以期为冻干粉针剂的研究和生产提供参考。
一、背景与介绍冻干粉针剂是一种新型的注射剂型，具有较长的贮存期、较高的稳定性和良好的制剂质量，因此在现代制药中得到广泛的应用。
冻干粉针剂的制备流程包括溶液制备、灌装、冷冻干燥等多个环节，其中冷冻干燥是最为关键的步骤。
在冷冻干燥过程中，需要将样品在低温下冻结，然后在真空条件下将水分从样品中升华出去，使得样品变成冻干粉末状态。
而在这个过程中，选择合适的冻干粉针剂设备对于保证制剂质量至关重要。
目前，市面上常用的冻干粉针剂设备主要有冻干机、冷冻干燥箱等。
不同设备的特点和适用范围不同，因此在选择设备时需要根据具体的生产要求进行考虑[2]。
除了常规设备外，新型冻干粉针剂设备也在不断发展和创新，如利用微重力条件下的冻干技术、超声波辅助冻干技术等。
随着生产工艺的不断发展和制药技术的提高，冻干粉针剂设备的发展也在不断迭代更新。
未来，冻干粉针剂设备将越来越趋向自动化、智能化，设备的操作、监控和数据采集等都将实现数字化管理。
冷冻干燥(冻干机)综述
药厂车间设计与设备题目：冷冻干燥设备综述学院专业学号学生姓名指导教师二〇一年月目录1.冻干技术原理 (2)2.冻干设备分类 (3)2.1.干燥搁板面积 (4)2.2.冻结方式 (4)2.3.干燥仓形状 (4)3.冷冻干燥机结构 (4)4.冻干基本过程 (4)4.1 前处理 (5)4.2 预冻 (5)4.3 干燥 (5)3.4 后处理 (6)5.冻干技术发展历史 (6)5.1 食品的冻干 (6)5.2 标本、医药品的冻干 (7)5.3 当今情况 (8)6.冻干设备医药领域应用 (8)6.1中药现代化 (8)6.2西药制备 (8)6.3生物制品的保存 (9)7.冻干设备主要厂商 (9)7.1国内主要厂商及产品 (9)7.2国外主要厂商及产品 (11)8.冻干发展现状和趋势 (11)8.1 制冷系统的发展现状和趋势 (12)8.2 控制系统的发展现状和趋势 (13)8.3 整合的冻干生产线 (13)8.4结论 (13)9.参考文献 (14)1.冻干技术原理真空冷冻干燥技术，也可称之为冷冻升华干燥，它是将经过一定处理的新鲜物料或者湿物料的温度降低到物料共晶点温度以下，使物料内部的水分完全冻结，形成固态的冰，然后适当抽取干燥仓内的空气，使其达到一定的真空度，之后对加热板进行加热达到适当的温度下，使冰直接升华为水蒸气，再利用真空系统的捕水器或者制冷系统的水气凝结器将水蒸气冷凝，从而得到干制品物料的一种技术。
真空冷冻干燥技术其干燥过程是物料内部水分的物理状态变化并且逐渐移动的过程，由于这种变化和移动是发生在低温低压条件下的，因此，真空冷冻干燥技术的基本原理就是低温低压下传热传质的机理。
在低压下水的相变过程和常压下大体相似，但相变时的具体温度不同。
例如在103 Pa压力下，固态冰转化为液态水的温度略高于0℃，而液态水转化为蒸汽的温度为6.3℃，可见降低压力后冰点变化不大，而沸点却大大降低了。
可以想象，当压力降低到某一值时，沸点即与冰点相重合，固态冰就可以不经液态而直接变为气态，这时的压力称为三相点压力，相应的温度称为三相点温度。
食品冷冻技术研究现状及进展
食品科技冷冻是一种利用接近或低于冰点的温度处理食品，以达到改善其加工或保藏特性的食品加工方法。
食品冷冻历史悠久，最早可追溯至史前时期，人们在那时就已经开始利用山洞、泉水以及天然冰对食物进行冷冻处理。
而现代食品冷冻技术则最早出现在19世纪后半叶的美国，机械制冷系统的迅速发展，使冷冻食品的产业化、现代化成为可能[1-2]。
根据处理采用的温度不同，食品冷冻技术可以分为食品冷却技术和食品冻结技术两类，其中食品冷却技术所采用的温度在食品的冰点以上，而食品冻结技术的温度则在食品的冰点以下。
这两种方法的处理温度虽然不同，但是其处理过程均为降低温度至适宜水平后再长期保持。
由于处理过程中，待处理的食品处在低温条件下，其中催化生化反应的酶的活性下降，水的流动性、溶解性减弱，致使食品中发生的各类生化反应速率减慢，并使大部分微生物的生长受到抑制。
此外，冻结过程中产生的冰晶还会改变食品原有的组织结构，同时进一步抑制微生物的生长。
因此，对食品进行冷冻处理可以达到延长食品保藏期、改变其加工特性的目的。
在食品工业中，常见的食品冷冻方法有：间接接触冷冻法、鼓风冷冻法以及浸渍冷冻法等[3]。
这些方法均是通过食品直接与低温介质接触而发生热交换，导致食品的温度降低至所设定的温度，从而实现对食品的冷冻处理，具有设备结构简单、操作简便等优点。
然而，这些冷冻方法大多具有耗费时间长，冻结时产生的冰晶大小不易控制以及得到的冷冻食品中的冰晶的体积过大等不足，因而无法适用于某些组织结构较为脆弱的食品的冷冻。
近几年，为解决食品冷冻过程中冰晶体积过大、能耗较高等问题，人们进行了深入研究，提出了超声波辅助浸渍冷冻法、食品减压冷冻技术以及冰核细菌冷冻技术等一系列新兴的冷冻技术，并在实践中取得了较为良好的成果。
1 食品冷冻新技术原理及应用1.1 超声辅助浸渍冷冻技术直接浸渍冷冻技术是一种在低温条件下将食品或食品原料浸没于以丙二醇、乙醇、食盐以及水为主要成分的载冷剂中，通过食品与载冷剂的热量传递以及食品内部的游离水分与载冷剂中所含溶质间的相互迁移，达到降低食品表面及内部温度的目的的冷冻技术[4]。
影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法
影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法【摘要】中药制剂中有效成分的化学降解与其结构密切相关，不同化学结构的有效成分，具有不同的稳定性。
本文探讨了影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法。
【关键词】中药制剂；稳定因素；稳定方法1影响中药制剂稳定性的因素中药制剂中有效成分的化学降解与其结构密切相关，不同化学结构的有效成分，具有不同的稳定性。
影响中药制剂稳定性的因素包括处方因素和外界因素。
处方因素主要是指pH值、溶剂、离子强度、赋形剂与附加剂等；外界因素主要包括制剂工艺、水分、空气(氧)、温度、光线、金属离子、包装材料等。
这些因素对于中药制剂处方的设计、剂型的选择、生产工艺和贮存条件的确定，及其包装的设计等都是十分重要的。
现将其中最主要的影响因素讨论如下：1.1制剂工艺的影响药物的不同剂型，具有不同的稳定性；同种药物即使制成相同的剂型，因制备工艺的差别亦可以引起药物稳定性的变化。
中药制剂的制备过程包括提取、分离、浓缩、干燥和成型等阶段，多数需经水、醇和热的处理，各阶段都可能发生一些重要阿物理、化学变化，导致制剂中有效成分的降解和损失。
1.2水分的影响水分对中药固体制剂稳定性的影响特别重要，水分是许多化学反应的媒介，固体制剂吸附了水分以后，在表面形成一层水膜，降解反应就在膜中进行。
微量的水分可加速许多药物成分的水解、氧化等降解反应。
1.3空气(氧)的影响氧化也是最常见的药物降解反应，药物分子失去电子称为氧化，有机化学中常把脱氢称为氧化。
制剂中药物的氧化分解，通常是在大气中氧的影响下进行的缓慢的氧化过程，称为自动氧化。
药物氧化的结果，不仅使含量降低，而且可能改变颜色或出现沉淀，甚至产生有害物质，严重影响制剂的质量。
空气中氧是引起中药制剂自氧化反应的根本原因。
1.4温度的影响一般来说，温度升高，反应速度加快。
根据Van’t Hoff经验规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2—4倍。
由于不同反应增加的倍数可能不同，所以该规则只是粗略的估计。
冷冻干燥技术(共82张PPT)
在材料制备中的应用：作为一种先进的低温化学制备方法,可以应用于材料 制备领域中,用来制备金属超微粉体,合成金属氧化物、复合氧化物等精细 陶瓷粉末。
生物行业的应用：动物的器官、组织；鲜花等植物类的等亦用此法干燥保存。
主要是解决药物剂型不稳定的问题，可以解决在乳剂和混悬剂中出现的油 滴、粒子发生沉降絮凝等现象,保持良好的分散状态。
可以较好地解决固体药物的分散,不但使药物粒度减少,而且能够改善疏水性药物的溶解 性能,增加它们的溶解度
我国中药品种数量丰富,对其进行深加工,可以增加附加值,或者对不易保存的中药 进行干燥贮藏,利用冷冻干燥技术能够确保药效及活性成分完整保留。
特点及应用
冻干技术的特点
优点：
药物是在低温真空条件下进行干燥的，所以分解率很低，纯度高；
冻干制品基本保持原溶液冻结时的体积，疏松多孔、外形美观、色泽均 一； 冻干制品遇水极易溶解，立即恢复原有的药物性质； 污染机会少，异物少，能够改善药物的溶解性能,提高制剂的澄明度。 冻干制品含水量为0.5%，较轻，可长期保存，便于运输。 装量准确，因为药物是以溶液形式填装进入安瓿，可以精确到μg，其 它的干燥方法是以粉末填装，远远达不到这样的要求
特2、别真是空对度有压法细：胞缩真膜空式的度生制法命是冷体利影机用响压较：力大升单，高一级的般快压冰慢晶缩与越残机大余，-水3细0分胞℃多膜少，越之易双问破的裂级相，关压从关而缩系造来机成确细可定胞冻死达干亡终-；点40的~。-60℃。两级单级压缩
（2）搁板升降系统液压或气动杆有保护套；
冷冻干燥中机采用组的成传热的方式复主要叠有式热传循导和环辐可射，达近年-来60也~有-在8干0℃燥箱，内采一用个循环单压力级法一来实个现双强制级对流-1加0热0，℃可。极大最地经提高济干最燥的方效率。
注射用冻干制剂新药申报中的药学常见问题和基本考虑
注射用冻干制剂新药申报中的药学常见问题和基本考虑注射用冻干制剂新药申报中的药学常见问题和基本考虑一、引言冻干制剂(lyophilized preparations)是指将药物溶液冷冻后，疏脱溶剂，得到固态制剂，再将制剂置于真空下加热，使水分直接从固态向气态转变而蒸发，最后封存得到的制剂。
冻干法主要是将药物冷冻，通过降低压力，使水分直接从固态向气态转变。
在新药申报过程中，冻干制剂的研发和申报面临着许多药学常见问题和基本考虑。
本文将从不同角度探讨这些问题和考虑。
二、冻干制剂申报中的关键问题1. 冻干工艺的优化和控制冻干工艺是制备冻干制剂的关键环节，对于制剂保持稳定、可复溶和成品合格至关重要。
冻干工艺主要包括预处理、冷冻、真空干燥和封闭等步骤。
在申报过程中，需要详细描述冻干工艺的参数和条件，以确保制备的冻干制剂质量可控。
2. 药物稳定性的评价和保护冻干制剂的稳定性直接影响制剂的质量和有效期。
在申报中，需要充分评价药物在冷冻和真空干燥过程中的稳定性，并采取相应的保护措施，如添加稳定剂、调整pH值等，以确保药物在制剂中的稳定性和活性。
3. 冻干制剂的复溶性和稳定性评价复溶性是指冻干制剂在溶液中的溶解度和稳定性。
复溶性的评价包括对冻干制剂溶解的步骤、条件和速度的研究，并在申报中提供相应的数据支持。
还需要评价制剂在复溶后的稳定性，以确保制剂在使用时的质量和可利用性。
4. 注射用冻干制剂的容器和封闭系统选择容器和封闭系统的选择对于冻干制剂的稳定性和有效性有重要影响。
在申报中，需要选择适合的容器和封闭系统，确保冻干制剂在制剂和保存过程中的质量和稳定性。
三、基本考虑及个人观点1. 品质控制品质控制是冻干制剂申报中不可或缺的一环。
在申报过程中，需要制定严格的品质控制标准，并建立相应的分析方法和质量控制流程。
个人观点是，应加强对制剂物理稳定性、化学稳定性和生物活性等方面的评价，以确保制剂质量和疗效的稳定性。
2. 存储条件和有效期的确定冻干制剂的存储条件和有效期是保证制剂质量和疗效的重要因素。
CFDA关于制剂稳定性研究技术指导原则发的文件
附件2化学药物原料药和制剂稳定性研究技术指导原则修订一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力..稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解;通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素如温度、湿度、光线照射等的影响下随时间变化的规律;并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息..稳定性研究始于药品研发的初期;并贯穿于药品研发的整个过程..本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则;其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请NDA/ANDA;New Drug Application/Abbreviated New Drug Application..其他如创新药NCE;New Chemical Entity的临床申请IND;Investigational New Drug Application、上市后变更申请Variation Application等的稳定性研究;应遵循药物研发的规律;参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行..本指导原则是基于目前认知的考虑;其他方法如经证明合理也可采用..二、稳定性研究的基本思路一稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分;其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征..稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等..影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性;了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性;主要的降解途径及降解产物;并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考..加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性;为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据;并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件..长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性;为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持..对临用现配的制剂;或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂;还应根据其具体的临床使用情况;进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验..稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行..例如;影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性;通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解;首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解;故可增加避光的平行样品作对照;以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响..另外;还应采用有内包装必要时;甚至是内包装加外包装的样品进行试验;考察包装对光照的保护作用..二稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑稳定性试验的样品应具有代表性..原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行;其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致;试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似..影响因素试验通常只需1个批次的样品；如试验结果不明确;则应加试2个批次样品..加速试验和长期试验通常采用3个批次的样品进行..稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况;即在放置过程中易发生变化的;可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标;并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性..另外;还应根据高湿或高温/低湿等试验条件;增加吸湿增重或失水等项目..原料药的考察项目通常包括：性状外观、旋光度或比旋度等、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质工艺杂质、降解产物等、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等..另外;还应根据品种的具体情况;有针对性地设置考察项目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等..制剂的考察项目通常包括：性状外观、杂质降解产物等、水分和含量等..另外;还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度;缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度;吸入制剂的雾滴粒分布;脂质体的包封率及泄漏率等..另外;制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验;通常是通过在加速和/或长期稳定性试验注意药品应与包装材料充分接触增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检测指标;获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物成分的吸附数据；所以;高风险制剂吸入制剂、注射剂、滴眼剂等的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计..相容性研究的具体内容与试验方法;可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原则..三、原料药的稳定性研究一影响因素试验影响因素试验是通过给予原料药较为剧烈的试验条件;如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等;考察其在相应条件下的降解情况;以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物;并为包装材料的选择提供参考信息..影响因素试验通常只需1个批次的样品;试验条件应考虑原料药本身的物理化学稳定性..高温试验一般高于加速试验温度10℃以上如50℃、60℃等;高湿试验通常采用相对湿度75%或更高如92.5% RH等;光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2..另外;还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水的敏感度水解..如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等的敏感性;则应加试2个批次样品进行相应条件的降解试验..恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现..根据不同的湿度要求;选择NaCl饱和溶液15.5℃-60℃;75%±1%RH或KNO3饱和溶液25℃;92.5%RH..可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源;如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯..D65是国际认可的室外日光标准ISO 109771993;ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于320nm的发射光..也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下..冷白荧光灯应具有ISO 109771993所规定的类似输出功率..近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范围;并在350～370nm有最大发射能量；在320～360nm及360～400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显着的比例..固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中;分散放置;厚度不超过3mm疏松原料药厚度可略高些；必要时加透明盖子保护如挥发、升华等..液体原料药应放在化学惰性的透明容器中..考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置..高温、高湿试验;通常可设定为0天、5天、10天、30天等..如样品在较高的试验条件下质量发生了显着变化;则可降低相应的试验条件；例如;温度由50℃或60℃降低为40℃;湿度由92.5%RH降低为75%RH等..二加速试验加速试验及必要时进行的中间条件试验;主要用于评估短期偏离标签上的贮藏条件对原料药质量的影响如在运输途中可能发生的情况;并为长期试验条件的设置及制剂的处方工艺设计提供依据和支持性信息..加速试验通常采用3个批次的样品进行;放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中;试验条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH;考察时间为6个月;检测至少包括初始和末次的3个时间点如0、3、6月..根据研发经验;预计加速试验结果可能会接近显着变化的限度;则应在试验设计中考虑增加检测时间点;如1.5月;或1、2月..如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验;当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显着变化;则应进行中间条件试验..中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH;建议的考察时间为12个月;应包括所有的考察项目;检测至少包括初始和末次的4个时间点如0、6、9、12月..原料药如超出了质量标准的规定;即为质量发生了“显着变化”..如长期试验的放置条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH;则无需进行中间条件试验..拟冷藏保存5℃±3℃的原料药;加速试验条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH..新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少6个月的试验数据..另外;对拟冷藏保存的原料药;如在加速试验的前3个月内质量发生了显着变化;则应对短期偏离标签上的贮藏条件如在运输途中或搬运过程中对其质量的影响进行评估；必要时可加试1批样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发生了显着变化;则可终止试验..目前尚无针对冷冻保存-20℃±5℃原料药的加速试验的放置条件；研究者可取1批样品;在略高的温度如5℃±3℃或25℃±2℃条件下进行放置适当时间的试验;以了解短期偏离标签上的贮藏条件如在运输途中或搬运过程中对其质量的影响..对拟在-20℃以下保存的原料药;可参考冷冻保存-20℃±5℃的原料药;酌情进行加速试验..三长期试验长期试验是考察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性;为确认包装、贮藏条件及有效期复检期提供数据支持..长期试验通常采用3个批次的样品进行;放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中;放置条件及考察时间要充分考虑贮藏和使用的整个过程..长期试验的放置条件通常为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH;考察时间点应能确定原料药的稳定性情况；如建议的有效期复检期为12个月以上;检测频率一般为第一年每3个月一次;第二年每6个月一次;以后每年一次;直至有效期复检期..注册申报时;新原料药长期试验应包括至少3个注册批次、12个月的试验数据;并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期复检期..仿制原料药长期试验应包括至少3个注册批次、6个月的试验数据;并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期复检期..拟冷藏保存原料药的长期试验条件为5℃±3℃..对拟冷藏保存的原料药;如加速试验在3个月到6个月之间其质量发生了显着变化;则应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定有效期复检期..拟冷冻保存原料药的长期试验条件为-20℃±5℃..对拟冷冻保存的原料药;应根据长期试验放置条件下实际考察时间的稳定性数据确定其有效期复检期..对拟在-20℃以下保存的原料药;应在拟定的贮藏条件下进行试验;并根据长期试验放置条件下实际考察时间的稳定性数据确定其有效期复检期..四分析方法及可接受限度稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证;各项考察指标的可接受限度应符合安全、有效及质量可控的要求..安全性相关的质量指标的可接受限度应有毒理学试验或文献依据;并应能满足制剂工艺及关键质量属性的要求..五结果的分析评估稳定性研究的最终目的是通过对至少3个批次的原料药试验及稳定性资料的评估包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验结果;建立适用于将来所有在相似环境条件下生产和包装的所有批次原料药的有效期复检期..如果稳定性数据表明试验原料药的降解与批次间的变异均非常小;从数据上即可明显看出所申请的有效期复检期是合理的;此时通常不必进行正式的统计分析;只需陈述省略统计分析的理由即可..如果稳定性数据显示试验原料药有降解趋势;且批次间有一定的变异;则建议通过统计分析的方法确定其有效期复检期..对可能会随时间变化的定量指标通常为活性成分的含量、降解产物的水平及其他相关的质量属性等进行统计分析;具体方法是：将平均曲线的95%单侧置信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为有效期复检期..如果分析结果表明批次间的变异较小对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验;即P值＞0.25无显着性差异;最好将数据合并进行整体分析评估..如果批次间的变异较大P值≤0.25;则不能合并分析;有效期复检期应依据其中最短批次的时间确定..能否将数据转换为线性回归分析是由降解反应动力学的性质决定的..通常降解反应动力学可表示为数学的或对数的一次、二次或三次函数关系..各批次及合并批次适当时的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏;应该用统计方法进行检验..原则上;原料药的有效期复检期应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定..如经证明合理;在注册申报时也可依据长期试验条件下获得的实测数据;有限外推得到超出实际观察时间范围外的有效期复检期..外推应基于对降解机制全面、准确的分析;包括加速试验的结果;数学模型的良好拟合及获得的批量规模的支持性稳定性数据等；因外推法假设建立的基础是确信“在观察范围外也存在着与已有数据相同的降解关系”..六稳定性承诺当申报注册的3个生产批次样品的长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期复检期;则认为无需进行批准后的稳定性承诺；但是;如有下列情况之一时应进行承诺：1.如果递交的资料包含了至少3个生产批次样品的稳定性试验数据;但尚未至有效期复检期;则应承诺继续进行研究直到建议的有效期复检期..2.如果递交的资料包含的生产批次样品的稳定性试验数据少于3批;则应承诺继续进行研究直到建议的有效期复检期;同时补充生产规模批次至少至3批;并进行直到建议有效期复检期的长期稳定性研究..3.如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据仅为注册批次样品的稳定性试验数据;则应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验;直到建议的有效期复检期..通常承诺批次的长期稳定性试验方案应与申报批次的方案相同..七标签应按照国家相关的管理规定;在标签上注明原料药的贮藏条件；表述内容应基于对该原料药稳定性信息的全面评估..对不能冷冻的原料药应有特殊的说明..应避免使用如“环境条件”或“室温”这类不确切的表述..应在容器的标签上注明由稳定性研究得出的有效期复检期计算的失效日期复检日期..四、制剂的稳定性研究制剂的稳定性研究应基于对原料药特性的了解及由原料药的稳定性研究和临床处方研究中获得的试验结果进行设计;并应说明在贮藏过程中可能产生的变化情况及稳定性试验考察项目的设置考虑..注册申报时应提供至少3个注册批次制剂正式的稳定性研究资料..注册批次制剂的处方和包装应与拟上市产品相同;生产工艺应与拟上市产品相似;质量应与拟上市产品一致;并应符合相同的质量标准..如证明合理;新制剂3个注册批次其中2批必须至少在中试规模下生产;另1批可在较小规模下生产;但必须采用有代表性的关键生产步骤..仿制制剂3个注册批次均必须至少在中试规模下生产..在条件许可的情况下;生产不同批次的制剂应采用不同批次的原料药..通常制剂的每一种规格和包装规格均应进行稳定性研究；如经评估认为可行;也可采用括号法或矩阵法稳定性试验设计；括号法或矩阵法建立的基础是试验点的数据可以代替省略点的数据..另外;在注册申报时;除需递交正式的稳定性研究资料外;还可提供其他支持性的稳定性数据..稳定性研究应考察在贮藏过程中易发生变化的;可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目；内容应涵盖物理、化学、生物学、微生物学特性;以及稳定剂的含量如;抗氧剂、抑菌剂和制剂功能性测试如;定量给药系统等..所用分析方法应经过充分的验证;并能指示制剂的稳定性特征..如在稳定性研究过程中分析方法发生了变更;则应采用变更前后的两种方法对相同的试验样品进行测定;以确认该方法的变更是否会对稳定性试验结果产生影响..如果方法变更前后的测定结果一致;则可采用变更后的方法进行后续的稳定性试验；如果方法变更前后测定结果差异较大;则应考虑采用两种方法平行测定后续的时间点;并通过对二组试验数据的比较分析得出相应的结论；或是重复进行稳定性试验;获得包括前段时间点的完整的试验数据..根据所有的稳定性信息确定制剂有效期标准的可接受限度..因为有效期标准的限度是在对贮藏期内制剂质量变化情况及所有稳定性信息评估的基础上确定的;所以有效期标准与放行标准存在一定的差异是合理的..如;放行标准与有效期标准中抑菌剂含量限度的差异;是在药物研发阶段依据对拟上市的最终处方除抑菌剂浓度外中抑菌剂含量与其有效性之间关系的论证结果确定的..无论放行标准与有效期标准中抑菌剂的含量限度是否相同或不同;均应采用1批制剂样品进行初步的稳定性试验增加抑菌剂含量检测;以确认目标有效期时抑菌剂的功效..一光稳定性试验制剂应完全暴露进行光稳定性试验..必要时;可以直接包装进行试验；如再有必要;可以上市包装进行试验..试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止..可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源;如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯..D65是国际认可的室外日光标准ISO 109771993;ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于320nm的发射光..也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下..冷白荧光灯应具有ISO109771993所规定的类似输出功率..近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范围;并在350～370nm有最大发射能量；在320～360nm及360～400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显着的比例..至少应采用1个申报注册批次的样品进行试验..如果试验结果显示样品对光稳定或者不稳定;采用1个批次的样品进行试验即可；如果1个批次样品的研究结果尚不能确认其对光稳定或者不稳定;则应加试2个批次的样品进行试验..有些制剂已经证明其内包装完全避光;如铝管或铝罐;一般只需进行制剂的直接暴露试验..有些制剂如输液、皮肤用霜剂等;还应证明其使用时的光稳定性试验..研究者可根据制剂的使用方式;自行考虑设计并进行光稳定性试验..二放置条件通常;应在一定的放置条件下在适当的范围内评估制剂的热稳定性..必要时;考察制剂对湿度的敏感性或潜在的溶剂损失..选择的放置条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程..必要时;应对配制或稀释后使用的制剂进行稳定性研究;为说明书/标签上的配制、贮藏条件和配制或稀释后的使用期限提供依据..申报注册批次在长期试验开始和结束时;均应进行配制和稀释后建议的使用期限的稳定性试验;该试验作为正式稳定性试验的一部分..对易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的制剂;还应考虑进行低温或冻融试验..低温试验和冻融试验均应包括三次循环;低温试验的每次循环是先于2～8℃放置2天;再在40℃放置2天;取样检测..冻融试验的每次循环是先于-20～-10℃放置2天;再在40℃放置2天;取样检测..加速及长期试验的放置条件加速试验的放置条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH;考察时间为6个月;检测至少包括初始和末次的3个时间点如0、3、6月..根据研发经验;预计加速试验结果可能会接近显着变化的限度;则应在试验设计中考虑增加检测时间点;如1.5月;或1、2月..如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验;当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了“显着变化”;则应进行中间条件试验..中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH;建议的考察时间为12个月;应包括所有的考察项目;检测至少包括初始和末次的4个时间点如0、6、9、12月..制剂质量的“显着变化”定义为：1.含量与初始值相差5%;或用生物或免疫法测定时效价不符合规定..2.任何降解产物超出有效期标准规定的限度..3.外观、物理性质、功能性试验如：颜色、相分离、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每揿剂量不符合有效期标准的规定..一些物理性质如：栓剂变软、霜剂熔化的变化可能会在加速试验条件下出现；另外;对某些剂型;“显着变化”还包括：1.pH值不符合规定；2.12个剂量单位的溶出度不符合规定..如长期试验的放置条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH;则无需进行中间条件试验..长期试验的放置条件通常为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH；考察时间点应能确定制剂的稳定性情况..对建议的有效期至少为12个月的制剂;检测频率一般为第一年每3个月一次;第二年每6个月一次;以后每年一次;直到建议的有效期..注册申报时;新制剂长期试验应包括至少3个注册批次、12个月的试验数据;并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期..仿制制剂长期试验应包括至少3个注册批次、6个月的试验数据;并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期..三非渗透性或半渗透性容器包装的制剂对采用非渗透性容器包装的药物制剂;可不考虑药物对湿度的敏感性或可能的溶剂损失；因为非渗透性容器具有防潮及溶剂通过的永久屏障..因此;包装在非渗透性容器中的制剂的稳定性研究可在任何湿度下进行..对采用半渗透性容器包装的水溶液制剂;除评估该制剂的物理、化学、生物学和微生物学稳定性外;还应评估其潜在的失水性..失水性试验是将制剂样品放置在下表所列的低相对湿度条件下进行;以证明其可以放在低相对湿度的环境中..对非水或溶剂型基质的药物;可建立其他可比的方法进行试验;并应说明所建方法的合理性..长期试验是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH条件下进行;由研究者自行决定..如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH为长期试验条件;则无需进行中间条件试验..如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH条件下进行长期试验;而在加速放置条件下。
冻干粉针剂冻干工艺及质量技术探讨
冻干粉针剂冻干工艺及质量技术探讨摘要：冻干粉针剂是近些年来药品制剂中的创新剂型，对于蛋白质、微生物类等易发生变性、易丢失生物活性的药品尤为适用，具有不易氧化、不易水解、稳定性更高、生物利用度高、起效快和容易配伍等优点。
本文对冻干粉针剂的冻干工艺、质量技术两方面进行探讨。
关键词：冻干粉；针剂；冻干工艺；质量技术前言：冻干粉针剂因为其优点在临床中的需求不断扩大，冻干工艺因此也得到了飞速的发展，但是在实际的冻干过程中仍存在一些问题。
随着社会的发展，对产品需求的提高、人们环保意识的提高和能源环境问题的重视等原因，对冻干粉针剂的工艺及质量技术不断提出了新的要求，需要不断的探讨和发展。
一、冻干粉针剂冻干工艺冻干粉针剂是在无菌环境下使用真空冷冻干燥机使得药液经过冷冻、水分升华等过程，最终得到保留活性的无菌粉注射剂。
这一过程主要可以分为制品准备阶段、产品预冻阶段、药物升华干燥阶段、二次解析干燥阶段以及密封保存等五个阶段。
（一）制品准备阶段制品的准备阶段是影响冻干药物质量的重要环节，严格的药物制备环节可以降低药物冻干过程中的干扰因素。
制品准备首先按照质量标准将药物制成水针剂药液，并以百级标准进行过滤去除杂质和细菌，无菌条件下分装至西林瓶、安剖瓶等容器内，再将已灌装好的中间产品放入真空冷冻干燥机内，完成制品准备阶段的内容。
（二）产品预冻阶段在做好药物制备工作后，可以进入到产品预冻阶段，此阶段的目的是使得产品定型，是后续真空升华工序的基础，是影响药物冻干质量的重要环节，不良的预冻会影响药品的质量、降低部分药品的活性以及增加生产时间。
不同药物溶液的冷冻速度不同，需根据制剂本身的特性决定，如一般疫苗类药品制成冻干粉的过程中，通常采取快速降温的方式较为有利，而对于蛋白多肽类药物冻干粉的制作，通常采取慢速冻结方式。
（三）药物升华干燥药物的升华干燥又称为一次干燥，在真空低温环境下通过对药品加热，使得药品所含的水分直接升华为水蒸气去除大部分水分。