药物制剂的稳定性.

（二）聚合

（三）脱羧
第四节 法
影响药物制剂降解的因素及稳定化方



一、处方因素： 一）pH值的影响 二）广义酸碱催化的影响 三）溶剂的影响 四）离子强度的影响 五）表面活性剂的影响 六）处方中基质或赋形剂的影响
（一）pH的影响

许多酯类、酰胺类药物受H+或OH-催化水解、 这种催化作用也叫专属酸碱催化 (specific acid-base catalysis) 或特殊酸碱催化，此 类药物的水解速度，主要由 pH 决定。 pH 对速 度常数K的影响可用下式表示：
（五）湿度和水分的影响

空气中湿度与物料中水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别 重要。 水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成 一层液膜，水解或氧化分解反应就在膜中进行。微量的水均能 加速不稳定药物的分解。 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。极 易吸湿原料药物如氨苄青霉素的水分含量一般在1%左右，水分 含量越高分解越快。 研究水分对药物稳定性影响时，一般是将样品放在不同无机盐 的饱和溶液的器皿（密闭）中恒温一定时间，以获得不同的环 境湿度，然后测定反映样品稳定性的各项指标，确定水分对样 品稳定性的影响。

三、其它反应
（一）异构化

光 学 异 构 化 ( optical isomerization) ： 外 消 旋 化 作 用 (racemization)和差向异构(epimerization)。
几何异构(geometric isomerization)：顺式与反式异构体。 聚合 (polymerization) 是两个或多个分子结合在一起形成的 复杂分子。
如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级 反应。
若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一 种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特 征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可 用伪一级反应处理。

第三节
一、水解
制剂中药物化学降解途径
（一）酯类药物的水解

观察药物在缓冲溶液中的分解情况，确定该缓冲剂是否对药物 有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实 际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的 缓冲系统。
（三）溶剂的影响

非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性影响：
lgk = lgk

KZAZB

以lgk对1/作图可得一直线，如果药物离子与攻击的离子的电 荷相同，则所得直线的斜率将是负的。此时在处方中采用介电 常数低的溶剂将降低药物分解的速度。 相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电 荷的药物的催化，那么采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳 定药物制剂的目的。 溶剂对稳定性的影响比较复杂，需深入研究。



（三）空气（氧）的影响

大气中的氧进入制剂的主要途径，一方面是氧在水中有一定的 溶解度；另一方面在药物容器空间的空气中，也存在着一定量 的氧。 除去氧气是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器 空间通入惰性气体如CO2或N2，置换其中的氧。
添加抗氧剂 (antioxidants) ，可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗 氧剂两大类。 有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂 (synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠（或 亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液，亚酸酸钠常用于偏碱性药液。
润滑剂
pH
每小时产生的水杨酸 mg数 0.133 0.133 0.986 1.314
硬脂酸 滑石粉 硬脂酸钙 硬脂酸镁
2.62 2.71 3.75 4.14
二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法
（一）温度的影响


一般来说，温度升高，反应速度加快。
根据 Van’t Hoff规则，温度每升高 10C，反应速度约增加 2-4倍 （仅为粗略的估计）。


第一节

概
述
一、研究药物制剂稳定性的意义
药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。稳定系 指药物在体外的稳定性。 产品因不稳定而变质，在经济上可造成巨大损失。 抗生素、生化类、蛋白多肽类、维生素及某些液体 制剂的稳定性问题甚为突出。 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。 为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药 品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂 稳定性的研究。


二、研究药物制剂稳定性的任务

化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使 药物含量(或效价）、色泽产生变化。

物理稳定性主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中 药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂 的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。

生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使

（二）光线的影响

有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反 应叫光化降解 (photodegradation)，其速度与系统的温度无关。 这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 光敏感药物如硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、 强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯啶等。 药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双 键的药物。 一般对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装 甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫 黑纸，避光贮存。
第12章
药物制剂的稳定性
内 容 提 要

药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物活性稳定 性、疗效稳定性、毒性稳定性五种稳定性。 本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水解、易氧化、易互变、 易聚合的药物进行重点讨论。包括化学降解途径、化学动力学基 础、影响降解的因素与稳定化措施、预测稳定性的方法，为药物 制剂的稳定性研究奠定理论基础。 药物的化学动力学理论只作衔接性的复习，详细参看物理化学教 材。
。
（三）其它药物的水解

如阿糖胞苷、维生素B、地西泮、碘苷等药物的降
解，主要也是水解作用
二、氧化
氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧 化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响 下进行缓慢的氧化过程。药物氧化后，效价 损失，还可能产生颜色或沉淀或不良气味， 严重影响药品的质量，甚至成为废品。
氧化

dt
C=C0-k0t
dC 一级反应： kC lgC= kt/2.303+ lgCo或C=Coe-kt dt
半衰期（t1/2）：
t1
2
0.693 k
十分之一衰期即有效期（t0.9）：
t 0.9
0.1054 k
反应级数

反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级、分数级反应。 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。

一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因为一些反
应的氧化-还原电位依赖于pH值。如吗啡（醌与氢醌）在
pH4以下较为稳定，在pH5.5-7.0之间反应速度迅速增加。

为了研究药物的降解，需查阅资料或通过实践找出其最 稳定的pH范围，并调节pH。

pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其 它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药 物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦 角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。
产品变质、腐败。

研究药物制剂稳定性的任务 : 是探讨影响药物制剂稳定性 的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定 性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的 质量，为新产品提供稳定性依据。
第二节
药物稳定性的化学动力学基础
dC kC n dt
药物的降解速度与浓度的关系：
零级反应： dC k 0

含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，
水解反应加速。如盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸 与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。
（二）酰胺类药物的水解

酰胺类药物水解以后生成酸与胺。如氯霉素在水中发生酰
胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。还有青霉素类、头孢菌 素类、巴比妥类也易属于此类水解。
lgk-lgk0
（五）表面活性剂的影响

一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，这是 因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），形成一层所谓“屏 障”，阻止攻击离子进入胶束与药物反应。但要注意，表面活性 剂有时使某些药物分解速度反而加快，故须通过实验，正确选用 表面活性剂。
（六）处方中基质或赋形剂的影响




使用抗氧剂时，还应注意主药是否发生相互作用。
（四）金属离子的影响

制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程 中使用的工具等。 微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。


要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中 不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、 酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸 盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为 0.005%0.05%。
（一）酚类药物
如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水 杨酸钠等。
（二）烯醇类药物 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基， 极易氧化，氧化过程较为复杂。

氧化

（三）其它类药物
芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃
近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。易氧化药 物要特别注意光、氧、金属离子对其的影响，以保证 产品质量。