甲磺酸伊马替尼简介（格列卫）

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一，甲磺酸伊马替尼的治疗(一).甲磺酸伊马替尼是转移复发/不可切除GIST的标准一线治疗药物1. 甲磺酸伊马替尼的治疗原则甲磺酸伊马替尼的初始推荐剂量为400mg/d。

B2222试验为一项开放性多中心II期临床研究。

转移复发GIST患者接受400mg/d的甲磺酸伊马替尼治疗，在长达71个月的随访中，疾病控制率达83.7%，中位总生存时间（mOS）达到57个月（甲磺酸伊马替尼上市之前，患者的中位生存期仅为19个月[14] ）；中位治疗有效持续时间为29个月[15]。

对于转移复发/不可切除GIST，如果甲磺酸伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或因毒性反应不能耐受。

中断甲磺酸伊马替尼治疗，将导致疾病加速进展。

在法国肉瘤协作组的一项随机对照III 期临床研究BFR14中，患者被随机分为持续用药组（400mg/d）和中断治疗组（甲磺酸伊马替尼治疗1年后中断），结果显示：中断治疗组32例患者中有29例疾病进展；中断治疗组的中位无进展生存期（mPFS）明显缩短（6.0个月, P<0.0001）[16]。

如果在甲磺酸伊马替尼一线治疗中发生疾病进展，可以增加剂量至600-800mg/d 。

甲磺酸伊马替尼一线治疗出现进展时，应首先考虑是否存在如下因素：1).患者的依从性：是否在正确的剂量下坚持服药;2).患者是否同时合用其他可能与甲磺酸伊马替尼相互作用的药物;3).是否药代动力学的改变导致甲磺酸伊马替尼的血浆浓度降低，导致疾病控制不佳;4).是否为外显子9突变，或发生二次突变。

对于甲磺酸伊马替尼400mg/d治疗无效或肿瘤缓解后再次进展的患者，增加剂量是ESMO和NCCN指南共同推荐的治疗选择。

部分患者可以再次从甲磺酸伊马替尼治疗中获益。

欧洲与澳洲协作组的EORTC-ISG-AGITG 试验中，共有133例转移复发GIST患者从甲磺酸伊马替尼400mg/d治疗进展，增加剂量到800mg/d，29%的患者获得疾病控制。

除贫血和乏力不良反应报告增加，其他无明显差异（白细胞减少的严重性下降）[17]。

在国内的临床实践中，很多病人不能耐受甲磺酸伊马替尼800mg/d的剂量。

专家组达成共识：对于400mg/d甲磺酸伊马替尼治疗无效或进展的患者，可以先增加剂量到600mg/d，如果再进展，可以考虑尝试增加到800mg/d。

最近, 韩国报告的临床研究，24例一线400mg/d治疗进展的转移复发的GIST患者，12例增加剂量至600mg/d，12例增加至800mg/d，所有患者的DCR为37.5%。

增加剂量后外显子9突变患者的DCR（100%）明显高于外显子11突变患者（27.3%）[18]。

2．转移复发/不可切除GIST的手术治疗原则甲磺酸伊马替尼是标准的一线治疗药物。

在治疗过程中，是否应该择期进行手术或其他局部治疗（如射频消融）干预，目前尚无充分的循证医学证据。

专家组认为：应该根据肿瘤对甲磺酸伊马替尼的反应、肿瘤负荷、患者的身体状况和意愿，决定是否进行手术或其他局部干预措施：1).如果甲磺酸伊马替尼治疗有效：可以择期进行手术或其他局部干预措施；手术后维持原剂量甲磺酸伊马替尼治疗。

2).如果甲磺酸伊马替尼治疗中出现局灶性进展，可以考虑手术切除进展的病灶，延长甲磺酸伊马替尼耐药时间；手术后增加甲磺酸伊马替尼剂量。

3).如果甲磺酸伊马替尼治疗中出现广泛进展，手术无任何益处。

关于手术前甲磺酸伊马替尼的应用时间，ESMO和NCCN推荐：甲磺酸伊马替尼治疗达到最大疗效时。

专家共识认为在连续增强CT/MRI扫描提示肿瘤不再缩小，即认为甲磺酸伊马替尼疗效已经达到最大，可以考虑进行手术。

这一时间通常在6-12月。

(二).苹果酸舒尼替尼是甲磺酸伊马替尼治疗失败的二线选择2006年1月，苹果酸舒尼替尼（Sunitinib malate）已被美国FDA批准用于治疗甲磺酸伊马替尼治疗耐药或不耐受的GIST，2008年3月这一适应证已获得中国SFDA的批准。

在甲磺酸伊马替尼治疗过程中进展或不耐受的GIST患者，接受舒尼替尼治疗，可以达到临床获益及生存获益。

在一项随机双盲对照的III期临床试验中，评价了舒尼替尼治疗既往甲磺酸伊马替尼治疗进展或不能耐受的GIST患者的疗效。

结果显示：24%的患者达到临床获益，中位至疾病进展时间（mTTP）为27.3周，mPFS为24.1周，显著优于安慰剂对照组，而且OS也有显著改善[19]。

舒尼替尼的推荐剂量为：50mg/d，连续服药4周，停药2周。

已有临床研究验证了舒尼替尼37.5mg/d连续用药方案的疗效, 结果显示疗效与4+2间断用药方案相当，耐受性类似[20]，也可做为个体化治疗的选择。

如果苹果酸舒尼替尼治疗失败，可以考虑应用其他证实有效的酪氨酸激酶抑制剂或建议参加新药临床试验，或考虑新的联合用药方案。

ESMO指南2008版指出：有些证据表明甲磺酸伊马替尼治疗曾经有效的患者，如果出现疾病进展，重新尝试甲磺酸伊马替尼治疗，有时候仍会获益，或者可能会减缓疾病的进展速度。

因此，在没有其他更好选择的情况下，重新尝试曾经用过的靶向药物或维持现有治疗，在某些个案病例是可行的。

二．靶向治疗药物疗效的判断(一). 疗效的判断在B2222研究中根据SWOG标准评估，肿瘤对甲磺酸伊马替尼治疗的反应时间差别很大，中位显效时间是12周，1/4的患者要到23周才可以看到疗效[15]。

因此，应耐心地观察甲磺酸伊马替尼的疗效，不要过早地判断为原发性耐药。

根据RECIST标准，ESMO对甲磺酸伊马替尼耐药定义为：（1）原发耐药：甲磺酸伊马替尼治疗的最初6个月内，肿瘤发生进展；（2）继发耐药：肿瘤进展发生在开始甲磺酸伊马替尼治疗6个月后，即初始治疗获得疗效，但6个月后发生疾病进展[21]。

RECIST、 WHO及SWOG等疗效判定标准，主要依据CT或MRI 所测量的肿瘤大小，但在甲磺酸伊马替尼治疗GIST的早期（前3个月），许多病例仅表现为CT扫描中肿瘤密度((Housefield, Hu值)的降低；甚至由于治疗后肿瘤肿胀、出血、粘液性变而在CT扫描上表现为肿瘤体积增大，但密度降低。

这种情况在18FDG-PET或18FDG - PET /CT中表现为阴性病灶，而长期随访提示治疗有效[21,22]。

目前认为18FDG-PET或18FDG-PET/CT扫描是评估GIST分子靶向治疗药物疗效最敏感的方法。

在靶向药物治疗的1个月，甚至24小时内即可观察到药物的疗效[22]；同时对于影像学发现的“不确定”病灶，18FDG-PET或18FDG-PET/CT扫描有助于进行定性。

但是18FDG-PET或18FDG-PET/CT也有其局限性，需要特殊设备，检查费用昂贵，还不能作为常规检查手段。

螺旋CT能直接观察间质瘤的大小、密度及侵犯和转移情况，且价格低廉，因此螺旋CT检查是目前诊断GIST常用和重要的手段。

现行的RECIST标准可能会低估甲磺酸伊马替尼的疗效。

2004年，Choi等[22-25]提出新的疗效评估标准，即所谓的Choi标准，整合了肿瘤大小和密度两项因素（见表2），可以更加早期的判定治疗效果。

在这一新的疗效评估方法中，部分缓解（PR）定义为“可测量病灶最长径之和缩小10%，或肿瘤密度（HU值）下降15%”，疾病进展中增加“瘤内新生结节或存在的瘤内结节体积增加”。

已有数项小样本的临床研究验证了Choi疗效评估标准与长期生存的相关性以及与18FDG-PET评估方法相当；其敏感性可以达到97%，而特异性达到100%[22,23]。

（二）.CT标准操作方法1. 扫描范围：CT扫描范围由膈顶至盆底，包括整个腹盆区域。

2. 扫描参数：检查前12小时禁食禁水。

如病变位于胃者，应口服发泡剂3g或纯水800-1000ml充盈胃腔；病变位于肠道或腹腔者，检查前2-3小时服500 ml 2%水溶液性碘造影剂使结肠适度充盈，检查前1-2小时服500 ml充盈远段小肠，检查前15-30分钟服800-1000ml 充盈胃与近段小肠。

扫描前10分钟肌注山莨菪碱（654-2）注射剂20mg。

常规仰卧位扫描，以3-4mL/s速度静脉注射非离子造影剂，单排螺旋CT于30秒、60秒扫描，多排螺旋CT于注药后20秒、40秒及90秒分别扫描；层厚≤5mm。

注意：原则上要求增强扫描，如有禁忌，建议改行MRI扫描，可较CT平扫更敏感检出病变，及发现囊变、粘液变等早期组织学改变。

3. 图像分析及数据测量：全部数据测量应在影像工作站完成长径：于轴位图像测量肿瘤最长径线，按照RECIST标准和Choi 标准的要求（≤5个/脏器，≤10个/例），累加并平均得到病例长径均值。

两次检查长径退缩率=（疗前长径-疗后长径）/ 疗前长径。

CT值（HU）：增强静脉期图像，于肿瘤最大层面采用曲线边缘描记法（参考图2），包括全部肿瘤成分，同上累加并平均得到病例CT均值。

两次检查CT值降低率=（疗前CT值-疗后CT值）/ 疗前CT 值。

4．进展征象：出现新病灶，出现新的“囊中结节”“块中结节”或已有瘤内结节体积增大，或肿瘤长径均值增大并且无密度减低。

注意：复查过程中肝内出现无明显强化小囊性灶，应慎重评价进展可能性，有可能为原来CT等密度转移灶治疗起效后密度降低而显示，应继续评价一个周期后再做出判断（参考图3、4）。

5．其他事项在CT检查时还必须注意：（1）.扫描前口服对比剂,充盈好胃肠道；（2）.增强扫描,应采用双期扫描法，必要时可行三期扫描。

（3）.如因为手术原因当鉴别肿瘤是否复发有困难时，需要进行三维图象重建处理。

四.GIST患者基因突变与临床疗效在c-kit突变的患者中，相对于外显子9和野生型突变患者，外显子11突变患者应用甲磺酸伊马替尼疗效最佳。

EORTC 62005与北美协作组S0033研究的荟萃分析显示，外显子9突变患者一线治疗应用800mg/d比较400mg/d，明显延长mPFS达2倍（1.5 年vs. 0.5年，P=0.017）[26]。

苹果酸舒尼替尼作为二线治疗对外显子11突变肿瘤的疗效,较外显子9突变和野生型的疗效差。

在一项舒尼替尼的phaseI/II研究中，外显子11突变患者的mTTP为5.1个月，显著低于外显子9突变的14.3个月和野生型的13.8个月(P<0.01), 但此结果仍需大样本的III期临床研究验证。

尽管CD117阴性的GIST患者预后比CD117阳性患者差[27]，仍然可以考虑甲磺酸伊马替尼作为一线治疗选择。

同时需要强调，常规通过筛查c-kit和PDGFRA常见的6个外显子的突变情况，来决定是否为野生型GIST；但仍有部分患者的基因突变发生于其他的外显子，此种患者进行甲磺酸伊马替尼治疗的疗效可能不同于完全没有基因突变的患者。