复发难治性多发性骨髓瘤治疗进展
复发难治性多发性骨髓瘤治疗进展
陈文明
DOI ：10.7504/nk2016010206 中图分类号：R551.3 文献标识码：A
摘要：随着新药的广泛应用，多发性骨髓瘤(MM)患者的缓解时间及生存期逐渐延长，但是最终将复发或进展。复发难治患者的异质性较大，需要对复发患者进行个体化评估从而决定治疗时间，既不要过早也不要过晚治疗。硼替佐米、来那度胺及沙利度胺是治疗复发MM 的关键药物，常与在功能上具有相加或协同作用的药物联合使用。自体造血干细胞移植也是复发难治性MM 的治疗选择，异基因造血干细胞移植在治疗中的地位尚不明确。对硼替佐米及来那度胺均耐药的患者，可以考虑使用新一代的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或单克隆抗体等药物的联合治疗。关键词：多发性骨髓瘤，复发难治性；造血干细胞移植
Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. CHEN Wen-ming. Department of Hematology, Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100020, China
Abstract: Despite the widely use of novel drugs, which results in the longer time of response and survival, MM patients will eventually relapse or progress. Relapse and refractory patients are heterogeneous, and require individual assessments to ensure that treatment is neither too early nor too late. Bortezomib, lenalidomide and thalidomide are the Big Three components in the treatment of relapsed disease, often used in combination with drugs with addititive or synergistic effect. Autologous stem cell transplantation (auto-sct) should be considered as a feasible option for these patients. The role of allogeneic stem cell transplantation has not been extensively studied in relapse MM patients after the first time of auto-sct therapy. For patients who have developed double-resistance to bortezomib and lenalidomide, the combination use of the newer generation of proteasome inhibitor, immunomodulatory agent, or with monoclonal antibody should be considered.Keywords: multiple myeloma, relapsed and refractory; hematopoietic stem cell transplantation
专题笔谈?多发性骨髓瘤诊治进展
基金项目：国家自然科学基金(81172252，81500164)
作者单位：首都医科大学附属北京朝阳医院血液科，北京 100020电子信箱：wenming_chen@https://www.360docs.net/doc/f810569126.html,
陈文明，主任医师、教授、博士生导师。首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任，北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任，首都医科大学血液病学系主任。北京市卫生系统“215”人才学科带头人。兼任国际骨髓瘤工作组委员，亚洲骨髓瘤网常务委员，中国中
西医结合学会血液病专业委员会常务委员，淋巴瘤骨髓瘤专业委员会主任，中国医师协会血液科医师分会委员、骨髓瘤专家委员会副主任委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液肿瘤分会常务委员，中华医学会血液病学分会造血干细胞移植学组成员，中国抗癌协会血液肿瘤分会委员，中国免疫学会血液免疫分会委员。先后获国家科技重大专项、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等10余项资助，发表学术论文150余篇。主编、参编专著7部。
尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂联合造血干细胞移植(HSCT)在临床得到广泛应用，多发性骨髓瘤(MM)患者的缓解时间及生存期逐渐延长，但是患者终将复发进展。到目前为止，复发难治性MM (RRMM)仍是难以治疗的疾病。随着新的靶向药物的研发及应用，近年来RRMM 的治疗取得了巨大进展，本文对近年来的治疗进展做一介绍。1?RRMM 的治疗前评价
国际骨髓瘤工作组(IMWG)指南对RRMM 已作了明确的定义[1]。复发的定义需要根据前次治疗缓解程度而确定。完全缓解(CR)后复发是指血中或尿中重新出现M 蛋白、骨髓中浆细胞超过5%以及出现新的MM 症状(溶骨性损害、浆细胞瘤或高钙血症)。对于未达到CR 的患者，常定义为疾病进展(PD)，是指血清M 蛋白、24 h 尿轻链或骨髓浆细
胞三者至少1项增加25%以上，以及新出现MM 症
状或原有症状进一步加剧。而难治是指对现有治疗
无反应或在前次治疗结束60 d内PD者。
需要强调的是，并不是所有复发的MM患者均需要治疗。对于仅为生化复发的患者，临床上往往不需要治疗，但需要对这些患者密切观察，每2~3个月复查相关指标，直到出现临床症状再治疗。而对于临床复发的患者，需要立即治疗[2]。
符合下列任何1条即可诊断生化复发：(1)如果M蛋白<5 g/L，在2个月内M蛋白增加1倍以上；(2)在2个月内M蛋白升高≥10 g/L；(3) 24 h尿M蛋白≥0.5 g；(4)异常游离轻链(FLC)≥0.2 g/L或增加超过25%。但无贫血、高钙血症、肾功能损害、骨破坏以及淀粉样变性等骨髓瘤相关器官功能损害。
临床复发至少符合以下1项：(1)出现新的骨病变或者软组织浆细胞瘤；(2)已存在的骨病变或者软组织浆细胞瘤增大50％以上并≥1 cm；(3)高钙血症；(4)贫血；(5)肌酐再次升高或出现新的肾功能不全；(5)需要治疗的高黏滞综合征。
需要强调的是，细胞遗传学异常不是治疗指征。对于生化复发的患者，即使伴有高危的细胞遗传学异常，临床上也不需要治疗。遗传学异常与预后判断有关，如果患者在新诊断时为遗传学高危的患者，复发后往往不需要再次行细胞遗传学检测；如果新诊断时是遗传学标危的患者，则在复发时需要再次行细胞遗传学检查。
2?RRMM的治疗选择
硼替佐米、来那度胺、沙利度胺是国内治疗RRMM的关键药物，常与在功能上具有相加或协同作用的药物(如蒽环类、烷化剂、激素)联合使用。对于RRMM患者，需再诱导6~9个疗程，尽管某些患者在1~2个疗程后就已经获得较深程度的缓解。
对复发的MM患者，再诱导是使用一线诱导化疗方案再治疗还是换用含其他新药的方案，需要根据一线诱导治疗缓解的深度、缓解的时间及毒副反应确定。欧洲专家认为可以尽早变更治疗方案以减少耐药克隆出现的风险，建议如果患者有长的(>1年)无治疗间歇期(TFI)或缓解时间超过中位无进展生存期(PFS)，可以用一线治疗方案再诱导治疗[3]。但是美国专家(如NCCN指南)建议如果缓解时间超过6个月就可以使用一线方案再诱导治疗。
对于首次自体HSCT后缓解时间超过2年的患者可考虑第二次自体HSCT。由于异基因HSCT的相关病死率较高而很少使用。第一次自体HSCT复发的患者行第二次自体HSCT还是异基因造HSCT 的意义尚不明确。需要进行前瞻性随机对照试验研究复发后挽救性自体HSCT或异基因HSCT的意义。尽管异基因HSCT可以用于自体HSCT后复发或伴有高危细胞遗传学异常、髓外浆细胞瘤的患者，但是这些研究仅用于临床试验。
对硼替佐米及来那度胺均耐药的患者，治疗可考虑使用新一代的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或单克隆抗体。
3?新药在RRMM中的应用
最近十几年来，以新药为主的治疗方案改变了MM的治疗方式，也影响了RRMM的自然病程。免疫调节剂(如沙利度胺、来那度胺)，蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)等新药具有良好的抗骨髓瘤疗效，并具有克服MM患者耐药性的能力，已在临床前期及临床试验中得到了充分研究，并广泛应用于RRMM的临床治疗中。
3.1 免疫调节剂
3.1.1 沙利度胺 沙利度胺是最早用于治疗RRMM 的新药之一，其单药用于复发患者的总体反应率(ORR)可达30%。相对于来那度胺及泊玛度胺来说，沙利度胺的抗血管新生作用更强，能够减少促进血管生成的血管内皮生长因子和成纤维细胞因子的分泌，从而抑制血管生成。若将沙利度胺与类固醇激素联合，ORR可提高到50%~70%，缓解持续时间也可得到显著延长。
Kapoor等[4]对1568例老年或无法行HSCT的MM患者接受沙利度胺+马法兰+地塞米松(MPT 方案)与马法兰+地塞米松(MP方案)疗效进行Meta分析，结果显示MPT方案在有效率、PFS、总生存(OS)方面均优于MP方案(P<0.01)。对不能行HSCT的MM患者，MPT方案更适用。在一项针对RRMM的Ⅲ期临床研究中，硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD方案)的无进展生存(PFS)可达20个月。目前VTD、MPT、环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松(CTD方案)已经成为治疗MM的常用方案。
3.1.2 来那度胺 相比于沙利度胺，来那度胺的免疫调节及抗肿瘤活性更强，副反应更小。与沙利度胺相似，来那度胺与类固醇激素联合也可显著提高疗效。MM-009与MM-010两项试验在既往接受过1~3种治疗方案的复发MM患者中比较了来那度胺+地塞米松与地塞米松单药两种方案的疗效。
结果显示，来那度胺+地塞米松组的总体有效率在MM-009及MM-010分别为60%和61%，而地塞米松单药组仅为20%和24%。进一步随访显示，联合用药组的中位至进展时间(TTP)约为11个月，OS 为29.6个月。
来那度胺与阿霉素、环磷酰胺(CTX)、硼替佐米等联合用药方案在临床试验中得到验证，其中来那度胺+硼替佐米±地塞米松方案的有效率和耐受性尤佳，ORR可达61%，中位OS达37个月。
3.1.3 泊玛度胺 泊玛度胺是第3代免疫调节剂，相比较沙利度胺和来那度胺，其抗骨髓瘤作用强，毒副反应小，是新型的免疫调节剂。
San-Miguel等[5]报道了一项MM-003 (NIMBUS)的临床试验，在对硼替佐米及来那度胺耐药的患者中，选取302例接受泊玛度胺( 4 mg/d，第1~21天)+ 低剂量地塞米松[40 mg/d (≤75 岁)或20 mg/d (>75岁)]，在第1、8、15、22天给药)的MM患者作为试验组，选取153例接受泊玛度胺(4 mg/d，第1~21天)+高剂量地塞米松[40 mg/d (≤75 岁)或20 mg/d (>75岁)，在第1~4天、第9~12天、第17~20天给药)]的患者为对照组，化疗周期为28 d。试验结果显示，试验组中位PFS为4个月，对照组为1.9个月；中位OS为12.7个月，对照组为8.1个月，低剂量的地塞米松联合泊玛度胺比高剂量地塞米松联合泊玛度胺获得更长的生存期。小样本的研究显示，早期应用泊玛度胺+低剂量地塞米松治疗具有17p缺失细胞遗传学异常的患者可明显获益。
Dimopoulos等[6]进行的MM-010 (STRATUS) 研究选取604例RRMM患者，以泊玛度胺(4 mg/d，第1~21天给药)+ 低剂量地塞米松[40 mg/d (≤75 岁)或20 mg/d (>75岁)，第1、8、15、22天给药]进行化疗，周期为28 d，试验结果显示，ORR为35%，PFS 为4.2个月，OS为11.9个月。与MM-003 (NIMBUS)的试验结果差异无统计学意义。肌酐清除率及年龄因素与泊玛度胺+低剂量地塞米松化疗方案的耐受程度无关。Leleu等[7]报道了长期使用(>1年)泊玛度胺可使患者的ORR、PFS、OS均有较大提高。
在2013年ASH中报道了研究泊玛度胺+卡非佐米+地塞米松方案治疗79例RRMM患者，获得非常好的部分缓解(VGPR)以上为27%，ORR为70%，中位缓解持续时间(DOR)为17.7个月，中位PFS为9.7个月，中位OS>18个月，其中具有细胞遗传学高危因素患者的ORR为78%，与单药治疗相比差异有统计学意义(P<0.001)。
3.2 蛋白酶体抑制剂
3.2.1 硼替佐米 硼替佐米是第一个具有抗骨髓瘤活性的蛋白酶体抑制剂。SUMMIT和CREST两项Ⅱ期临床试验表明，RRMM患者采用硼替佐米单药治疗能显著提高有效率，延长生存期。APEX Ⅲ期临床试验也验证了硼替佐米与大剂量地塞米松治疗RRMM的疗效和安全性。硼替佐米+CTX+地塞米松的联合治疗RRMM试验的ORR可达95%，PR及以上为75%~88%。San-Miguel等[8]报道，硼替佐米+马法兰+泼尼松(VMP)方案与MP方案的对照试验中，VMP的TTP为24个月，而MP组仅为16.6个月(P<0.01)；VMP组的OS达56.4个月，对照组仅为43个月(P=0.0004)。
硼替佐米对骨髓的抑制作用相对较低，且可快速逆转患者的肾功能。含硼替佐米的联合化疗可以克服(4；14)易位带来的不良预后。
3.2.2 卡非佐米 卡非佐米是新一代蛋白酶体抑制剂，对不论是否用过硼替佐米的RRMM患者均有良好的疗效。有学者报道了卡非佐米单药治疗与低剂量糖皮质激素+CTX治疗RRMM的 Ⅲ期试验结果，虽然卡非佐米组与对照组中位OS及PFS差异无统计学意义，但卡非佐米组ORR可达到30%，而对照组仅有18% (P=0.03)；卡非佐米组临床获益率(CBR)可达49%，而对照组为33% (P=0.02)。虽然卡非佐米在提高患者ORR方面获益明显，但并没有延长患者的缓解期及生存时间。
ENDEAVOR研究比较了卡非佐米+地塞米松(KD方案)与硼替佐米+地塞米松(VD方案)治疗RRMM的Ⅲ期临床试验，结果显示KD组的中位治疗时间是39.9周，VD组的中位治疗时间是26.8周；KD组的中位PFS为18.7个月，VD组为9.4个月；KD组的ORR为76.9%，VD组为62.6%；KD组的完全缓解(CR)率为12.5%，VD组为6.2%，KD组明显优于VD组(P<0.001)。但KD方案在高血压、呼吸困难、心力衰竭、急性肾功能衰竭的不良事件发生率高于VD组。
2015年Stewart等[9]将卡非佐米+雷利度胺+地塞米松(KRD)方案与雷利度胺 +地塞米松(RD)方案进行对照试验，结果表明KRD组的ORR为87.1%，RD组为66.7%，优于对照组(P<0.001)；KRD 组的PFS为26.3个月，RD组为17.6个月(P<0.001)。
3.2.3 其他蛋白酶体抑制剂 Ixazomib是一种口服
的蛋白酶体抑制剂，主要用于MM、系统性轻链淀粉样变。Richardson等[10]用Ixazomib治疗60例88%已接受硼替佐米治疗的RRMM患者，疗效在PR以上的患者可达15%。Kumar等[11]报道，Ixazomib治疗60例85%已接受过硼替佐米治疗的RRMM患者，也获得相似的结果。
Oprozomib也是口服的蛋白酶体抑制剂。Oprozomib (240~300 mg/d，第1、2、8、9、14天)+地塞米松(20 mg/d，第1、2、8、9、14天)治疗21例RRMM患者的结果，疗效达PR以上患者达31.3%，疗效好转(MR)以上的患者达50%。
3.3 新的烷化剂(苯达莫司汀) 苯达莫司汀(Bendamustine)是一种双功能基烷化剂，通过烷化作用使DNA单链和双联交联，从而打乱DNA的功能，抑制DNA的合成，也可使DNA与蛋白质以及蛋白质与蛋白质之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用。
有研究报道了31例HSCT后RRMM患者接受苯达莫司汀治疗，其ORR可达55%，PFS为6个月。P?nisch等[12]报道了28例使用苯达莫司汀+沙利度胺+泼尼松治疗的RRMM患者，ORR为86%。
苯达莫司汀+来那度胺+地塞米松及苯达莫司汀+硼替佐米+地塞米松治疗MM疗效达PR以上者可达57%和69%，其主要3~4级不良事件包括粒细胞减少、血小板减少以及神经病变。
3.4 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂
3.4.1 帕比司他 帕比司他属于泛HDAC抑制剂，是作用于Ⅰ、Ⅱ类HDAC的调节剂中的一种。帕比司他与硼替佐米和地塞米松联用在抗骨髓瘤方面有协同作用。
在PANORAMA 1的Ⅲ期临床试验中， 768例接受过1~3线前期治疗的RRMM患者，随机接受硼替佐米+地塞米松+帕比司他或安慰剂治疗。帕比司他组的中位PFS为12个月，安慰剂组PFS仅为8.1个月(P<0.01)。帕比司他组的CR及接近CR率为27.6%，而对照组仅为15.7% (P<0.01)。帕比司他组中34%的患者因不良事件终止治疗，21%因为疾病进展终止治疗；而安慰剂组中，仅17%的患者因为不良事件终止治疗，40%的患者因为疾病进展终止治疗。在近6个月的中位随访后，帕比司他组OS 率为35%，安慰剂组为40% (P=0.26)。表明加用帕比司他是有效治疗RRMM措施。
3.4.2 伏立诺他 伏立诺他是一种组蛋白去乙酰酶抑制剂，目前主要用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。伏立诺他与硼替佐米联合治疗MM患者的ORR为56%，比硼替佐米单药治疗ORR (44%)明显升高(P<0.01)，而联合用药组PFS为7.63个月，较对照组(PFS为6.83个月)延长了24 d。提示伏立诺他联合硼替佐米治疗MM有效。
3.5 单克隆抗体
3.5.1 Elotuzumab Elotuzumab是抗CS1单克隆抗体，可提高自然杀伤细胞活性(直接作用于SLAMF7或CD16)，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)，靶向消除表达SLAMF7的恶性肿瘤细胞。
一项ELOQUENT-2的Ⅲ期临床试验选取了646例接受过1~3个疗程化疗的RRMM患者，随机分成两组，接受来那度胺+地塞米松+(或不联合) Elotuzumab。接受三药联合治疗的患者中位PFS为 19.4个月，仅接受来那度胺与地塞米松治疗的患者中位PFS为14.9个月。Elotuzumab组的ORR为79%，对照组为66% (P=0.0002)。对有17p缺失细胞遗传学缺陷的患者，Elotuzumab组的PFS为21.19个月，对照组为14.92个月；对于有(4；14)易位细胞遗传学缺陷的患者，Elotuzumab组的PFS为15.84个月，对照组为5.55个月。这项研究表明，联合使用Elotuzumab治疗RRMM有效。
3.5.2 Daratumumab和SAR650984 两者都是抗CD38单克隆抗体，有杀灭表达CD38肿瘤细胞的功能。一项Sirius的Ⅱ期试验中，选取106例既往至少接受过3个疗程化疗并出现疾病进展的MM患者接受Daratumumab治疗，ORR为29%，CR率为3%，疾病进展平均延迟3.7个月。1年OS率为65%。
应用SAR650984治疗34例CD38+的MM患者试验中，剂量为10 g/kg时，ORR为31%，临床缓解率为38%，达到临床缓解的时间为6.1周，临床缓解程度与骨髓浆细胞清除率密切相关。
3.5.3 Indatuximab Ravtansine 由靶向CD138的单克隆抗体和美登素的衍生物(DM1和DM4)组成的一种新型单克隆抗体，Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，15例MM中有2例达到CR，4例达VGPR，5例达PR，ORR为73%，而在对来那度胺及地塞米松耐药的8例患者中，ORR达到75%。
3.6 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/mTOR抑制剂 PI3K具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，也具有磷脂酰肌醇激酶活性。LY294002是研究较多的PI3K 抑制剂，单药或低剂量应用效果较差。LY294002与其他药物联合具有协同抗肿瘤作用。
AKT又称蛋白激酶B，AKT抑制剂是基于AKT 的结构而设计的，通过结合AKT的不同部位，分为ATP竞争性抑制剂，PI激酶抑制剂、底物类似物及变构抑制剂。哌立福新是一种合成的烷基磷脂化合物，是AKT抑制剂，具有抗细胞增殖特性，已处于Ⅲ期试验阶段。哌立福新单药治疗MM的微小缓解(MR)以上疗效的患者为38%，而与硼替佐米联用为41%，与来那度胺及地塞米松联用为70%。Afuresertib (GSK2110183)是一种口服的选择性竞争ATP的ATK抑制剂。 GSK2110183单药治疗MM 获得MR以上疗效的患者为19%。
雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，与细胞基因的转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成以及细胞凋亡的过程有关。坦西莫司是一种新型mTOR 抑制剂，坦西莫司单药及分别与来那度胺、硼替佐米联合治疗MM获得MR 以上疗效的患者均为38%。依维莫司是雷帕霉素的类似化合物，单药治疗MM的有效率为7%，与来那度胺联用为58%。
3.7 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)具有强大的特异性诱导多种肿瘤细胞或病毒感染细胞凋亡的能力，而对正常的组织细胞却没有影响。在TRAIL的Ⅰ期的试验中，对47例MM使用TRAIL治疗后的CR+VGPR率为19%，ORR为33%。在TRAIL的Ⅱ期试验中，单药治疗27例MM的ORR为33%，而TRAIL与沙利度胺联用治疗43例MM的CR+VGPR 为22%，ORR为34%。提示TRAIL治疗MM有效。
3.8 其他 程序性细胞死亡蛋白1 (PD1)即CD279，属于CD28家族成员，主要表达于活化的T 细胞，是配体PD1 (PDL1)阻滞剂。PD1可抑制T细胞增殖和细胞因子产生，抑制B细胞增殖、分化及免疫球蛋白转换。PDL1也称为CD274或B7同源体(B7-H1)，是人类体内的一种蛋白质，由CD274基因编码。单克隆抗体已经在高危患者中被证明有效，它代表着新的治疗选择。
趋化因子受体4 (CXCR4)是趋化因子基质细胞衍生因子-1 (CXCL12)的特异性受体。蛋白激酶B (AKT)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，能被PI3K途径激活，影响细胞的存活。热休克蛋白 90 (HSP 90)是在从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应急蛋白质，当有机体暴露于高温时，就会由热激发合成此种蛋白来保护有机体自身。纺锤体驱动蛋白(KSP)在细胞有丝分裂纺锤体的形成和分离过程中有重要作用，对KSP抑制能够导致细胞周期的停滞，最终导致细胞凋亡。这些药物正在进行临床试验中，相信会具有较好的治疗效果。
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2015-11-07收稿
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本文编辑：张建军
2020骨髓瘤最新诊疗进展：复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略(完整版)
2020骨髓瘤最新诊疗进展：复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略 （完整版） 2020年10月30~11月1日，“2020骨髓瘤最新诊疗进展论坛（成都）”顺利召开。大会邀请我国60多位骨髓瘤相关领域的专家学者齐聚会场，围绕国内外骨髓瘤最新研究进展进行研讨。会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授以“复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略”为题进行了分享，医脉通汇总其精华，分享如下。 NO.1多发性骨髓瘤的治疗现状 多发性骨髓瘤（MM）目前已成为第二大血液恶性肿瘤。随着我们对疾病的了解逐渐加深、早期诊断的实现以及体检的普及，目前骨髓瘤的确诊人数比以往更多，确诊患者的年龄也比以往更年轻。 目前，骨髓瘤仍不可治愈，糜教授表示，随着新药出现，患者的生存期也得到了明显的改善。80年代，骨髓瘤患者的中位总生存期（OS）仅有2年，经过30多年科学技术的发展，对于低危的骨髓瘤患者而言，中位OS可达8-10年。 尽管在过去的几十年中，骨髓瘤患者已经获得了明显的生存获益，但大多数患者最终都会复发。而且，随着复发次数的增多，复发间隙会
越来越短，预后也会越来越差，恶性程度也将越来越高（图1）。数据显示，由于患者的脱落，大约15%-35%的患者无法进入下一线治疗。因此，值得我们思考的是，如何在一线更好的治疗患者，如何在二线、三线尽量延长患者的生命。 图1 根据疾病生物学特性，骨髓瘤复发分为生化复发和临床复发。一项临床研究（图2）将252例首次复发的骨髓瘤患者分为三组：生化复发组、无髓外病变的临床复发组和有髓外病变的临床复发组。结果显示，生化复发组的OS和无进展生存期（PFS）明显优于临床复发组。另一项临床研究显示（图3），研究人员将207例骨髓瘤患者纳入分析，评估比较生化复发和临床复发的骨髓瘤患者在首次复发时接受来那度胺/地塞米松治疗的临床结局，结果表明，生化复发即进行治疗的患者可降低37%的疾病进展风险。
2020多发性骨髓瘤首次复发评估与治疗(完整版)
2020多发性骨髓瘤首次复发评估与治疗（完整版） 我们之前梳理了首次复发多发性骨髓瘤的治疗原则与方案选择，尤其对二代口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的方案做了推荐和阐述（详见盘点国内外指南，看首次复发MM如何应对！）。本文则简述首次复发多发性骨髓瘤患者治疗前的全局评估。 过去的数十年，随着新药如蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和单克隆抗体（MoAbs）等的引入，多发性骨髓瘤（MM）患者的5年总生存有了较大改善。尽管如此，MM仍然无法治愈，大多数患者最终都会复发而需进一步治疗。 问题是，由于新药可及性的提高，复发MM患者的管理发生了显著变化，治疗方案增多的同时，治疗选择的复杂性、作出不适当的治疗决策的风险也随之增加。尤其对于MM首次复发患者，在此重要关口，如何调整治疗是极为关键的，而在诊疗决策前的疾病评估，则是确立新方案的重中之重！ 在此背景下，意大利专家小组提出了《MM首次复发合理评估的专家共识》[1]。 多发性骨髓瘤首次复发时，
评估要关注以下五点 这项共识提出，当MM患者出现首次复发时，为了后续制定适当的治疗策略，应关注和评估以下几项：患者特征、病史、既往治疗毒性、复发类型、患者偏好及其他因素。 1评估病史：该共识推荐三联方案 病史评估包括细胞遗传学特征，既往治疗是什么，既往治疗反应情况，缓解持续时间，前线治疗毒性等。 国际骨髓瘤工作组（IMWG）的指南认为，对于既往标准治疗后缓解持续时间达24个月，或自体造血干细胞移植（ASCT）且无维持治疗患者的缓解持续时间达18-24个月，再或ASCT序贯维持治疗的缓解持续时间达36-48个月的首次复发患者，可采用之前的治疗方案或在这个方案中添加其他药物进行治疗。 该共识认为，鉴于三联疗法的治疗优势，同方案再治疗并不是最佳选择。例如如果一线接受基于硼替佐米方案治疗的患者，复发时可接受基于来那度胺的三联方案，如可以用含口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的IRd全口服方案（伊莎佐米-来那度胺-地塞米松）等。
难治性多发性骨髓瘤的综合护理效果观察
难治性多发性骨髓瘤的综合护理效果观察 发表时间：2019-07-23T09:40:46.190Z 来源：《医药前沿》2019年16期作者：阳婷 [导读] 在血液系统的所有恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤的临床发病率高居第二位[1]。 （弋矶山医院血液内科安徽芜湖 241000） 【摘要】目的：探讨地塞米松联合硼替佐米对难治性多发性骨髓瘤的治疗效果和护理方法。方法：选取2015年1月－2018年11月在我院就诊的100例难治性多发性骨髓瘤患者，随机分为两组。两组均采取地塞米松以及硼替佐米联用治疗。对照组仅用常规护理，观察组采取综合护理。结果：观察组难治性多发性骨髓瘤患者的治疗有效率显著高于对照组(P＜0.05)。结论：地塞米松联用硼替佐米，并且配合综合护理方法，可以有效提高难治性多发性骨髓瘤患者的治疗效果。 【关键词】地塞米松；硼替佐米；难治性多发性骨髓瘤；护理方法 【中图分类号】R473 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2019）16-0174-02 在血液系统的所有恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤的临床发病率高居第二位[1]。多发性骨髓瘤患者常常伴有高钙血症、多发性溶骨性损害、肾脏损害以及贫血等。因为患者正常的免疫球蛋白的生成受到明显的抑制极易发生各种细菌性感染。由于多发性骨髓瘤患者的治疗难度普遍较高，在治疗过程中极易出现多种毒副反应，因而实施有效的护理干预就显得十分必要。本研究主要探讨了地塞米松联用硼替佐米对难治性多发性骨髓瘤的治疗效果和护理方法，现报道如下。 1.资料与方法 1.1 一般资料 选取2015年1月～2018年11月在我院就诊的100例难治性多发性骨髓瘤患者，随机分为两组。观察组50例，男29例，女21例；年龄49～83岁，平均(64.97±12.4 5)岁；其中，ＩｇＧ型30例，轻链型7例，ＩｇＡ型13例；ISS 分期：Ⅱ期 17 例，Ⅲ期 33例。对照组50例，男28例，女22例；年龄50～83岁，平均(65.13±11.4 9)岁；其中，ＩｇＧ型31例，轻链型6例，ＩｇＡ型13例；ISS 分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期32例。两组的一般资料具有可比性(P＞0.05)。 1.2 方法 两组均采取地塞米松以及硼替佐米联用治疗，给药方法如下：每个给药周期为35天，共给药3个周期，口服地塞米松，剂量为每天20～40mg，在每个给药周期的前4天给药，静脉注射硼替佐米，剂量为1.3 mg/m2，在每个给药周期的第1天、4天、8天和11天给药。对照组仅用常规护理，观察组采取综合护理，其方法：指导多发性骨髓瘤患者适当地进行运动，但是忌过度的劳累；大多数的多发性骨髓瘤患者均会出现不同严重程度的骨质破坏情况，在进行药物治疗后，会发生乏力、恶心和便秘不良反应，应提前告知患者可能会出现上述情况，防止患者及其家属出现恐慌情绪；护理人员应做好翻身护理，防止在卧床治疗发生骨折或者褥疮；若患者出现便秘或者麻痹性肠梗阻，可告知其多摄入一些新鲜的蔬菜及水果，并可以空腹饮用蜂蜜水，指导患者多喝水，避免发生感染或者出血。用药护理：护理人员应当严格遵照每种治疗药物的用量、用法以及使用时间，在注射给药时，每次必须更换注射的部位，以防止药物吸收不良。骨痛护理：耐心指导患者采取听舒缓的音乐、深呼吸、看书、与人聊天以及看电视等手段转移其疼痛的注意力，缓解骨痛感，定时按摩患者的病变部位，加快病变部位的血液循环。心理护理：医务人员要经常与难治性多发性骨髓瘤患者及其家属沟通，防止出现不良的心理反应。 1.3 观察指标 按照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》，将治疗效果分为无效、进步和部分缓解。 1.4 统计学分析 数据采用SPSS20.0统计软件进行统计学分析，计数资料采用率（%）表示，进行χ2检验，计量资料采用（x-±s）表示，进行t检验，P ＜0.05为差异具有统计学意义。 2.结果 察组难治性多发性骨髓瘤患者的有效率显著高于对照组，组间比较差异显著(P＜0.05)，见表。 3.讨论 多发性骨髓瘤的起病一般比较徐缓，在早期常无显著的临床症状，极易被误诊，患者群主要集中在40岁以上的人群。多发性骨髓瘤患者的症状表现多样，包括骨痛、贫血、肾功能不全、出血、感染、高钙血症、神经症状和淀粉样变等[2]。多发性骨髓瘤发病机制为机体异常的浆细胞对骨髓和骨髓外的组织造成了浸润，从而产生了单克隆的免疫球蛋白与其轻链，并进一步引发多发性溶骨性损伤。多发性骨髓瘤一直是临床上公认的不可治愈的和难治的一种疾病，目前采取的治疗方法主要为化疗[3]。地塞米松有免疫抑制和抗炎的效果，能防止以及减轻炎症反应，抑制或防止细胞介导的过敏反应和免疫反应[4]。硼替佐米可以有效抑制细胞内的26S蛋白酶体糜蛋白酶样的活性，具有可逆性，能使骨髓瘤的增长得到明显的延迟。护理措施在难治性多发性骨髓瘤的治疗中具有重要的作用，本研究将用药护理、生活护理、骨痛护理和心理护理不断完善，结果发现，难治性多发性骨髓瘤患者的治疗效果得到明显的提高。 综上所述，地塞米松联用硼替佐米，并且配合综合护理方法，可以有效提高难治性多发性骨髓瘤患者的治疗效果。 【参考文献】 [1] 顾姗姗,孙琪,杨威.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤研究进展[J].现代肿瘤医学,2016,24(3):505-508. [2] 李翰卿,翟勇平.流式细胞术检测多发性骨髓瘤免疫表型和残留病灶的研究进展[J].中国实验血液学杂志,2015,23(1):241-245. [3] 宋萍,安志明,周小钢,等.血清游离轻链的检测及其在轻链型多发性骨髓瘤中的临床意义[J].中国实验血液学杂志,2015,23(5):1357-1361. [4] 顾宏涛,舒汨汨,高广勋,等.标准和减低剂量硼替佐米联合阿霉素及地塞米松治疗多发性骨髓瘤疗效比较[J].中华血液学杂
复发性或难治性多发性骨髓瘤
用GSK2857916抗体-药物结合物靶向b细胞成熟抗原治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤(BMA117159): 1期剂量递增和扩增试验。 加粗为PPT上没有而需要补充的地方 一、多发性骨髓瘤 骨髓瘤（又称浆细胞瘤）是起源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤，是一种较常见的恶性肿瘤。有单发性和多发性之分，以后者多见。 多发性骨髓瘤又称细胞骨髓瘤(Multiple myeloma,简称MM)，是由具有合成和分泌免疫球蛋白的浆细胞发生恶变，大量单克隆的恶性浆细胞增生引起易累及软组织，晚期可有广泛性转移，但少有肺转移。较多见于脊，占脊柱原发肿瘤的10％，以腰椎部多见。多发于40岁以上男性，男性与女性之比约2∶1。好发部位依次为脊椎、肋骨、颅骨、胸骨等。 二、临床症状 其主要症状为疼痛，初期为间歇性，继为持续性，疼痛十分剧烈。持续的脊柱疼痛，呈进行性加重。多发者其痛范围很广。约40%～50%的患者伴有病理性骨折。 神经可能被压迫，造成放射性疼痛或截瘫。 多数患者逐渐发生进行性贫血和恶病质变化。一般有进行性贫血，血沉明显增快。部分患者血清钙增高，常伴有继发甲状旁腺机能亢进。 若M-蛋白形成冷球蛋白，则可出现雷诺现象（血管神经功能紊乱，导致肢端动脉阵发性痉挛、血流暂时减少或中断，随后扩张充血的特征性病变，伴疼痛和感觉异常为特征。）、循环障碍及坏疽。淀粉样变的发生率我国仅占7%左右，表现为巨舌、心脏扩大心功能不全、心律失常、肾功能不全。淋巴结或肝脾肿大均不多见。 三、诊断： 1.影像学检查 x线骨骼检查：X线主要表现为多个溶骨性破坏和广泛的骨质疏松。受累骨骼示圆形穿凿样缺损，以颅骨为典型。也可见弥漫性骨质疏松及脱钙。 图示为骨髓瘤患者骨骼溶骨现象 x线检查时，在被累的骨质中，可以发现多数溶骨性穿凿形缺损，周围无反应性新骨增生，此为骨髓瘤的特点。所以病理性骨折较多。椎体发病时，则产生压缩骨折。四肢发生病理性骨折时，可以引起小量骨膜反应性新骨增生。在颅顶骨中骨髓瘤的典型x线征象为分布不规则的多发穿凿形缺损，一见即可识别。但长骨骨干发病时，骨质的破坏有时与此不同，根据x线照片无法与溶骨性骨肉瘤或转移瘤区别。 2.细胞学检查 图为骨髓瘤细胞(低倍镜所见) 镜下可见瘤体主要由大量密集的瘤细胞组成，间质极少。瘤细胞多呈圆形或卵圆形，但具有不同程度的幼稚性。按分化程度的差异，可分为高分化型（小细胞型）及低分化型（大细胞型）两种。前者分化较成熟，体积小，具有圆形而偏心性的核，染色质呈车轮状，亦称浆细胞型骨髓瘤；后者分化差，体积大，有时有双核，核仁明显，核分裂较多见，亦称网状细胞型骨髓瘤。骨髓涂片呈现增生性骨髓象，浆细胞数目至少占有核细胞的8%。 因骨髓内病灶分布不均，故一次阴性不能排除本病。 3.实验室检查 血清总蛋白量增高。球蛋白增多，白蛋白减少或正常。血清蛋白电泳大部分有异常免疫球蛋
标准与讨论中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年度修订)
【标准与讨论】中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订) 作者：中国医师协会血液科医师分会中华医学会血液学分会中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会本文刊于：中华内科杂志, 2017,56(11) : 866-870 多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善，每两年一次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM 的诊治水平具有重要意义。 临床表现MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的 表现，即'CRAB'症状[血钙增高(calcium elevation)，肾功能损害(renal insufficiency)，贫血(anemia)，骨病(bone disease)，详见诊断标准]，以及淀粉样变性等靶器官损害等相关表现。诊断标准、分型、分期一、诊断所需的检测项目(表1)[1,2]对于临床疑似MM的患者，针对MM疾病要完成基本检查项目的检测，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。 二、诊断标准参考美国国立综合癌症网络(NCCN)及国际骨髓瘤工作组(IMWG)的指南[3]，诊断无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)和有症状骨髓瘤(活动性骨髓瘤)的标准见表2，表3。三、
分型依照异常增殖的免疫球蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据轻链类型分为κ型和λ型。 四、分期按照传统的Durie-Salmon(DS)分期体系[4]和修订的国际分期体系(R-ISS)[5]进行分期(表4，表5)。 鉴别诊断MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、华氏巨球蛋白血症(WM)、冒烟型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或骨外)、POEMS综合征、反应性浆细胞增多症(RP)、浆母细胞性淋巴瘤(PBL)、单克隆免疫球蛋白相关肾损害(MGRS)[6]，骨损害需与转移性癌的溶骨性病变等鉴别。其中，MGRS是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白沉积等病变所致。MM的预后评估与危险分层MM在生物学及临床上都具有明显的 异质性，建议进行预后分层。MM的精准预后分层仍然在研究探索中[7,8]。 MM的预后因素主要可以归为宿主因素、肿瘤特征和治疗方式及对治疗的反应3个大类，单一因素常并不足以决定预后。宿主因素中，年龄、体能状态和老年人身心健康评估(geriatric assessment，GA)评分可用于评估预后。肿瘤因素中， Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷与临床进程；R-ISS主
2020 ASH 复发难治多发性骨髓瘤CAR-T研究进展
2020 ASH 复发难治多发性骨髓瘤CAR-T研究进展 2020年12月5日-8日，美国血液学领域规模最大的国际会议——ASH 年会将以线上虚拟会议的形式举行。本次ASH年会上，在多发性骨髓瘤（MM）治疗领域备受瞩目的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法有诸多研究进展披露。 靶向BCMA的CAR-T疗法（C-CAR088）治疗RRMM B细胞成熟抗原（BCMA）是MM的潜在治疗靶点。C-CAR088是一种新型BCMA CAR-T疗法，在复发难治性MM（RRMM）患者的早期临床试验中显示出良好的疗效和可控的安全性。 研究方法 此研究在中国的4个中心展开了剂量递增和扩展研究（NCT04322292、NCT03815383、NCT03751293、NCT04295018），旨在评估C-CAR088在RRMM患者中的安全性和有效性。入组患者既往至少接受了2种方案的治疗，包括蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节剂（IMiDs）。C-CAR088经静脉输注给药，输注前预处理方案为3天环磷酰胺/氟达拉滨。
研究结果 截至2020年7月15日，24例患者接受CAR-T输注，其中21例患者可评估（1.0x106/kg组3例，3x106/kg组11例，4.5~6x106/kg 组7例）。中位血细胞单采至CAR-T回输时间为16天。植入成功率为100%。接受CAR-T治疗患者的中位年龄为60岁（范围：45-74岁）。中位既往治疗方案数为4（范围：2-12）。17例（81%）患者至少具有1个高危细胞遗传学改变，而12例（57.1%）患者至少有2个。5例（23.8%）患者接受了桥接治疗（表1）。
中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订完整版)
中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订完整版） 摘要 多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤[1,2]，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫疗法，强调自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。每2~3年1次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。 临床表现
MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即"CRAB"症状[血钙增高（calcium elevation），肾功能损害（renal insufficiency），贫血（anemia），骨病（bone disease）]以及继发淀粉样变性等相关表现。 诊断标准、分型、分期 一、诊断所需的检测项目（表1[3]） 对于临床疑似MM的患者，应完成基本检查项目。在此基础上，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。 二、诊断标准 综合参考美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）的指南[4]，诊断无症状（冒烟型）骨髓瘤和有症状（活动性）骨髓瘤的标准如下。 （一）无症状（冒烟型）骨髓瘤诊断标准（需满足第3条+第1条/第2条）
难治与复发骨髓瘤患者的治疗过程及预后
难治与复发骨髓瘤患者的治疗过程及预后 目的：探讨不同的治疗方法对难治及复发性骨髓瘤的治疗效果以及预后的影响。方法：对16例难治与复发性多发骨髓瘤患者进行分组治疗，分为A组：硼替佐米联合地塞米松治疗组，B组硼替佐米联合地塞米松、干扰素治疗组。结果：16例患者，A组有效率为50%，B组有效率为75%，两者之间比较差异有统计学意义（χ２=2.975，P＜0.05）；A组的平均生存期为（14.24±2.16）个月，B组的平均生存期为（16.18±2.57）个月，两组比较，P＜0.05，差异有统计学意义。结论：硼替佐米联合干扰素、地塞米松治疗难治及复发性骨髓瘤的效果是明显的，延长了患者生存期。 标签：难治与复发多发性骨髓瘤；疗效；预后；血液肿瘤 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系统的肿瘤，主要是浆细胞的异常增生，患者体内出现异常的免疫球蛋白，肿瘤细胞在骨髓内增生，最后导致骨折、高钙血症、肾功能衰竭等并发症。MM的病因不明确，考虑可能与自身免疫、遗传、病毒感染等有关系。目前治疗方式主要是以化疗为主[1]。硼替佐米是一种新型的蛋白酶体抑制剂，已经证实其可以对MM有很好的疗效。 1 资料与方法 1.1 一般资料 2006年12月～2009年12月，本院共收治16例难治复发性MM患者，在本院进行硼替佐米联合地塞米松，辅助干扰素治疗，其中，男9例，女7例，年龄范围为45～72岁，平均（54.2±12.1）岁，临床分型：IgG型8例，IgA型5例，轻链型3例；按照Durie-Salmon分析系统[2]进行临床分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期7例，Ⅲ期4例；治疗前，血红蛋白含量为（67～112）g/L，平均91.2 g/L，骨髓瘤细胞所占比例为0.024~0.650，平均0.240，钙离子含量为 1.42～2.16 mmol/L，平均1.98 mmol/L。所有的患者均接受过化疗，至少2个疗程。 1.2 方法 按照随机表，将16例（n=16）患者随机分为A、B两组，每组8例，A组：硼替佐米+地塞米松治疗组，B组硼替佐米+地塞米松+干扰素治疗组；硼替佐米治疗剂量为1.3 mg/m2，每周注射2次，连续注射2周后，停药休息10 d，21 d 为1个疗程；在治疗1~4 d，地塞米松40 mg每天，口服；α-干扰素化疗间歇期使用，每次300×104 IU，隔天1次。 1.3 疗效观察 采用2006年MM国际统一疗效标准[3]进行判定疗效，分为严格完全缓解期（SCR），完全缓解期（CR），非常好的缓解期（VGPR），部分缓解（PR），疾
多发性骨髓瘤的_护理
多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM）为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。好发于中老年为40岁以上，但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。本病误诊率很高，患者可因发热、尿改变、腰腿痛被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病而延误病情。在诊治中应予足够重视。常见症状：骨痛，骨骼变形，病理骨折，贫血，出血，肝脾，淋巴结，肾脏病变，神经系统症状，感染，肾功能损害，高粘滞综合征，淀粉样变。 1疾病病因 病因与发病机制不清楚。可能与电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关的疱疹病毒感染诱发C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表达有关。也可能与一些细胞因子有关，IL-6为多发性骨髓瘤的生长因子。 2临床表现 MM的临床表现除贫血、感染、出血血液病的常见临床表现外，可有骨痛（重者骨折）、蛋白尿（甚至尿毒症）、高凝状态或静脉血栓等其它临床表现。 临床上MM的误诊率高达40-50%，引起误诊的常见临床表现如下： 一、感染 由于正常免疫球蛋白减少，异常免疫球蛋白增多但无免疫活性；白细胞减少、贫血及放化疗等影响正常免疫功能，故易于反复感染。患者可以发热作为首发症状就诊。易发生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染，女性患者更易于发生泌尿系统感染。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一。 故对于中老年患者反复发生感染，不应仅局限于抗感染治疗，应在抗感染治疗的同时，积极寻找是否有原发病。若患者合并有骨痛、贫血、出血等应考虑到本病的可能。 二、骨髓瘤骨病 骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。骨痛部位以腰背部最多见，其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。 由于本病患者常有严重骨质疏松，常在稍用力或不经意情况下即可发生病理性骨折，可造成的机械性压迫引起神经系统症状，严重者造成截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗，患者也很难恢复行走，极影响患者的生存质量。 也可出现骨骼肿物，瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。 局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见，最终可演变为多发性骨髓瘤。 X线检查在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可见于四肢骨。典型表现为以下三种：①穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折，最常见于下胸椎及上腰椎，也见于肋骨等处。对疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。 患者可因骨痛或腰腿痛不予重视，或就诊于骨科，被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。 故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折的患者，在诊断时应考虑到本病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。 常见影像学检查对MM患者的综合诊断价值依次为：PET-CT>MRI(核磁共振) >CT>X线检查。 三、骨髓瘤肾病 肾脏病变为本病常见而重要的病变。临床表现以蛋白尿最常见，其次为血尿。晚期可发展为慢性肾功能不全或尿毒症，为本病致死的主要原因之一。 国外研究发现，MM肾病患者在病理上肾小球病变较轻，而小管-间质病变严重，故患者临床上很少出现高血压。
复发难治性多发性骨髓瘤治疗的现状与挑战
肿瘤防治研究2019年第46卷第9期?Cancer?Res?Prev?Treat,2019,V ol.46,No.9 ·759· doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2019.19.0871 复发难治性多发性骨髓瘤治疗的现状与挑战 万一柯，侯健 Current Status and Challenges in Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma WAN?Yike,?HOU?Jian Department of Hematology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127, China Corresponding Author: HOU Jian, E-mail: houjian@https://www.360docs.net/doc/f810569126.html, 收稿日期：2019-07-05；修回日期：2019-08-01 作者单位：200127?上海，上海交通大学医学院附属仁济医院血液科 通信作者：侯健，E-mail:?houjian@https://www.360docs.net/doc/f810569126.html, 作者简介：万一柯（1991-），女，博士在读，主要从事多发性骨髓瘤的诊治研究 ·专家论坛 · 0?引言 多发性骨髓瘤（multiple?myeloma,?MM ）的年发病率在血液系统肿瘤中位居第二，占所有血液肿瘤的10%~15%，约占所有癌症的1%[1] ，目前仍无法治愈。随着我国人口老龄化，MM 的发病率有 上升趋势。近年来MM 的治疗进展迅速，随着沙利度胺、硼替佐米、来那度胺、卡非佐米、Dara-tumumab 等药物的应用，MM 的总生存期（overall?survival,?OS ）在过去二十年中有了显著改善。然而，几乎所有MM 患者最终都会复发，复发难治性（relapsed/refractory,?RR ）MM 的治疗方案有限，患者生存结局较差。因此，RRMM 的治疗已成为国内外研究者关注的热点。 MM 不能有效根治的原因之一是骨髓瘤干细胞的存在[2]。与其他恶性肿瘤相似，MM 中也存在着 侯健?上海交通大学医学院附属仁济医院血液科主任、教授、博士生导师。主要从事多发性骨髓瘤及相关疾病的基础和临床研究。先后获得20余项国家及省部级重点课题或人才基金的资助。发表论文200余篇，其中SCI 收录期刊文章45篇。兼任国际骨髓瘤工作组（IMWG ）委员、中国抗白血病联盟副主委、中国医师协会血液分会常委、中华医学会血液学分会常委，上海市医学会血液分会主委等学术职务。同时担任《肿瘤防治研究》等十余本杂志的编委。 Abstract: Multiple?myeloma?remains?an?incurable?hematological?malignancy.?In?recent?years,?the?application?of?many?agents?has?improved?the?survival?and?life?quality?of?patients.?However,?the?disease?will?eventually?progress?into?relapsed/refractory?multiple?myeloma.?Hence,?the?basic?research?and?clinical?application?of?novel?agents?have?become?essential.?This?article?evaluates?data?from?treatment?studies?for?relapsed/refractory?multiple?myeloma?and?lists?current?treatment?advances.?Furthermore,?multiple?myeloma?is?closely?related?to?genomic?abnormalities,?immune?normalization,?and?protein?homeostasis.?Targeting?these?aspects?will?further?guide?the?development?of?precise?treatment. Key words:?Multiple?myeloma;?Current?status?of?treatment;?Genomic?abnormalities;?Immunity;?Protein?homeostasis 摘 要：多发性骨髓瘤是一种无法治愈的恶性血液病，近年来众多药物的应用改善了患者的生存和生活质量，然而疾病最终会进展为复发难治性多发性骨髓瘤，新药的基础研究和临床应用变得至关重要。本文评估了复发难治性多发性骨髓瘤治疗试验中的数据，列举了目前的治疗进展。此外，多发性骨髓瘤与基因组异常、免疫正常化、蛋白质稳态密切相关，以这三个方面为靶点进行研究将进一步指导精准治疗的发展。 关键词：多发性骨髓瘤；治疗现状；基因组异常；免疫；蛋白质稳态中图分类号：R733.?3 文献标识码：A 开放科学(资源服务)标识码(OSID) ：
多发性骨髓瘤及血栓
多发性骨髓瘤及血栓
多发性骨髓瘤( multiple myeloma，MM) 是一种浆细胞异常增生的恶性肿瘤。MM 患者血栓栓塞事件发生率明显高于其他实体瘤，且血栓的发展影响患者预后及远期生存率。MM 患者血栓的形成原因除了包括疾病本身的合并症、瘤细胞因素，相关治疗药物也是一个重要的因素。因此了解骨髓瘤患者血栓形成相关机制及预防非常重要。 多发性骨髓瘤( multiple myeloma，MM) 是一种浆 细胞异常增生的恶性肿瘤，以骨髓中异常浆细胞恶性增生，血清及尿液中出现单克隆免疫球蛋白，正常免疫球蛋白受到抑制以及溶骨病变为特征。近年来，血栓性疾病每年发病率在肿瘤患者中占 0. 5% ，一般人 群中占 0. 1% ，肿瘤患者血栓形成的危险性比正常人上升 5 倍。研究表明骨髓瘤患者血栓的发生率高达 10% ～ 15% ，且随着治疗中新药物的应用，血栓 发生率会进一步升高。除了一些遗传和获得性因素，
如凝血因子Ⅴ( factor Ⅴ，FⅤ) 的 Leiden 基因突变 、手术、制动、高龄、肿瘤等血栓形成的高危因素外，MM患者血栓形成的独特机制包括疾病本身所导致的高黏滞血症、血清中某些凝血因子的改变、蛋白 C 系统的异常、治疗相关血栓以及单核苷酸多态性等。尽管 MM 患者血栓的发生率很高，且血栓形成和发展是影响骨髓瘤患者预后的危险因素之一，但对其总的生存率影响不大，这与实体瘤不同。因此，了解骨髓 瘤患者血栓的发生机制以及在骨髓瘤患者中预防血栓的形成是必要的，尤其是在治疗中联合地塞米松的患者应引起重视。 MM 患者血栓形成的可能机制 1. 1 高黏血症与血栓 M 蛋白是浆细胞或 B 淋巴细胞单克隆恶性增生所产生的一种大量的异常免疫球蛋白，其本质是一种异常免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段。MM 患者产生大量的 M 蛋白与血液中红细胞黏合成网络，使血液黏度增高，因血液黏稠度增加又易发生血栓栓塞，最终出现高黏滞血症的临床表现，如出血、血栓形成，视力
多发性骨髓瘤骨病诊疗指南
多发性骨髓瘤骨病诊治指南 多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）骨病是多发性骨髓瘤的特征性临床表现之一，约90%的患者在疾病的进程中出现骨髓瘤骨病，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折。但多发性骨髓瘤骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视，同时国内也缺乏多发性骨髓瘤骨病的诊治指南，导致多发性骨髓瘤骨病诊治的不规范。本指南的目的就是建立国内相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国多发性骨髓瘤骨病的诊治水平。 一、多发性骨髓瘤骨病概述 多发性骨髓瘤是骨病发生最高的疾病之一，其发生率可达70～95%。其发病的主要机制是骨髓瘤细胞释放RANKL、TNF、SDF-1、IL-6破骨细胞活化因子和Dkk-1、IL-3、TGF-β和肝细胞生长因子( HGF)等成骨细胞抑制因子，引起破骨细胞过度活化而成骨细胞生长受抑，导致骨吸收和骨形成这一骨重塑过程的失衡。 多发性骨髓瘤骨病常导致骨疼痛和多种骨并发症，其中包括骨相关事件（skeletal related events, SREs）。骨相关事件是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨疼痛进行放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等。骨损害所致的骨骼病变及骨相关事件，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，而且还威胁患者的生存。多发性骨髓瘤骨髓的主要临床特征为骨痛，约一半到2/3 的多发性骨髓瘤患者因骨痛而就诊。 二、多发性骨髓瘤骨病临床表现 多发性骨髓瘤骨病的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一，部位以腰骶部痛最为常见（70%）。早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性；后期疼痛较剧烈。有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可发生在疾病的整个病程中。骨髓瘤骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨骼变形。骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。 通信作者：马军，Email：mjun@https://www.360docs.net/doc/f810569126.html,；邱录贵，Email：drqiu99@https://www.360docs.net/doc/f810569126.html,
多发性骨髓瘤的诊断标准
多发性骨髓瘤的诊断标准 1、骨髓中浆细胞大于15%并有原浆或幼浆细胞，或组织活检证实为浆细胞瘤。 2、血清单克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG大于35g/L；IgA大于20g/L；IgM大于15g/L；IgD大于2g/L；IgE大于2g/L；尿中单克隆免疫球蛋白（本周蛋白）大于1g/24h. 3、广泛骨质疏松和/或溶骨病变。 符合第1和第2项即可诊断MM.符合上述所有三项者为进展性MM.诊断IgM型MM 时，要求符合上述所有三项并有其他MM相关临床表现。符合第1和第3项而缺少第2项者，属不分泌型MM，应注意除外骨髓转移癌，若有可能，应进一步鉴别属不合成亚型抑或合成而不分泌亚型。 （1）多发性骨髓瘤的诊断需具备下列1项重要指标和1项次要指标，或者具备下列三项次要指标，但其中必须包含第1项和第2项次要指标，而且患者应有，的相关临床表现。 （2）多发性骨髓瘤主要诊断指标 1）骨髓中浆细胞增多：>30% 2）活检证实为浆细胞瘤。 3） M成分：血清IgG>35% g/L,IgA>20%g/L;尿本周蛋白>1g/24h. （3）多发性骨髓瘤次要诊断指标 1）骨髓中浆细胞增多：10%--30% 2）M成分中存在但水平低于主要诊断指标。 3）有溶骨性病变。 4）正常免疫球蛋白减少（正常<50%）；IgG<6g/L;IgA<1g/L;IgM<0.5g/L. 多发性骨髓瘤化疗方案 多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM），是骨髓内浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤，以分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白）为主要特征。化疗不能治愈MM，也不能阻止意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）、冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）、孤立性浆细胞瘤的转化与发展，I期MM不能从早期治疗中获益，而长期化疗增加继发性白血病、MDS的发生率，还可导致免疫低下、脏器功能损害，因此当骨髓瘤进展至II期以上才进行化疗为基础的系统性治疗。系统治疗的目的是降低肿瘤负荷、缓解症状、达到稳定的平台期，方法多采用常规剂量化疗，配合双磷酸盐艸物。也可以选择大剂量化疗(HDT)±ASCT，此外，值得
沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床应用
沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床应用 【关键词】沙利度胺;多发性骨髓瘤;治疗结果 20世纪50年代沙利度胺(反应停)最先在德国上市，作为镇静、镇痛药，其主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，由于其严重的致畸作用而停用。但随着深入研究，发现其在免疫、抗炎、抗血管生成的药理和一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜的结果，尤其在治疗多发性骨髓瘤(MM)的研究更是其中热点。本文以国内外发表的文献为依据，就沙利度胺的药理、治疗MM作用机制、临床疗效、不良反应等综述如下。 1 概述 MM是一种起源于骨髓单克隆浆细胞的恶性肿瘤性疾病，约占全部恶性肿瘤的1%，血液恶性肿瘤的10%。大多数患者发病年龄超过60岁，且呈增长趋势。MM发病率为(3～4)/10万，每年新增病例数呈逐年增多趋势[1]。MM起病缓慢，可有数月至十余年无症状期，早期易被误诊。MM的临床表现繁多，持续性的无法解释的骨骼疼痛(特别是在背部或胸廓),肾衰竭,反复发生细菌性感染(特别是肺炎球菌性肺炎)是最常出现的症状，病理性骨折和椎骨压缩常见,有些患者以贫血,伴乏力和疲劳为主,少数患者有高黏滞综合征，淋巴结和肝脾肿大不常见，MM病因不明，在骨髓瘤患者培养的树突状
细胞中,发现了与卡波西肉瘤相关的疱疹病毒,提示两者存在一定的联系。该病毒编码白介素6(IL6)的同系物，而人类IL6可促进骨髓瘤生长,同时刺激骨的重吸收,此种特殊的细胞来源不明。通过免疫球蛋白的基因序列和细胞表面标志分析，提示为后生发中心细胞恶性变而来。MM标准治疗为间断化疗，在老年患者中多应用马法兰和泼尼松。MM 是难治性疾病，其有效药物是烷化剂和皮质激素。传统化疗可缓解，但完全缓解率低于10%，自体干细胞移植联合大剂量化疗治疗可明显延长无病生存期及总生存期。但在治疗过程中有可能发生耐药现象而致病情进展或复发，且复发性骨髓瘤患者治疗效果较差。沙利度胺是20世纪90年代末最先引进MM治疗的，并有一定疗效，被视为多发性骨髓瘤患者的新希望。 2 沙利度胺的药理作用 (1) 免疫调节作用：沙利度胺抑制肿瘤坏死因子α(TNFα)的合成,能够诱发并增强IL4和IL5的合成，抑制植物凝集素刺激人外周血单核细胞合成干抗素γ(IFNγ)，降低TNFα、IL6和IL10 mRAN的水平，沙利度胺还可以激活T淋巴细胞产生IL2，促进T淋巴细胞增殖。(2) 抑制肿瘤细胞生长作用：沙利度胺能够抑制碱性成纤维细胞产生因子的表达，进而减少血管的生成。此外，沙利度胺还可以通过其代谢产物抑制肿瘤细胞与ConA
复发难治性多发性骨髓瘤治疗进展
复发难治性多发性骨髓瘤治疗进展 陈文明 DOI ：10.7504/nk2016010206 中图分类号：R551.3 文献标识码：A 摘要：随着新药的广泛应用，多发性骨髓瘤(MM)患者的缓解时间及生存期逐渐延长，但是最终将复发或进展。复发难治患者的异质性较大，需要对复发患者进行个体化评估从而决定治疗时间，既不要过早也不要过晚治疗。硼替佐米、来那度胺及沙利度胺是治疗复发MM 的关键药物，常与在功能上具有相加或协同作用的药物联合使用。自体造血干细胞移植也是复发难治性MM 的治疗选择，异基因造血干细胞移植在治疗中的地位尚不明确。对硼替佐米及来那度胺均耐药的患者，可以考虑使用新一代的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或单克隆抗体等药物的联合治疗。关键词：多发性骨髓瘤，复发难治性；造血干细胞移植 Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. CHEN Wen-ming. Department of Hematology, Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100020, China Abstract: Despite the widely use of novel drugs, which results in the longer time of response and survival, MM patients will eventually relapse or progress. Relapse and refractory patients are heterogeneous, and require individual assessments to ensure that treatment is neither too early nor too late. Bortezomib, lenalidomide and thalidomide are the Big Three components in the treatment of relapsed disease, often used in combination with drugs with addititive or synergistic effect. Autologous stem cell transplantation (auto-sct) should be considered as a feasible option for these patients. The role of allogeneic stem cell transplantation has not been extensively studied in relapse MM patients after the first time of auto-sct therapy. For patients who have developed double-resistance to bortezomib and lenalidomide, the combination use of the newer generation of proteasome inhibitor, immunomodulatory agent, or with monoclonal antibody should be considered.Keywords: multiple myeloma, relapsed and refractory; hematopoietic stem cell transplantation 专题笔谈?多发性骨髓瘤诊治进展 基金项目：国家自然科学基金(81172252，81500164) 作者单位：首都医科大学附属北京朝阳医院血液科，北京 100020电子信箱：wenming_chen@https://www.360docs.net/doc/f810569126.html, 陈文明，主任医师、教授、博士生导师。首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任，北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任，首都医科大学血液病学系主任。北京市卫生系统“215”人才学科带头人。兼任国际骨髓瘤工作组委员，亚洲骨髓瘤网常务委员，中国中 西医结合学会血液病专业委员会常务委员，淋巴瘤骨髓瘤专业委员会主任，中国医师协会血液科医师分会委员、骨髓瘤专家委员会副主任委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液肿瘤分会常务委员，中华医学会血液病学分会造血干细胞移植学组成员，中国抗癌协会血液肿瘤分会委员，中国免疫学会血液免疫分会委员。先后获国家科技重大专项、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等10余项资助，发表学术论文150余篇。主编、参编专著7部。 尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂联合造血干细胞移植(HSCT)在临床得到广泛应用，多发性骨髓瘤(MM)患者的缓解时间及生存期逐渐延长，但是患者终将复发进展。到目前为止，复发难治性MM (RRMM)仍是难以治疗的疾病。随着新的靶向药物的研发及应用，近年来RRMM 的治疗取得了巨大进展，本文对近年来的治疗进展做一介绍。1?RRMM 的治疗前评价 国际骨髓瘤工作组(IMWG)指南对RRMM 已作了明确的定义[1]。复发的定义需要根据前次治疗缓解程度而确定。完全缓解(CR)后复发是指血中或尿中重新出现M 蛋白、骨髓中浆细胞超过5%以及出现新的MM 症状(溶骨性损害、浆细胞瘤或高钙血症)。对于未达到CR 的患者，常定义为疾病进展(PD)，是指血清M 蛋白、24 h 尿轻链或骨髓浆细 胞三者至少1项增加25%以上，以及新出现MM 症 状或原有症状进一步加剧。而难治是指对现有治疗