性激素在男性骨质疏松症中的作用

性激素在男性骨质疏松症中的作用 性激素在男性骨质疏松症中的作用 摘 要：骨质疏松症是以骨量减少及骨组织显微结构破坏为特征的疾病。雄激素在骨骼生长代谢、骨量维持及抗骨量丢失等方面均起到重要的作用，雄激素过量及不足均会影响骨骼系统;而雌激素亦与男性骨质疏松症密切相关。笔者认为利用性激素治疗男性骨质疏松症可明显改善骨质疏松症的改变。 关键词：骨质疏松症 雄性激素 雌性激素 治疗 原发性骨质疏松症是以骨量减少、骨组织的显微结构发生改变，以松质骨骨小梁变细、断裂、数量减少，皮质骨多孔和变薄为特征，以致骨的脆性增高，易于发生骨折的1种全身性骨骼疾病。在临床上表现为腰背疼和病理性骨折，随着人口平均寿命的延长，男性骨质疏松症(male osteoporosis，MOP)发病率呈明显升高的趋势，逐渐受到人们的关注，其发生机制目前尚未完全明了。酒精的滥用、长期存在的糖皮质激素的使用、性功能低下被认为是男性骨质疏松症发生的三个主要因素，尤其是性功能低下是男性骨质疏松症发生的重要原因之1。 1 男性骨质疏松症的特点 通常，人们从峰值骨量获得及净骨丢失率两方面来探讨骨质疏松的发病机理[1]。1般来说，低峰值骨量结合高骨丢失率可导致骨质疏松，而激素如雌性激素、甲状旁腺激素(PTH)、降钙互、活性维生素D、甲状腺素等的调控因素、营养因素(如摄取钙量低、微量元素缺乏、维生素缺乏等)、物理因素(如活动与负重、日光等)、种族和遗传因素、年龄和性别因素和妊娠因素等，都与骨质疏松有关[2]。 男性的骨峰值较女性高，其增龄性的骨量丢失的速度与程度比女性慢，骨质疏松症的发病北比女性低，且程度亦较轻。男性骨质疏松症1直未受到应有的重视，其研究也远不如女性绝经后贩质疏松症(postmenopalusal osteoporosis，PMO)深入。随着世界老龄化社会的到来，男性骨质疏松症发病率不断升高。Mark报导50岁以上的男性有5%患有骨质疏松症，骨量减少者达到30%～50%[3]。近期的流行病学研究表明在髋骨骨折中男性占30%，且老年男性髋骨骨折的死亡率至少是女性的两倍[4]。虽然男性骨质疏松症的发病率目前仍低于女性，但1旦发生其骨折的.发生率及死亡率明显高于女性骨质疏松症，因此，男性骨质疏松症已逐渐成为严重影响男性健康的社会问题，其研究亦日益受到重视。 骨质疏松症是以骨量减少及骨组织显微结构破坏为特征的疾病。1994年WHO确定了骨量减少及骨质疏松的标准，主要根据T评分，T值代表骨矿密度(bone mineral density，BMD)与健康年轻成年人峰值BMD的标准差(standard deviation，SD)。任何年龄的骨量减少标准为T值在-1至-2.5SD之间;骨质疏松症的诊断标准是T值≦-2.5SD;严重的骨质疏松症是指T值﹤-2.5SD，而且伴有骨质疏松性骨折[4]。这些标准不但适合女性，同样也适合男性。但骨质疏松症男性与女性相比，有相同之处也有不同之处。男性皮质骨量的骨量丢失约从40岁开始，改变基本与女性相似，但皮质骨的骨量丢失慢于女性，且骨量丢失主要是由于成骨降低所致，骨吸收功能正常或稍降低，属于低转换型骨代谢过程。而女性的皮质骨骨量丢失主要以骨吸收功能增强为主要原因，是1种高转化型的骨代谢过程。男性松质骨骨量的丢失速度与女性基本相同。但其松质骨结构的改变却有很大的差别，女性主要表现为局部骨小梁结构的完全消失，而男性则以骨小梁均匀变细变薄为显著特征，骨小梁消失相对较少。两者之间有各自的特点，在使用过程中存在1定的误差，有研究表明诊断男性肌质疏松症是T值应该小于-2.5SD以上[5]。 2 雄激素与男性骨质疏松症的关系 2.1雄激素调节骨代谢的作用机制 雄激素在骨骼生长代谢、骨量维持及抗骨量丢失等方面均起重要的作用，雄激素过量及不足均会影响骨骼系统。但其具体作用机制目前还不是很清楚。目前认为雄激素主要通过成骨细胞(osteoblast，OB)发挥作用。Orwoll研究报导雄激素参与成骨细胞分化增殖及1系列生长因子如PTH、PGE2、IL-1等等的分泌及功能[6]。Pederson的研究显示成骨细胞表面存在雄激素受体(Androgen receptor，AR)[7]。目前主要认为雄激素与AR结合后可能通过影响PTH的敏感性，及与前列腺素E2(PGF2)竞争PGE2受体而发挥作用[7]。雄激素除了直接作用于成骨细胞外，雄激素在局部还可通过成骨细胞上的芳香化酶，合成雌性激素并结合于相应的受体而发挥作用。据报道芳香化酶缺乏的男性，其骨骺愈合慢、骨龄延迟、骨骼比例失衡，并患有严重的骨质疏松症[8]。 雄激素除了作用于成骨细胞外，亦可作用于破骨细胞(osteoclast，OC)。Mizuno等发现破骨细胞存在雄激素受体[9]，说明雄激素还可通过阻止IL-1、IL-3、IL-11、TNF等的产生而对破骨细胞发挥间接作用。我们已经知道这些因子可以通过成骨细胞、基质细胞及破骨细胞之间的ODF-OPG-RANK信号传导系统调节破骨细胞的分化、成熟及其功能从而参加骨代谢的调节。这些因子均受到性激素的调节，特别是IL-6直接受雄激素调节，雄激素可以通过其特异性受体机制抑制IL-6基因启动子的转录活性[10]。 目前雄激素在骨代谢中的主要作用机制可归结为：①通过直接作用于成骨细胞和破骨细胞上的AR从而调节成骨细胞和破骨细胞的分化、增殖及功能，维持骨吸收与骨形成的偶联平衡。②雄激素通过局部的芳香化酶转化为雌激素，雌激素结合于其特异性受体而间接发挥作用。③通过调节其他激素及因子的分泌及功能，间接参与骨代谢的调节。关于雄激素和骨代谢的关系的研究远不如雌激素与骨代谢关系研究的深入，其受体机制特别是对破骨细胞的作用尚有待进1步深入研究。 2.2 雄激素缺乏与骨质疏松症 目前临床认为男性和女性同样存在更年期，男性虽不象女性那样有明示症状，但血清学检测可见随着年龄增长雄激素水平不断下降[11]，而临床多项研究结果表明骨密度常与T水平相关。Kelly检测健康社区83个65岁以上的居民，52%的男性具有T水平低下，且BMD值低于年轻人群的正常值范围，其骨折危险性增高[12]。Pietschmann对31个老年男性骨质疏松症患者及35个年龄相当的对照组患者进行研究，发现骨质疏松症组患者的有效T水平显著下降[13]。Clarke对45例70～82岁健康男性类固醇激素和骨组织形态计量学指标的相关性进行研究，发现骨组织形态计量学多个指标与T水平呈显著相关，破骨细胞数量与T和E2亦明显相关[14]。这些研究均表明增龄是雄激素水平下降的1个重要原因，雄激素水平与BMD关系密切。 除了增龄外前列腺癌的雄激素剥夺疗法(androgen deprivation treatment，ADT)也是男性雄激素下降的重要原因。无论是采用睾丸切除方法或雄激素抵抗疗法造成的雄激素缺失都会造成骨量减少或骨质疏松症，并增加其骨折的危险性。Harry研究表明26名前列腺癌患者在睾丸切除术的前两年的BMD平均下降6.5%至10%，术后3～8年的患者BMD平均每年下降1.3%～2.5%。Morote等观察了53名采用非类固醇抗雄激素类药物或促黄体激素释放激素等方法实现ADT的患者及59名对照组患者，平均用药39.4月后，两组骨量之间存在显著的统计学差异[15]。 大量动物实验表明雄激素缺乏可造成骨质疏松。Liesheth等对20只Wistar大鼠通过睾丸切除术进行实验研究，发现其体内雄激素水平下降，组织学形态显示骨吸收增加、骨小梁数目前减少及骨皮质变薄[16]。这些研究结果与临床研究以及以往的雄激素缺乏模型结果相类似[17]。 总之，年龄的增长、去势或其他原因导致的雄激素水平低下可能是男性骨质疏松症的重要原因之1。 3 雌激素与男性骨质疏松症的关系 男性体内存在1定水平的雌激素。人们在研究雄激素缺乏与男性骨质疏松症关系的同时，也注意到了雌激素在男性骨质疏松症发生中的重要作用，而且有些学者认为雌激素在男性骨代谢中处于1个主导的地位，与男性骨质疏松症关系密切相关。Van-pottelbergh等观察了社区24个71～86岁的男性的雌激素的水平显著相关[18]。Khosla-s等对59名老年男性进行治疗，首先对他们通过药物抵抗法进行雄激素和雌激素剥夺，再分别给予雄激素或(和)雌激素替代治疗，并研究其BMD的改变，发现雄激素及雌激素在维持骨量方面都有重要作用，且雌激素起主导作用[19]。芳香化酶缺陷的男性患者存在严重的骨质疏松症，且其T水平正常而E2水平低下，均提示雌激素在男性骨质疏松症中的重要作用[8]。临床采用雌激素受体调节剂(selective estrogerl receptor modtnator，SERM)雷诺昔芬(raloxifense)对男性骨质疏松症患者进行治疗，与对照组相比，治疗组BMD显著上升[20]。 我们知道在体内雌激素主要通过与雌激素受体(estrogen receptor，ER)结合而发挥作用，主要起增加骨量及抗骨吸收的作用。ER存在于成骨细胞及破骨细胞表面，主要分ERα及ERβ两型。雌激素缺乏及雌激素受体缺陷均可导致男性骨质疏松症的发生。 4 男性骨质疏松症的临床治疗 现有关于男性骨质疏松症的治疗在临床上尚缺乏有效的针对性措施，主要是基于PMD的经验与研究上加以延伸。防治药物主要分为两大类：抗骨吸收药物和促骨形成的药物。前者主要包括雌激素、双膦酸盐类、降钙素、维生素及其衍生物，后者主要为雄激素、甲状旁腺激素、氟化物类。老年男性骨质疏松症主要为低转换型骨质疏松症，药物治疗上侧重促骨形成的药物的使用，对其中高转化型者则使用抗骨吸收的药物效果比较好[21]。 雄激素替代治疗在PMO中的有效运用，使激素替代治疗在男性骨质疏松症的治疗中倍受重视。但男性骨质疏松症的发生存在明显的异质性，除了雄激素水平减退以外，很多病因均可引起男性骨质疏松症的发生，而男性骨质疏松症的个体化病因特点，支配着治疗的决策及疗效，不同的病因引起的骨质疏松症采用相同的治疗策略常常有着截然不同的疗效。所以，在男性骨质疏松症的治疗中明确其病因所在十分重要。有学者认为骨质疏松症患者应常规做血清睾酮的检测，根据结果选择是否采用雄激素替代疗法。在存在雄激素水平下降甚至缺乏的病例中单纯的补钙或给予双膦酸盐、降钙素等非激素治疗效果并不明显，而给予1定剂量的雄激素替代治疗不但可阻止骨质疏松症的发生甚至可有效逆转骨质疏松症的改变，其主要提高腰椎及股骨转子区域的骨密度[22]。雄激素替代治疗长期使用糖皮质激素而导致的骨质疏松症也有明显的疗效，可明显提高腰椎的BMD[23]。 5 结 语 综上所述，雄激素和雌激素都是男性骨量维持及抗骨吸收的重要