蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂的研究进展
PTK信号转导途径
目录
• PTK信号转导途径概述 • PTK信号转导途径的激活 • PTK信号转导途径的抑制 • PTK信号转导途径的生物学意义 • PTK信号转导途径的研究进展
01
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PTK信号转导途径概述
PTK信号转导途径的定义
PTK信号转导途径是指蛋白酪氨酸激 酶（Protein Tyrosine Kinases, PTKs）介导的信号转导途径，是一 种在细胞内传递信号的重要机制。
细胞凋亡与自噬
细胞凋亡
PTK信号转导途径能够调控细胞凋亡的过程，通过影响凋亡相关基因的表达，诱导或抑制细胞凋亡的 发生，从而维持机体内环境的稳定。
自噬
自噬是细胞内一种自我消化的过程，能够清除受损的细胞器和蛋白质等有害物质，维持细胞的稳态。 PTK信号转导途径能够调节自噬相关基因的表达，影响自噬的发生和程度。
03
信号转导分子包括酶、激素、离子通道等，负责传递PTK受体接收到 的信号，引发下游生物学反应。
04
靶蛋白是最终接收信号并作出反应的蛋白质，如转录因子、酶等，调 控细胞增殖、分化、凋亡等生物学过程。
PTK信号转导途径的作用
01
PTK信号转导途径在细胞生长、发育、分化、凋亡等生物 学过程中发挥重要作用。
信号放大
通过磷酸化级联反应，信号被放大并传递至细胞 核内，调控基因的表达。
细胞反应
细胞根据接收到的信号，产生相应的生物学效应 ，如细胞增殖、分化、迁移等。
03
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PTK信号转导途径的抑制
受体的失活
受体磷酸化
受体泛素化
受体隔离
PTK受体在未被激活时，其磷酸化水 平较低，一旦被配体激活，其磷酸化 水平会显著升高。通过降低受体的磷 酸化水平，可以抑制PTK信号转导途 径。
酪氨酸激酶受体的小分子抑制剂研究进展
酪氨酸激酶受体的小分子抑制剂研究进展酪氨酸激酶（TK）和酪氨酸磷酸酶是调节蛋白酪氨酸磷酸化、控制细胞生长和分化所必需的酶。
TK分为两类：非跨膜和跨膜生长因子受体TK （RTK），非跨膜或非受体TK有其内在的激酶活性，存在干细胞质和细胞核内，参与各种信号途径。
非受体 TK可分为多个亚群，最大的亚群为src家族，包括src，Ick，Iyn，yes，fyn，fgr，hck，blk等。
其它非受体TK家族包括abl，iak，fak，syk，zap和csk。
这些酶均为新药开发的靶点，本文对此作一重点介绍。
生长因子与细胞表面各受体的胞外域结合，促进受体胞浆域的二聚化和活化作用，同时进行自身磷酸化。
受体活化引发信号转导级联反应，控制各种细胞的应答，包括增殖和游走。
特异性RTK与血管生成、再狭窄、动脉粥样硬化和癌症等病症有关，原则上对特异性激酶有选择性的抑制剂可治疗病人的原发性疾病，而不会引起不良反应。
但也有争议，当试图鉴别选择性抑制一种TK的化合物时偶而也会遇到障碍，许多已知的酪氨酸和丝氨酸／苏氨酸激酶的催化域具有结构同源性，特别是在ATP结合区中。
更为复杂的是还有许多激酶至今未被发现。
本文看重论述已鉴定的小分子ATP竞争性、选择性RTK抑制剂。
1 表皮生长因子受体已报道的TK活性的小分子抑制剂许多是表皮生长因子受体（EGFr）家族，包括EGFr、erbB－2、erbB－3和erbB－4抑制剂。
EGFr家族及EGF的过度表达与癌症的发展和恶化有关，在30％以上乳腺癌病入中可发现EGFr和erbB－2浓度升高。
最近EGFr和erbB－2的抗体已进入临床试验，Genentech公司的人源化erbB－2抗体Herceptin（trastuzumab）已获FDA批准，用于转移性乳腺癌的治疗。
首次报道的EGFr小分子抑制剂是槲皮素（quercetin，1）和染科木黄酮（金雀异黄素，金转停，genistein，2）等天然黄酮和异黄酮化合物，对ATP有相对较弱的非选择性竞争性。
蛋白酪氨酸激酶
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是多种肿瘤最常见的生长因子受体，抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传导，抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成，而对正常细胞影响较小。
常见的受体型包括表皮生长因子受体(EGFR)家族、胰岛素受体(IGFR)家族、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族、VEGFR家族、纤维细胞生长因子受体(。
FGFR)家族等。
非受体型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK家族等。
以PTK为靶点的单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是近年抗肿瘤药研究的热点。
2005年之前，美国FDA批准以PTK为靶点的单克隆抗体曲妥珠单抗(1998年)、贝伐单抗(2004年)和西妥昔珠单抗(2004年)和小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(2001年)、吉非替尼(2003年)、埃罗替尼(2004年)等靶向药物应用于临床。
2005年后TKI制剂不断上市，且多靶点药已成为新的研究方向。
Neratinib伯舒替尼(Bosutinib，惠氏公司)是强效Src和Abl激酶双重抑制剂，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Ab底物的磷酸化过程，具有高效的抗增殖活性，可抑制CMI。
细胞的增殖和存活，对伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼等已产生耐药的CML，或ALL患者也取得了较好的疗效。
目前，正在进行CML的Ⅲ期临床研究。
Motesanib(安进公司)能选择性地作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR和c-kit受体，可致内皮细胞程序性死亡增加和血管面积减少，抑制肿瘤血管生成并诱导肿瘤消退。
目前，本品NSCLC的Ⅲ期临床研究正在进行中；其GIST、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌等适应证的研究也处于Ⅱ期临床研究阶段。
凡德他尼(Vandetanib，阿斯利康公司)是口服小分子EGFR、VEGFR、RET多靶点酪氨酸激酶抑制剂。
Ⅱ期临床显示，单用或与多西他赛联合用药，其在NSCLC患者的二线／三线治疗中均有效。
不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ Ｂ ｕ ｌ ｌ ｅ ｔ ｉ ｎ ２ ０ １ ５ Ｊ ｕ ｎ ； ３ １ （ ６ ） ： ７ ４ ９～ ５ ４
பைடு நூலகம்
・７ ４ ９・
网络 出版 时 间 ： ２ ０ １ ５— ５—１ ５ ０ ９ ： ３ ６ 网络 出版 地 址 ： ｈ ｔ ｔ ｐ ： ／ ／ ｗ ｗ ｗ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｎ ｅ ｔ ／ ｋ ｃ ｍｓ ／ ｄ ｅ ｔ ａ ｉ ｌ ｆ ３ ４ ． １ ０ ８ ６ ． Ｒ ． ２ ０ １ ５ ０ ５ １ ５ ． ０ ９ ３ ６ ． ０ ０ ３ ． ｈ ｔ ｍｌ
中国图书分类号 ： Ｒ － ０ ５ ； Ｒ ３ ４ ５ ． ５ ７； Ｒ ９ ７ ９ ． １ ； Ｒ ９ ７ ７ ． ３ 摘要： 酪氨酸激酶 的过度表达和过度激活在许 多肿 瘤的发生 和发展 中具有重要意义 ， 因此 ， 多种 酪氨酸激 酶成 为抗 肿瘤 药 物的靶点 。 目前 已经 上市 的小分 子酪氨 酸激 酶抑 制剂 多 属 于可逆性抑制剂 ， 这些 药物具 有选择 性差 、 药效 不够 强烈 和持 久以及易引发耐药性等缺点 。近些年 ， 不 可逆 性酪氨酸
此带来了一些缺点如选择性不够好 、 药效不够强烈和持久 以 及易引发耐药性等 。近 些年 ， 一类新 的 Ｔ Ｋ Ｉ 一不 可逆性 Ｔ Ｋ Ｉ 的研究 正方兴未艾 。与可逆性 Ｔ Ｋ Ｉ 不 同的是 ， 这一类药物作 用 的基础是不 可逆抑制 … 。不 可逆性 Ｔ Ｋ Ｉ的开发 目前 已被 证实是解决 可逆性 Ｔ Ｋ Ｉ 固有缺陷 的有效途径 ， 现在进入到 临
不可 逆性酪氨 酸激酶 抑制剂 的研究进 展
郭 建军 ， 朱 晶， 赵 永跃 ， 权腾 飞 ， 苗震 宇 ， 卜 海之
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂
路线四 张杰，贺良冲等人于2012 年报道的专利（CN102321073）
评价： 作为最新的尼罗替尼的合成路线，用到的试剂更温和， 路线更短，较适合于工业生产。
拉帕替尼
开发公司：英国葛兰素史克公司，2007年FDA批准上市 作用靶点：表面生长因子EGFR和HER-2 医疗用途：治疗晚期阳性乳腺癌，与卡培他滨联用。 市场前景：美国癌症学会统计显示，每年乳腺癌新确诊 的病例达18万，而每年大约有8000-10000女性死于转 移性HER-2阳性乳腺癌，拉帕替尼有很好的市场前景。
尼罗替尼
开发公司：诺华公司，2007年
FDA批准上市 作用靶点：表面生长因子EGFR 医疗用途：治疗对伊马替尼耐 药或者不能耐受的慢性期或加速 期的 Ph+CML患者。 市场前景：慢性粒细胞性白血病(CML) 是 4种最常见的白血病 之一, 约占白血病病例的 15 % ~ 20 % ,发病率为 1.6 /10万。 在美国, C ML患者每年新增约5000例,男女比例为1 .4B1 ,生 存超过 20年的不到10%。2001年, 首个 Bcr - Ab l激酶抑制 剂伊马替尼在美国获准上市,为 C ML的治疗提供了良好选择, 但因其发生 Bcr - Ab l基因突变而产生了耐药性。尼罗替尼 有很好的市场前景。
mckennajoseph等人于2006年报道的专利进行工艺改进wo2006135641由于breitenstein专利中最后一步是将酯水解后同胺进行偶联用到了氰基磷酸二乙酯这一步给出了低收率且收率不稳定并且氰基磷酸二乙酯价格不菲故对其改进在mckenna的专利中用了甲酯和胺在强碱性条件如叔丁醇钾于50c温度下于有机溶剂中如四氢呋喃dmf等可得到67产率
中间体1
中间体1
优点：使用金属钯催化反应，简化操作，也提高了产率。 优点：避免了使用氯代试剂 缺点：过渡中间体的反应不易控制，不利于工业化生产 缺点：需氮气保护，还要在冰浴下，反应条件苛刻，操作麻烦。
蛋白酪氨酸激酶靶向药物研究进展
蛋白酪氨酸激酶靶向药物研究进展
刘璎婷;陈瑛;罗清平
【期刊名称】《长春理工大学学报》
【年(卷),期】2009(000)005
【摘要】鉴于蛋白酪氨酸酶抑制剂的广泛应用,国内外很多学者致力于寻找具有特异的、高效的酪氨酸酶抑制剂,研究抑制作用机理、抑制动力学以及抑制剂的应用。
文章综述了蛋白酪氨酸激酶靶向药物研究进展及有关临床评价。
【总页数】3页(P179-180,170)
【作者】刘璎婷;陈瑛;罗清平
【作者单位】福建卫生职业技术学院;福州市第二医院
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.分子靶向药物治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的研究进展 [J], 丁江华;刘平
2.狂犬病毒糖蛋白中多肽片段作为脑靶向药物载体的研究进展 [J], 陈利刚;吴静;罗朋;付爱玲
3.核素标记受体酪氨酸激酶靶向药物显像研究进展 [J], 张勰义;宋少莉;黄钢
4.分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂的心脏毒性研究进展 [J], 盖仁华;赵玉勤;平丽;
吴洪海;何俏军
5.酪氨酸激酶靶向药物在难治性甲状腺癌治疗中的应用研究进展 [J], 田迅;戴晨阳;苏瑞;徐健;张瑞国
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多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展
多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展
张秋荣;陈婷;于康;王慧;周广强;朱楠;冯贝贝;刘宏民
【期刊名称】《海峡药学》
【年(卷),期】2012(024)002
【摘要】多靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物的研究成为近几年来抗肿瘤药物研究的热点,本文整合国内外相关文献资料,简要介绍了该类药物的抗肿瘤作用机理,综合阐述了酪氨酸激酶抑制剂的研究进展.
【总页数】4页(P7-10)
【作者】张秋荣;陈婷;于康;王慧;周广强;朱楠;冯贝贝;刘宏民
【作者单位】郑州大学药物研究开发中心郑州450001;郑州大学药物研究开发中心郑州450001;郑州大学药物研究开发中心郑州450001;郑州大学药物研究开发中心郑州450001;郑州大学药物研究开发中心郑州450001;郑州大学药物研究开发中心郑州450001;郑州大学药物研究开发中心郑州450001;郑州大学药物研究开发中心郑州450001
【正文语种】中文
【中图分类】R730.1
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1.多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 [J], 刘靖;王林;杨晓明
2.蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的不良反应及疗效性价比 [J], 王广征
3.多靶点酪氨酸激酶抑制剂帕纳替尼的研究进展 [J], 刘举;张美荣;王洋;周云鹏;陈
烨
4.多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 [J], 刘丹;李雪;张毅;彭鹏辉;;;;
5.新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展 [J], 彭珧;张怡轩;郑更新因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
阿糖胞苷的抗肿瘤活性研究
摘要随着近几年技术的发展，肿瘤化疗方面取得了很大的进步，肿瘤患者的寿命明显地延长了，尤其是那些患有白血病、恶性淋巴瘤等疾病的治疗和预防方面甚至有了很大的突破。
本文从阿糖胞苷的来源及其抗肿瘤作用机制谈起，简单地介绍了阿糖胞苷的临床应用及其出现的不良反应和药动学特点，其次分析代谢为活性复合物-阿糖胞三磷酸核苷发挥作用，并分别针对细胞毒作用，大剂量给药-阿糖胞苷，诱导肿瘤细胞凋亡以及端粒酶作用等来阐述阿糖胞苷的抗肿瘤活性，并针对这些问题进行讨论，最后是全文的总结部分。
关键词肿瘤，药物，阿糖胞苷，研究目录摘要 (1)引言 (3)一、阿糖胞苷的简介 (3)（一）阿糖胞苷的来源 (3)（二）阿糖胞苷的抗肿瘤作用机制 (3)（三）阿糖胞苷的临床应用及其出现的不良反应[1] (4)（四）阿糖胞苷的药动学特点 (4)二、阿糖胞苷的抗肿瘤活性研究 (4)（一）代谢为活性复合物-阿糖胞三磷酸核苷发挥作用 (5)1、蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂 (5)2、法尼基转移酶（FTase）抑制剂 (5)（二）细胞毒作用 (6)（三）大剂量给药-阿糖胞苷 (6)（四）诱导肿瘤细胞凋亡 (7)（五）端粒酶作用 (7)（六）其他 (8)三、讨论 (8)四、总结 (9)参考文献 (10)引言随着近几年技术的发展，肿瘤化疗方面取得了很大的进步，肿瘤患者的寿命明显地延长了，尤其是那些患有白血病、恶性淋巴瘤等疾病的治疗和预防方面甚至有了很大的突破。
但是对于那些严重危害人类的生命健康的，占到恶性肿瘤百分之九十以上的实体瘤的治疗研究却未能有明显的进展。
不管是肿瘤学家，还是药学家都越来越深刻的认识到，如果要提高肿瘤治疗的效果，首先得从肿瘤的发生机制着手，这样才能取得突破性的进展。
这几年来，分子生物学发展迅速，连带着分子药理学和分子肿瘤学也发展，从而使得一些肿瘤的本质逐步地被阐明。
快速筛选基因工程等一些先进技术的发明以及大规模的应用又加速了药物的开发过程，标志着抗肿瘤药物的研究和开发已经进入了一个崭新的时代。