卒中相关基因多态性与卒中关系的研究进展

国外医学脑血管疾病分册２００２年７月　第１Ｏ卷第４期　・综述・　卒中相关基因多态性与卒中关系的研究进展　

陈立云　刘冰黄如训　摘要随着分子生物学技术的发展，人们越来越倾向于认为卒中是多基因、多因素的疾病。目前　所研究的卒中相关基因大致分为４类：高血压相关基因、载脂蛋白基因、凝血相关基因和动脉粥样硬　化相关基因。　关键词基因多态性；卒中；高血压；载脂蛋白；凝血；动脉粥样硬化　

卒中是人类三大死亡原因之一。近年来，随着　分子生物学技术的发展，人们越来越倾向于认为卒　中是多基因、多因素的疾病。目前所研究的卒中相　关基因大致分为４类：高血压相关基因，载脂蛋白基　因，凝血相关基因和动脉粥样硬化相关基因。现对　上述基因与卒中相关性研究综述如下。　１高血压相关基因　对高血压相关基因的研究最多，主要是对。肾　素一血管紧张素系统（ＲＡＳ）基因的研究，包括肾素　（ＲＥＮ）基因、血管紧张素原（ＡＧＴ）基因、血管紧张素　Ｉ转换酶（ＡＣＥ）基因和血管紧张素受体（ＡＴＲ）基因。　１．１　ＲＥＮ基因　ＲＥＮ的主要生理作用是催化ＡＧＴ转变为血管　紧张素Ｉ，从而激活ＲＡＳ，是ＲＡＳ级联反应的限速　步骤。ＲＥＮ基因定位于１ｑ３２，是大小为１１．７　ｋｂ的　单拷贝基因，含１０个外显子和９个内含子，存在多　处基因多态位点。　关于ＲＥＮ基因与疾病的关系，目前多局限于高　血压的研究。有学者研究发现，有或无遗传素质的　高血压患者，ＲＥＮ被限制性内切酶Ｈｉｎｄ　ＩＩ１切割后的　限制性片段长度多态位点的分布频率有显著性差异　（Ｐ＜０．０５），提示高血压相关基因可能靠近或与ＲＥＮ　基因连锁。高血压是发生卒中最重要的危险因素，　推测ＲＥＮ基因变异与卒中的发生可能存在一定的　相关性。　１．２　ＡＧＴ基因　ＡＧＴ为血管紧张素Ⅱ的前体，ＡＧＴ基因的表达　和调节影响ＲＡＳ的活性，进而影响血管抗性和血压　调节。ＡＧＴ基因定位于１ｑ４２＿４３，是１３　ｋｂ大小的单　拷贝基因，由５个外显子和４个内含子组成。其　ｃＤＮＡ序列全长１　０３０　ｂｐ，基因变异多达１０余处。　

作者单位：５１００８０广州，中山大学附属第一医院神经科　

・２９３・　在心脑血管病中研究较多的是由于蛋氨酸（Ｍ）与苏　氨酸（Ｔ）的相互置换，产生ＡＧＴ／Ｍ２３５Ｔ、ＡＧＴ／Ｔ１７４Ｍ　两种基因多态性。　Ｎａｋａｔａ等¨　在日本人群中对不同类型脑血管　病患者行ＡＧＴ和ＡＣＥ基因多态性分析发现。ＡＧＴ　基因多态性虽然与脑梗死和脑出血无相关性，但　ＡＧＴ／Ｍ２３５Ｔ基因型可增加ＡＣＥ　ＤＤ基因型者发生　脑梗死的危险性（Ｐ＜０．０１），说明ＲＡＳ基因多态性　可能存在遗传易感性的协同作用。Ｔａｋａｍｉ等　研　究了１３４例腔隙性脑梗死患者，发现ＡＧＴ／Ｍ２３５Ｔ　基因型与脑干、基底节（Ｐ＜０．０５）以及全脑（Ｐ＜　０．００５）的腔隙灶数量显著相关，认为ＡＧＴ基因多态　性是腔隙性脑梗死的独立危险因素。　１．３　ＡＣＥ基因　对ＡＣＥ的研究较多。ＡＣＥ是将血管紧张素Ｉ　转化为血管紧张素Ⅱ的关键酶，可促进缓激肽的分　解，从而增加血管张力和促进血管平滑肌细胞的增　殖。ＡＣＥ基因位于１７ｑ２３，是２１　ｋｂ的单拷贝基因，　由２６个外显子和２５个内含子组成，其第１６内含子　中存在２８７　ｂｐ的插入／缺失（Ｉ／Ｄ）多态性。　Ｄｏｉ等　在日本人中发现，ＤＤ基因型或Ｄ等　位基因在脑梗死患者的出现频率随年龄增长而下　降，而对照组则无此现象，并且ＤＤ基因型或Ｄ等　位基因在腔隙性脑梗死和皮质梗死中出现频率一　致。１９９８年Ｓｈａｒｍａ　对所有刊登的关于ＡＣＥ　Ｉ／Ｄ　基因多态性与缺血性卒中关系的病例对照研究进行　汇总分析，病例组ｌ　１９６例，对照组７２２例，两组间　ＡＣＥ基因型和等位基因频率的分布无显著性差异　（Ｐ＞０．０１）。在隐性模型中，Ｄ等位基因作为卒中独　立危险因素的ＯＲ值为１．３１（９５％ＣＩ，１．０６～１．６２；　Ｐ＝０．０１）；在显性模型中，ＯＲ值为１．１４（９５％ＣＩ，　０．９１～１．４４；Ｐ：０．２６），说明Ｄ等位基因在缺血性　卒中中虽然只起微效作用，但它是一种独立的危险　

维普资讯 http://www.cqvip.com ・２９４・　因素。国内的一项研究也得出了相同的结论，认为　ＤＤ基因型和Ｄ等位基因可能是高血压时缺血性卒　中的危险因素　］。但一项在台湾人中的研究发现，　尽管ＤＤ基因型和Ｄ等位基因在卒中患者中出现　频率较对照组高，但无显著性差异；而且对卒中亚组　（脑出血、大的梗死、腔隙性梗死）的分析也显示了同　样的结果，说明ＡＣＥ基因缺失的多态性与卒中的发　病机制无关　。　１．４　ＡＴＲ基因　目前已发现并得到肯定的人ＡＴＲ基因有ＡＴＲ１　和ＡＴＲ２两种受体亚型。ＡＴＲ１基因位于３ｑ２１－２５，　是一种单拷贝基因，编码３５９个氨基酸残基，在其编　码区及非编码区存在多处基因变异，与疾病关系研　究较多的是３’侧翼区５’端ＡＴＲ１／Ａ１　１６Ｃ多态位点。　Ｔａｋａｍｉ等　对腔隙性脑梗死的研究发现，ＡＴＲ１／　Ａ１　１６Ｃ多态性与年轻患者基底节区、全脑以及脑室　周围腔隙灶的数量显著相关，并认为ＡＴＲ１基因多　态性是腔隙性梗死的独立危险因素。ＡＴＲ２基因定　位于Ｘｑ２２－２３，编码３６３个氨基酸残基，与ＡＴＲ１氨　基酸序列比较，两者只有３２％～３７％同源性，是Ｇ　蛋白受体家族新成员，在其３’非翻译区存在ＡＴＲ２／　Ｃ３１２３Ａ多态位点，但目前尚未发现该基因变异与疾　病的关系　。　２载脂蛋白基因　２．１载脂蛋白Ｅ基因　载脂蛋白Ｅ（ａｐｏＥ）参与体内的脂质转运，是一个　常见的动脉粥样硬化相关基因。人ａｐｏＥ基因位于　１９ｑ１３上，跨越３　５９７　ｂｐ，有４个外显子和３个内含　子，编码１８个氨基酸的信号肽和２９９个氨基酸的成　熟肽。其结构基因具有多态性，同一位点有３个共　显性等位基因￡２、￡３和￡４，从而有６个基因型，即３　种纯合子（ｅ２／ｅ２、ｅ３／ｅ３、ｅ４／ｅ４）和３种杂合子（ｅ２／ｅ３、　ｅ３／ｅ４、ｅ２／ｅ４），由于￡３频率最高，故被认为是母体　型。￡２是由￡３的１５８位精氨酸被半胱氨酸置换所　产生；而￡４则是因￡３的１１２位半胱氨酸被精氨酸　所替代。　对ａｐｏＥ基因多态性与卒中关系的研究结论有　争议。有人认为，这是由于所研究的卒中类型不同　以及年龄不同所造成的。Ｋｏｋｕｂｏ等　研究了ａｐｏＥ　基因多态性与不同年龄、不同类型卒中的关系，发现　￡２等位基因较ｅ３／ｅ３患者脑梗死危险性增加２倍　（ＯＲ，１．９；９５％ＣＩ，１．１～１－３）；在脑梗死患者中，￡２等　位基因与皮质梗死明显相关（ＯＲ，２．４；９５％ＣＩ，１．３～　４．６），而与腔隙性脑梗死无关；ｅ２／ｅ２基因型与脑出　血有关（ＯＲ，４．４；９５％ＣＩ，１．０～１９．７）；ｅ４等位基因与　血　蛛网膜下腔出血有关（ＯＲ，２．５；９５％ＣＩ，１．１～５－４）；ｅ３／　￡４基因型与脑出血有关（ＯＲ，１．８；９５％ＣＩ，１．０～３．３）。　这种相关性在７０岁以上患者更明显，认为卒中的发　生取决于年龄与ａｐｏＥ基因多态性的相互作用。一　份欧洲的研究发现，ａｐｏＥ表型影响总胆固醇含量，　这种作用与饮食习惯有关，认为ａｐｏＥ　ｅ４等位基因　使总胆固醇升高是环境所介导的　。因此认为，对　于ａｐｏＥ　ｅ４型的高胆固醇患者控制饮食可能有益　处。　２．２载脂蛋白Ａ基因　载脂蛋白Ａ（ａｐｏＡ）分子由一条多肽键组成，其　氨基酸序列与血浆纤溶酶原高度同源，且两者的编　码基因均位于６ｑ２．６－２．７区。ａｐｏＡ基因根据其所　含Ｋｒｉｎｇｌｅ　４编码序列的多少而呈多态性。Ｋｒｉｎｇｌｅ　４　编码序列的多少决定ａｐｏＡ大小，ａｐｏＡ越小，血液脂　蛋白（ａ）含量越高。现已发现低分子量ａｐｏＡ与有症　状皮质下梗死和无症状脑梗死有关，且ａｐｏＡ的基因　多态性是无症状脑梗死的危险因素　ｍ一。而Ｐｅｙｎｅｔ　等¨　在青年脑梗死患者中发现，ａｐｏＡ基因型与脑　梗死的发病无关。　２．３载脂蛋白Ｂ基因　载脂蛋白Ｂ（ａｐｏＢ）有两种亚型，ａｐｏＢ１００由肝细　胞合成，参与极低密度脂蛋白的装配和分泌；ａｐｏＢ４８　由肠黏膜细胞合成，参与外源性脂质的消化、吸收和　运输。ａｐｏＢ基因位于染色体２ｐｌ　ｃｒ～ｐ２３，全长４３　ｋｂ，由２９个外显子和２８个内含子构成。　目前研究较多的ａｐｏＢ基因有Ｘｂａ　Ｉ、ＥｃｏＲ　Ｉ、　Ｍｓｐ　Ｉ和ＰⅦⅡ酶切位点多态性，以及３’端可变数　目串联重复序￣１］（ｖａｒｉａｂｌｅ　ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　ｔａｎｄｅｍｌｙ　ｒｅｐｅａｔ．　ｅｄ　ｓｈｏｒｔ　ＤＮＡ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ，３’ＶＮＴＲ）和５’端信号肽编码　区插入／缺失多态性。多数研究认为，ａｐｏＢ基因的多　态性与周围血管病、冠心病和心肌梗死的危险因素　有关。ａｐｏＢ基因的Ｘｂａ　Ｉ多态性位点位于第２６外　显子处，有ｘ‘ｘ　、ｘ—ｘ　和ｘ　Ｘ　３种基因型，ｘ　等位基因与动脉粥样硬化性脑梗死的发病明显相　关。但Ｓｔｅｐａｎｏｖ等ｕ　报道，ａｐｏＢ的Ｍｓｐ　Ｉ　Ｍ　等　位基因在冠心病患者中出现频率高于对照组（Ｐ＜　０．０２５），而Ｘｂａ　Ｉ、ＥｃｏＲ　Ｉ、ＰⅦⅡ则无差别。一项　波兰的研究显示，ＰⅦⅡ多态性中罕见的Ｐ２等位基　因在心肌梗死患者中出现的频率明显高于健康人　（Ｐ＝０．００１），且心肌梗死患者中Ｐ２等位基因的出现　与年龄明显相关。因此认为，Ｐ２等位基因增加心肌　梗死发展的危险性，Ｍｓｐ　Ｉ多态性与心肌梗死无　关¨　。ａｐｏＢ基因多态性与卒中的关系有待进一步　探讨。　

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