喹诺酮类抗菌药的研究进展

喹诺酮类抗菌药的研究进展2008650831 邓城华湘潭大学摘要：喹诺酮类抗菌药是由萘啶酸发展起来的合成抗菌药，它们都有吡啶酮的共同结构，通过抑制DNA回旋醇和拓扑异构酶Ⅳ，阻断DNA 的复制而产生抗菌作用。

这种作用一般对细菌的选择性高，对人体安全性大。

喹诺酮类的出现，创造了合成抗菌药的新时代，这类药物具有抗菌谱广、高效、不良反应少等优点，兼有良好的药代动力学特性，生物利用度高、半衰期长、组织分布广，适用于多种系统的感染。

喹诺酮类抗菌药按其抗菌特性及研制的年代可分为四代，分别以萘啶酸、吡哌酸、环丙沙星和曲伐沙星为代表。

[关键词]：萘啶酸；吡哌酸；司帕沙星；西他沙星Quinolone antibacterial drugs are developed by the nalidixic acid synthetic antibacterial drugs, they all have the common structure of pyridone, swing through the inhibition of DNA topoisomerase alcohol Ⅳ, blocking DNA replication and have antibacterial activity. The role of the general selectivity of bacteria to human security, great.The emergence of quinolone and created a new era of synthetic antibacterial agents, these drugs have a broad antibacterial spectrum, high efficiency, the advantages of fewer adverse reactions, both favorable pharmacokinetic properties, bioavailability, long half-life, tissue distribution wide, for a variety of system infections. Quinolone antibacterial agents developed their antibacterial properties and can be divided into four generations of the age, respectively, nalidixic acid, PPA, ciprofloxacin and music stars to represent the sand cutting.[Keywords]: nalidixic acid; PPA; Sparfloxacin;自1962年美国 Sterling－Winthrop研究所 Lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来，许多学者致力于研究开发这类药物，特别是近十余年来取得了飞跃进展，某些新一代喹诺酮的抗菌作用与疗效可与第三代头孢菌素媲美。

头孢菌素结构修饰中侧链与尾链由于愈变愈繁，成本也随之愈来愈高，主核的改造工程仍在进行中。

因而喹诺酮类抗菌药更加引起各国重视，形成了竞相开发之势。

1. 喹诺酮类抗菌药种类1.1第一代喹诺酮类抗菌药第一代喹诺酮类以萘啶酸为代表，抗菌谱窄，抗菌作用弱，对部分革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌及部分变形杆菌等有抗菌作用，且生物利用度极低，仅用于尿路感染。

因其疗效差且不良反应多，现已淘汰。

1.2第二代喹诺酮类抗菌药以吡哌酸为代表，其抗菌性能较第一代有所改进，生物利用度较低，抗菌谱仅限于革兰氏阴性杆菌，且抗菌作用中等，血浓度及组织浓度较低，仅能用于尿路及肠道感染，也逐步被淘汰。

1.3第三代喹诺酮类抗菌药这一代喹诺酮类药物在结构上的特点是在6位引入氟原子，7位多为哌嗪或其类似物及行生物，抗菌谱更广，不仅对G-菌有较强的抑菌作用，且对G+菌也显示出较强的活性，某些还表现出抗厌氧菌、抗非典型感染源支原体、衣原体、立克次体等。

它们除分布在脑组织和脑脊液中，在其他组织和体液中也有较好分布。

1996年以前，各国应用的氟喹诺酮有十余种，包括诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙星（enoxacin）、氧氟沙星、左氧氟沙星、替马沙星（temafloxacin）、芦氟沙星（rufloxacin）、司帕沙星（sparfloxacin）、那氟沙星（nadi floxacin）、洛美沙星（lomefloxacin）与托氟沙星（tosufloxacin）及氟罗沙星（fleroxacin）。

其中环丙沙星抗革兰氏阳性、阴性菌活性最佳，抗厌氧菌活性较差；托氟沙星抗革兰氏阳性菌与厌氧菌活性最强；芦氟沙星的半衰期长达 35h，在前列腺中浓度较高；氟罗沙星的 T1/2为12h，血药浓度高且不影响茶碱代谢。

司帕沙星是氟喹诺酮类结构改造显著进展的重要药物之一，体外抗革兰氏阳性菌的活性强于其他喹诺酮类抗菌药，尤其是对肺炎链球菌具有较强的活性，约为环丙沙星的8倍；对结核分支杆菌、支原体、沙眼衣原体均有较好疗效，对革兰氏阴性菌如肠杆菌属、流感杆菌、军团菌等有很好的活性，对各种厌氧菌的活性作用明显强于其他氟喹诺酮药物。

T1/2约16h，与茶碱、非甾体抗炎药无相互作用。

那氟沙星对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌等都有效，而且对产β-内酰胺酶的细菌与MRSA同样有效，对皮肤感染的主要致病菌疮疱丙酸杆菌的MIC为0.78mg/L，目前使用其1%软膏治疗痤疮与脓疱。

替马沙星抗革兰氏阳性菌活性强，而且又有抗分支杆菌、军团菌等作用，T1/2为7h，因有严重的药物不良反应，已自行撤销。

1.4第四代喹诺酮类抗菌药由于临床上常用的氟喹诺酮类药物对需氧菌中的肺炎球菌、葡萄球菌、以及厌氧菌中的脆弱拟杆菌等的抗菌活性相对低，临床上出现了许多耐喹诺酮菌株，限制了这些药物的应用。

需要开发更强的抗革兰氏阳性菌、抗厌氧菌、抗非典型感染源支原体、衣原体、立克次体等的氟喹诺酮类药物。

1996年以后上市的新喹诺酮类药物主要有：格帕沙星（grepafloxacin）、曲伐沙星（trovafloxacin）和阿拉曲沙星（ala trafloxacin），克林沙星（oli nafloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）、巴洛沙星（balofloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）、西他沙星（sitafloxacin）及莫西沙星（moxi floxacin）。

这些新喹诺酮类药物的共同特点是既保留了抗革兰氏阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰氏阳性菌的活性，并对厌氧菌、支原体等有较强的作用；其中莫西沙星的半衰期超过10h，其余在5h以上；具有8-甲氧基喹诺酮结构的加替沙星、莫西沙星和巴洛沙星等大大降低了光敏反应。

曲伐沙星，于1997年9月在美国上市，它在抗葡萄球菌、多重耐药肺炎球菌、支原体、厌氧菌等方面比环丙沙星更有效，接近MIC浓度即具有杀菌作用，但不宜用于耐环丙沙星的葡萄球菌和多重耐药的肠球菌，因其缺乏抗结核分支杆菌活性的作用，又具有严重的肝脏毒性，目前已限制使用。

主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道感染（包括社区获得性肺炎和院内感染肺炎）、腹腔内感染（包括并发症和外科手术后感染）、妇科与盆腔感染以及流脑等。

阿拉曲沙星是曲伐沙星的二丙氨酸衍生物，改善了水溶性，可用于静脉输注，但也同样因肝脏毒性，而受到限制。

加替沙星是一种8-甲氧基氟喹诺酮，光敏反应发生率低，安全性高。

对革兰氏阳性菌、阴性菌，厌氧菌、农原体、分支杆菌、肠杆菌和支原体等具有强抗菌作用。

对肺炎链球菌和粪肠球菌等有良好的抗菌作用，其活性是氧氟沙星和环丙沙星的2－8倍。

80%以上的药物通过肾小球过滤，从尿中排泄，平均半衰期为8－10h。

莫西沙星的8-位也为甲氧基取代的氟喹诺酮，光敏反应较少。

国外临床资料显示，对肺炎链球菌的活性在氟喹诺酮类中是最强的，但对甲氧西林耐药的葡萄球菌作用较弱。

吉米沙星对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和耐药性细菌（包括肺炎链球菌）的作用强，不良反应发生率低。

但对厌氧菌的活性不及其他新化合物。

西他沙星具有很强的广谱活性，对幽门螺杆菌的MIC90达 0.025mg/L，几乎与阿莫西林相同；对结核分支杆菌的MIC90达0.2 mg/L，抗铜绿假单胞菌活性也强于其他品种。

已完成Ⅲ期临床试验，但因光毒性与低血糖等不良反应而停止上市申请。

格帕沙星和克林沙星（因 8-位氯原子取代），分别因为严重的心肌毒性和光毒性，已被撤出市场。

纵观喹诺酮类药物的发展，主要方向有：1）增强对某些特定菌（包括MRSA，肠球菌，链球菌，厌氧菌、假单胞菌，单胞菌，军团菌等）的活性；2）改善药代动力学性能，提高生物利用度，延长半衰期，如左氧氟沙星、曲伐沙星；3）降低光敏反应和提高安全性，如C8-位由甲氧基取代的加替沙星和莫西沙星；4）探索新的活性结构：发现具有特点的1 位非N、6位非F取代和7位连接 C－C键的新喹诺酮；5）探索微生物产生的新喹诺酮，如已发现假诺卡氏菌产生的CJ－13136对幽门螺杆菌有极强的选择性抗菌作用；6）探索抗肿瘤与抗病毒药物，如WIN－ 57294，WIN－64593，A－62176等具有抗肿瘤活性；WIN-64593同时还表现出较强的抗单纯疱疹病毒的活性；7）探索改善和解决耐药性的途径，例如药物泵出剂抑制剂的筛选已引起人们的注意，并出现了一些苗头化合物，如MC－107110。

2．药理药效特征2．1作用机制大量研究证实，氟喹诺酮类的作用机制主要是拮抗细菌的DNA回旋酶（gyr），阻碍细菌DNA合成导致细菌死亡。

DNA回旋酶由A、B两个亚型分子构成。

较早开发的氟喹诺酮类药物主要通过抑制DNA回旋酶A亚单位（gyrA）的切割及封口活性。

近来研究发现，新氟喹诺酮类药物可能同时作用于gyrA和gyrB，只是作用机制可能不同。

其依据为B亚型的突变可改变细菌对新氟喹诺酮类药物的敏感性。

此外，当RNA或蛋白质的合成受到抑制时，氟喹诺酮类药物的杀菌活性会降低。

2．2药代动力学氟喹诺酮类药物口服吸收好，组织分布广，可分布于各种组织体液和器官，特别在肾、肝、肺及皮肤组织中分布良好。

口服后1～2h达到血药峰浓度，较早开发的该类药物血浆清除半衰期一般在3～8h，需每日2～3次给药。

近年研发的新药中t1/2呈延长的趋势。

延长t1/2可减少用药次数，方便患者，提高用药依从性。

如盐酸莫西沙星半衰期12～15.2h，每日1次服药。

研究表明，氟喹诺酮类药物为浓度依赖型，其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。