临床现考中常见的问题

现考中的常见问题

一、现场考察的目的

1、评估是否遵循法规，指导原则及SOP进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。（四期不涉及现考）

2、确定受试者权益和安全性是否获得保障。

3、确定临床试验资料的真实性。

4、促进临床试验更加规范。

二、现场检查的类型

按检查方式分类

1、定期、常规检查

定期进行基地复核、机构复核

2、有因检查

在以下情况发生后进行的检查称为有因检查：

被人举报违规、严重违背GCP、同期承担过多项目或多个相同项目、入组率过高或过快、安全性或有效性结果异常、既往不良行为。

现场检查类型

1.按检查方式分类

a）、飞行检查：

当研究者涉嫌有违规操作时可进行的突击检查，且不需要提前通知

b)、跟踪检查：

在整个实验进行中或实验结束后针对整个实验操作各方面的规范性进行的检查

2、按检查对象分类

a)、机构/专业检查

基地核查、机构核查

b)、研究项目/专项检查

在药物报生产之后进行的检查

三、检查要点

1、实验条件

a)、承担临床试验机构及相关专业应具备相应资格。

b)、具有《药物临床试验批件》及伦理委员会批件。

c)、具有并遵循所制定的临床试验管理制度。

d)、试验人员承担的相应工作，研究时间应与原始记录和申报资料记载一致。

e)、仪器、设备应与试验项目适应，其型号、性能、使用记录等应与申报资料一致。

2、实验记录

知情同意书应由受试者或其法定代理人签署，必要时可电话核实。

3、试验用药的接收和使用

a)、质检报告、临床试验方案与总结报告，以及申请资料中试验用药批号应一致。

b)、试验用药的接收，使用和回收应有记录及相关人员签名，接收，使用及剩余数量间的关系应对应一致。

c)、试验用药的用法用量及使用总量应与用药原始记录及临床试验报告对应一致。

4、数据溯源

a)、CRF与原始资料（需核查原始病历，实验室检查，影像，ECG，Holter，胃肠镜等检查的原始记录，。。。。。。）以及申报资料须对应一致。

b)、原始资料中各种临床检查数据须能溯源，必要时应对临床检查部门（检验科、影像室、各种检查室等）进行核查。

现考中先考人员可抽取一些病例与原始数据核对，查看是否真是。

c)、临床试验总结报告中完成病例数与实际临床试验病例数对应一致。

在此过程中，可能存在以下问题，总结报告中各个中心的的病例数与分中心小结中的病例数不一致，是因为分中心小结中的病例是包括了这个中心的所有病例，而总结报告中的病例数不包括剔除的病例

d)、统计报告与临床试验总结报告须对应一致。

e) 、药动学与生物等效性试验的原始图谱溯源。

1）纸质图谱是否信息完整，并与数据库中电子图谱一致。

2）原始图谱及数据是否与总结报告对应一致。

3）进样（或采集）时间与试验时间、仪器使用时间是否对应一致。

4）图谱记录的测试样品编号与对应受试者标本编号记录是否对应一致。

5、委托研究

a)、是否有委托证明材料，其所反映的委托单位，时间，项目及方案等是否与申报材料一致。

委托证明包括申办方对我们CRO机构的委托函及我们对医院的委托函

b)、被委托单位出具的报告或图谱是否为加盖公章的原件。

c)、可对被委托机构现场核查，已确证其研究条件和研究情况。

6、现场核查中须注意的几点区别

a)、违规与不规范的区别

●违规是指违反了GCP和SOP的规定的操作行为

●不规范则是指包括基地的培训不到位、在操作中存在漏洞不规范等可更正、可弥补的操

作问题

b)、未作与不完整的区别

c）、造假与不严谨的区别

d）、组织与个人行为的区别

7、可能存在主要问题

a)、无SFDA批件（这种情况现在较少）或批件效期已过（申办方一般会在批件过期之前开展试验）

b)、无伦理委员会批件或先实施，后批准

违规行为：

●方案：方案或修订后的方案没有经过伦理委员会的批准就实施，或是先实施后经过批准

的行为都是违规的行为。

●研究者：过伦理是如果我们的研究者也是伦理委员会的成员之一，则不能参加伦理委员

会的投票，否则属于违规行为。

●安全性报告：严重不良事件延迟或未向伦理委员会提交备案的行为。

不规范行为：

●招募广告：在医院张贴招募广告之前需要先经过这家医院伦理委员会的批准并备案后方

可，所以在此之前需先了解这家医院对招募广告的要求。

c)、知情同意书确实或签署存在问题

●丢失或不完整，并得不到合理解释；

●知情最好粘贴在原始病例中，预先留出粘贴页；

●签署时间，最低也要在首次服用试验药物之前。

对于个别可能存在未签署知情同意书便进入试验，或先纳入后签署的行为，我们的底线要求是知情同意书签署时间必须在服药之前，对于有些已经做过检查后才参加试验的患者需要在签过字之后才可以服用药物，这个是必须要保证的。

d)、应用错误或非母语：

●国际多中心临床试验中由于知情同意书比较长、专业术语比较多，即便是附有中文译本，

但仍然可能存在中英文翻译不一致的情况，这时我们就要考虑实验中的条件、要求是否能够遵循、符合我国的法律法规。

●知情同意书的的修改方案应按照首研的要求进行，如果分中心有单独的要求也要针对这

个中心的要求进行修改，但这份修改后的知情同意书只在这一家中心实施。

e)、违背试验方案

f)、无原始病历或原始病历中记录不全

g）、检查结果不能溯源

h)、试验用药接收，发放，回收数量不符或记录不全

i)、同期承担过多项目或多个相同项目。

四、详细问题分析

问题1—知情同意

1.知情同意书丢失或不完整，且无合理解释。

2.未签署知情同意书就进行，或先纳入，后签署

3.应用错误或非母语的知情同意书版本或其内容不合乎要求

4.受试者/研究者未签署日期或任意修改日期

如果研究者没有签署日期，需要让研究者补签，并要保证签署时间的正确性。

5.受试者与研究者笔迹相同或多位受试者笔迹一致

6.未提供副本给受试者

现考时应将副本撕下。

问题2—违背试验方案

1.未按随机编号入组，入组日期与编号顺序不符，未按药物编号依入组时

间顺序发放药物。

要保证患者的入组日期进行药物发放、编号。

2.入组受试者不符合纳入标准或排出标准要求（肝酶过高，肾功异常，

ECG异常等）

对于肝肾功能异常的患者，我们要根据实际情况进行入组可能性的判断，对于一

些影响不大的患者在入组困难时可以入组，但要保证对此患者全程合理有效的关

注。

3.未完成方案规定的检查项目（仅有用药前检查，检查项目不全等）或未

遵循规定的时间窗。

4.未记录合并用药或应用禁用药物。

对于一些老年患者或特殊患者，在整个试验中如果没有合并用药的可能性不大，应

关注此类患者的真实性。要求记录通用名及起止时间。

问题3—原始病历溯源

1.不能提供住院病历

要求在医院中可查到整个住院记录。

2.住院病历中无任何与药物临床试验有关的记录或记录不全

3.无用药处方及起止日期。

4.无AEs 观察及记录。

5.门诊受试者无门诊病历。

●住院病历中未查见原始报告单

●检验室未查见书面或电子文档

●检验室书面文档极不规范（废纸记录，无关记录纸背面潦草记录，

铅笔记录，记录不完整……）

●检验报告复印件缺页眉（无姓名，时间，机印改为手写……）

●时序性不一致或多处修改

●检验单连号，或缺财务章

●大量检验单不粘贴或无序粘贴。

●心电图结果溯源

●为保存图谱，解释结果正常故未保留，或图谱给受试者保存。

●部分图谱缺受试者姓名，检查时间及结果分析。

●图谱文字本为机打，但裁减后改为手写。

●胃肠镜检查无原始报告单。

●较多检验报告及心电图报告缺页眉，凡报告为复印件者页眉处姓名，

日期均为手写。

●治疗前后检查间隔1月或更长，但多份检验单联号。

●多份检验单修改报告时间（如1997-2000，2003-2008，……）

●检验报告时间先于送检时间数月或晚于送检时间半年。

●移花接木（受试者甲生化报告不能溯源，其检测值完全同受试者乙）

●所有免疫检查报告申请人与报告人笔迹相同，且报告人均为检验科

主任签名。

问题4—药物管理

1.无药物管理相关记录或记录不完整

2.试验用药接受，发放，回收数量不符

3.药物分发不当

4.回收药物数量异常

5.接收药物不核对或不登记厂家、批号，效期

6.试验用药检测报告所检批号非临床用药批号

7.药物储存不当

特殊药物可能，避光、防潮药物，药物包装盒要确保完整

8.过期药物仍用于临床试验

过期药物要及时回收，结束后也要及时回收

9.试验结束后较长时间在试验中心仍查见试验用药

问题5—不良事件

现考关注问题：对方案的遵从性、溯源性、安全性

1.原始病历中无AE记录

原始病例中没有不良事件记录表；或不良事件记录表或不良事件随访表记录不全

2.AE未记录于CRF中（肝肾功能异常，血小板降低，ECG异常）

研究者没有意识到的不良事件，这个问题较严重：如果发生不良事件而没有记录，大家应进行高度关注，；例如：实验室检查入组时正常，而在出组时异常，这就是不良事件。

3.原始病历和CRF记录不符

4.日记卡记录的AE未在CRF或/和原始病历中记录

研究者可能疏忽患者在病历卡中填写的不舒服情况。

5.不按规定报告SAE

6.与其他中心比较AE发生率过低

各个中心发生不良事件的几率应该是相差不大的，如果在某个中心不良事件发生率较其他中心少或是没有，则这个中心受试者真实性便存在可疑。

问题6—研究者资格

1.不符合研究者资格人员实施药物临床试验

2.不符合研究者资格人员填写CRFs 或签署试验文件

3.研究者未充分或未参加试验或PI未履行相应职责。

对于没有资格或是正在学习阶段的研究者需在后面让有资格的研究者在后面签上

字。

问题讨论：

1、在医院之外的地方张贴招募广告是否还需要过伦理？

只需在首研伦理进行备案

2、如果受试者在入选时打破了随机，是否要剔除这部分病例

这个问题应该依据自己的数据管理报告情况而定，如果患者充足则可以剔除，如果患者不足可以不剔除。

3、受试者签认证代码表或者类似这样的需受试者签名的文件，明显看上去是研究者自己签的，这个问题如何处理？

这种情况很普遍，还有就是受试者签的不是中文全名而是字母缩写，这个问题应

该提早发现提早解决，确保受试者的笔迹不同，如果到了试验最后就很难补救了。

4、如果发生SAE，已经填写SAE报告表，还需要填写不良事件表吗？SAE要写随访报告吗？

●如果发生了SAE填写了SAE报告表后便不需再填写不良事件表了。

●如果发生了SAE严格上讲必须要把首次、随访、总结三次报告填写完整，

但如果研究者不能完成这三个报告也要把首次和总结填写完成。

关于新药临床试验现场考核注意事项

1.ICF核查注意事项：保证所有病例均有知情同意书，注意知情同意书签署日期疗前实验室检查日期之前（或者同一天），核查医生和患者是否均已签字，并核查科研病例中是否留下的患者联系方式，并随机抽打电话，询问患者是否参加试验以及当时服药后疗效情况（省局核查医院时会随机抽20%-40%询问有患者是否参加实验，服药多少天，疗效如何等等）。

2.实验室检查核查注意事项：核查化验单是否齐全，心电图核查（需注意疗前疗后是否为同一人的心电图，并且注意心率是否和CRF记录一致）；血常规、血生化核查：需要到医院检验科仪器中核查到方可，这样方为溯源，以防止医生人为造出假化验单，针对部分病例可能缺少便常规和尿常规、可以允许有少量患者缺少，不可以大范围缺少。

针对CRF中异常检查尤其是血生化中异常较为明显的数值，要重点核查，省局官员会重点核查那些化验单的真实性，会针对总结报告和统计报告中安全性检查异常（如疗前正常疗后异常的检查），假如有临场解释的话，也需要核查总结异常解释是否和CRF解释一致（或是和DRQ异常解答一致）

3.试验结题资料完整性：方案、临床批件、伦理批件、试验物资交接单、试验药品销毁证明、实验室质控证明、试验启动培训记录、研究者签名样张、受试者完成目录、受试者签认代码表等等

4.试验药物的发放与回收：注意核对药物发放记录表每一药物发放和回收是否与CRF中药物发放是否一致，如果可以做到的话，实验

结束后回收药物数量总数要与CRF记录总数一致。尤其注意脱落病例的回收药物情况是否一致。

5.核对本实验重要的指标（不容易造假的一项指标）：需要核查每一例患者是否有X光片检查报告单（注意报告背面可以显示有复写纸印迹），并且核查是否存在X片子，如果医院保留患者X光片到医院仪器上（即如生化检查一样，存有电子版）需要核查，如没有电子版的话，则需要核查该院放射科X光片患者登记本，以保证确实该患者做过X光片检查。

6.核查科研病例中数值是否与CRF中一致。

7.针对受试者拼音缩写：南方的医院可能会导致拼写错误。

8.入选表是否保证随机，需要各中心患者服药日期与药物顺序号一致即可。

9特殊病例---脱落病例、剔除病例等要与总结报告和分中心小结表一致。

10.筛选表病例转归以及筛选失败原因。