新型口服抗凝药相关出血的治疗策略及其特异性拮抗剂
新型口服抗凝药物达比加群和利伐沙班相关出血的应对
ｗ ｈ ｉ ｃ ｈ ａ ｒ ｅ ｌ ｉ ｋ ｅ ｌ ｙ ｔ ｏ ｂ ｅ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｆ ｏ ｒ ｔ ｈ ｅ ｍａ ｊ ｏ ｉ ｒ ｔ ｙ ｏ ｆ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ． Ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｃ ａ ｓ ｅ ｏ ｆ ｌ ｉ ｆ ｅ — ｔ ｈ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｎ ｉ ｎ ｇ ｈ ｅ ｍｏ ｒ ｒ ｈ ａ ｇ ｅ ， ｃ ｌ ｏ ｔ ｔ ｉ ｎ ｇ — ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ
ｓ ｕ ｂ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕｔ ｅ ｓ ｍａ ｙ ｂ ｅ ａ ｐ ｐｒ ｏ ｐ ｒ ｉ ａ ｔ ｅ ｉ ｎ ｃ ｅ ｒ ｔ ａ ｉ ｎ ｓ ｉ ｔ ｕ ａ ｔ ｉ ｏｎ ｓ ．
Ｋｅｙ ｗｏｒ ｄ ｓ： ｔ ｈ ｒ ｏ ｍｂｕ ｓ ；ｈ ｅ ｍｏ ｒｈ ａ ｇ ｅ ； ａ ｎ ｔ ｉ ｃ ｏ ａ ｇ ｕ ｌ ａ ｎ ｔ ； ｒ ｉ ｖ ａ ｒ ｏ ｘ ａ ｂ ａ ｎ； ｄ ａ ｂ ｉ ｇ ａ ｔ ｒ ａ ｎ
新型口服抗凝药物概述
新型口服抗凝药物概述血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。
抗凝治疗是抗栓的基础治疗。
传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。
目前新型抗凝药物上市的口服Xa因子和^a 直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。
一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息二、最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下：三、与传统抗凝药比较，新型口服抗凝剂的优、劣势1.与华法林相比：新型口服抗凝药的作用机制、、临床用药处方等方面与华法林存在很大差异，各有优劣，具体内容如下表所示：表：新型口服抗凝药与华法林特点对比特征参数达比加群利伐沙班阿哌沙班依杜沙班华法林抗凝作用机制作用方式直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子直接抑制凝血因子维生素K拮抗剂作用靶点凝血因子IIa 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子Xa凝血因子II、X、加、IX其他位点无无无无蛋白C，S，Z（促凝）实验室监测指标无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测无需特殊监测监测INR药物代谢特征 达峰时间 1.25-3h 2-4h3-4h 3-4h 4h 生物利用度 3%-7% 剂量依赖性（66%） 50% 60% 99%-100% 半衰期 12-17h 5-9h12h9-11h 20-60h 清除途径尿液80%尿液66%；粪便28%肾脏27%；粪便 主要经肾脏尿液：92%临床用药处方 常规剂量 150mg/次,2次/d20mg/次,1次/d25%5mg^,2次/d60mg/次,1次/d1-10mg/d,INR:2-3剂量调整依肾脏功能 依肾脏功能 不依肾脏功能 依肾脏功能、体质量 依INR 调整 特异性拮抗剂idarucizumab无无无维生素K起效最快-慢：达比加群＞利伐沙班＞阿哌沙班＞华法林半衰期短-长：利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、华法林清除：肝功不全-使用依度沙班、华法林、达比加群、利伐沙班、肾功不全-使用阿哌沙班2. 与华法林相比：非瓣膜性房颤预防卒中的适应症比较 优势：1）：欧洲心脏病学大会（ESC ）NOACs 与华法林在预防卒中方面的效果类似，但是在绝对颅内出血风险方面，利伐沙班等NOACs 更加安全，颅内出血的风险更低。
抗凝与出血:临床决策的平衡与选择
抗凝与出血：临床决策的平衡与选择彭斌;崔丽英【摘要】抗凝药物治疗和预防血栓性疾病的有效性早已得到证实,但抗凝治疗在显著降低血栓事件发生风险的同时,可能导致出血并发症,严重者可致命.临床实践中存在医师和患者过分顾虑抗凝治疗出血风险的现象,抗凝药物的使用率远低于预期,故评估抗凝治疗的获益与风险,制定合理的抗凝治疗方案,具有重要意义.临床需结合患者具体情况选择适用的评估量表,综合评估抗凝治疗,确定合适抗凝药物及剂量,加强抗凝治疗管理,在抗凝与出血之间找到平衡,作出合理选择.【期刊名称】《协和医学杂志》【年(卷),期】2018(009)002【总页数】6页(P97-102)【关键词】血栓形成;抗凝;出血【作者】彭斌;崔丽英【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经科,北京100730;中国医学科学院神经科学中心,北京100730【正文语种】中文【中图分类】R743.34;R452抗凝药物治疗和预防血栓性疾病的有效性早已得到证实。
然而，抗凝治疗是一把双刃剑，一方面可显著降低血栓事件发生的风险，另一方面则可能导致出血并发症，严重者可致命。
临床实践中存在医师和患者过分顾虑抗凝治疗出血风险的现象，使抗凝药物的使用率远低于预期，在我国尤其明显[1]。
对出血风险的过分顾虑是影响抗凝药物使用推广的最重要因素，对抗凝治疗进行综合评估，权衡获益与风险，加强抗凝治疗管理，可在抗凝与出血之间找到平衡，作出合理选择。
1 抗凝治疗的评估1.1 评估适应证在权衡治疗风险时，确定合适的治疗人群是基本出发点，这既能使需要抗凝治疗的患者接受有效治疗，又能避免无需抗凝治疗患者承担不必要的治疗风险。
确定适宜治疗人群要求临床医师掌握严格的抗凝治疗适应证。
开展血栓风险分级，评估相应血栓风险是临床确定抗凝适应证的重要方法。
尽管患者存在个体差异，但在疾病的治疗原则上仍具有共性，这为确定基于人群的治疗适应证提供了可能。
新型抗凝药物使用中的常见问题
及应对策略
新型抗凝药物使用中的常见问题
1/32
2021/10/1
12大问题
1、 为何及怎样测量NOACs抗凝作用？2、与哪些药品相互作用？3、 怎样进行药品转换？4、怎样处理剂量错服？5、合并CKD怎么办？6、怎样处理出血并发症？
7、择期手术或消融怎样处理？8、急诊介入手术怎样处理？9、AF合并CAD怎样处理？10、用NOAC时行电复律怎样处理？11、AF合并卒中怎样处理？12、AF合并恶性肿瘤怎样处理？
新型抗凝药物使用中的常见问题
13/32
AF合并CKD患者使用NOACs需考虑多重原因
评定CKD患者卒中和出血风险
最少一年监测一次肾功效
几个月内肾功效恶化，应该考虑以下监测方案：Ⅰ-Ⅱ期CKD (CrCl＞60ml/min)：1年Ⅲ期CKD (30ml/min＜CrCl＜60ml/min)：6个月Ⅳ期CKD (CrCl≤30ml/min)：3个月
新型抗凝药物使用中的常见问题
6/32
2、哪些药品相互作用？
Europace () 15, 625–651
禁用：3种NOAC均不得与酮康唑类抗真菌药适用。 达比加群和阿派沙班不得与利福平，卡马西平， 苯妥英钠，苯巴比妥适用 达比加群不得与决奈达隆适用 利伐沙班不得与HIV蛋白酶抑制剂适用
下次服用NOACs起始注射用抗凝药品
下次服用NOACs时起始其它NOACs，注意药品浓度可能增高情况(如肾功效不全)
NOACs
注射用抗凝药品
NOACs
NOACs
Europace () 15, 625–651
怎样从NOACs转换为传统抗凝药品或其它NOACs
3、怎样进行药品转换？
新型抗凝药物使用中的常见问题
新型口服抗凝药的应用
1、三种新型抗凝药的发展历程
2、新型口服抗凝药与华法林的抗凝机制比较
3、新型口服抗凝药与华法林的药动学比较
颅内出血并发症少
无特异性拮抗剂
药物、食物影响小
价格较高
参考文献
• [1]心房颤动防治专家工作委员会.心房颤动： 目前的认识和治疗建议 [J].中华心律失常学 杂志.2015.19（5）321-367
• [2]宋鑫宇，唐惠芳.非瓣膜性房颤患者新型 抗凝药物研究进展[J].现代医药卫 生.2015.31(8):1167-1169
• CrCl＞ 60ml/min：一年随访一次；30ml/min＜ CrCl ≤ 60ml/min：6个月 随访一次； CrCl ≤30ml/min：3个月随访一次
项目
华法林
达比加群酯 利伐沙班 阿哌沙班
CrCl＞50ml/min 调整剂量， 150mg bid 20mg qd 5mg或2.5mg bid INR为2~3
不推荐 不推荐
7、新型抗凝药停止和重启时间
• 经导管射频消融：术前12-24h停用NOACs，术中ACT监测下进行肝素化， 手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOACs。
• 急诊外科：应停用NOACs，若手术可以推迟，最好在末次给药12h（最好为 24h）后进行手术；若手术不能推迟，术前需要评估出血风险和手术紧急性。
• 华法林有出血危险性
理想抗凝药的特点：
• 口服 • 疗效可预测 • 治疗窗宽 • 固定剂量 • 无需监测 • 与食物、药物相互作用小 • 有特效解毒剂
新型口服抗凝药围手术期使用推荐
肾功能
CrCl（ml/min）
达比加群酯
沙班类
低出血风险
高出血风险
低出血风险
高出血风险
≥80
≥24h
≥48h
≥24h
≥48h
50-79
≥36h
≥72h
≥24h
≥48h
30-49
≥48h
≥96h
新型口服抗凝药（NOAC）围手术期的用药推荐
一．对于无出血风险及出血容易控制的手术不建议中断药物治疗；建议最后一次服用NOAC后的12-24h行手术治疗。
无需停用抗凝药物的手术或侵入性操作
牙科
拔1-3颗牙
牙周手术
脓肿切开
种植牙
眼科
白内障或青光眼手术
无手术的内窥镜检查
浅表的手术
脓肿切开，小面积皮肤切除等
复杂的左侧消融（肺静脉隔离，室速消融）
椎管或硬膜外麻醉
诊断性腰椎穿刺
胸外科手术
腹部手术
骨科大手术
肝脏活检
经尿道前列腺电切除
肾活检
三、出血风险低危的手术，在术后24h可重启抗凝治疗；出血风险高危的手术，可予术后48-72h重启抗凝治疗。
≥24h
≥48h
15-29
无适应证
≥36h
≥48h
<15
无适应证
需中断抗凝药物的手腺或膀胱穿刺活检
室上性心动过速电生理检查和射频消融（包含需穿间隔途径进行的左侧消融）
血管造影（冠状动脉造影及非冠状动脉的血管造影）
起搏器或ICD植入（除非解剖结构复杂，入先心病）
高风险
新型抗凝药特异性拮抗剂的最新研究进展
㊃综述㊃通信作者:陈亚丽,E m a i l :185********@163.c o m新型抗凝药特异性拮抗剂的最新研究进展潘 娅1,陈亚丽2(1.河北医科大学第三医院心内科,河北石家庄050051;2.河北医科大学第二医院心内科,河北石家庄050000) 摘 要:随着新型口服抗凝药用于临床,与其相关的出血事件受到广泛关注;其半衰期短,多数情况下无需特异性拮抗剂;但是在大出血㊁紧急手术时,缺乏特异性拮抗剂将增加临床治疗难度㊂为此,积极研发新型口服抗凝药特异性拮抗剂成为心血管领域的热点问题㊂现将反应良好的新型抗凝药特异性拮抗剂I d a r u c i z u m a b ,A n d e x a n e t a l f a ,C i a p a r a n t a g 的最新研究成果和前景进行总结㊂关键词:抗凝药;i d a r u c i z u m a b ;a n d e x a n e t a l f a ;c i a p a r a n t a g 中图分类号:R 973.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)10-0909-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.10.021 现阶段,用于临床的新型口服抗凝药包括达比加群酯㊁利伐沙班㊁阿派沙班㊁依度沙班㊂它们在R E -L Y ,R O C K E T -A F ,A R I S T O T L E ,E N G A G E A F -T I M I 48等试验中被分别证实其抗凝效应不劣于华法林,颅内出血发生率较华法林低,胃肠道出血发生率较华法林高[1-2]㊂国内最新m e t a 分析结果亦证实四种新型抗凝药物的抗凝效应不劣于华法林,且发现达比加群酯的消化道出血发生率较华法林组低[3]㊂这些研究成果使新型口服抗凝药的临床抗凝效果得到广泛认可㊂另外,新型口服抗凝药很少受食物㊁药物影响,以及无需监测[1]等优点为新型抗凝药临床抗凝治疗拉开了新的篇章㊂然而临床工作中常常会遇到应用上述药物过程中患者出现大出血或需要紧急手术等情况,这就需要积极使用相关抗凝药物拮抗剂㊂目前国内拮抗新型口服抗凝药效应的方法有:活性炭㊁血液滤过㊁凝血酶原复合物㊁抗纤溶药㊁输血㊂其中,活性炭通过吸附肠道内新型抗凝剂发挥效应,作用甚微[4-6];血滤可清除49%~68%的达比加群酯,对血浆结合率较高的利伐沙班㊁依度沙班㊁阿派沙班的作用并不明显[4,6];凝血酶原复合物增加栓塞事件的发生[6-7];抗纤溶药在凝血因子缺乏性出血中仅作为二线用药,其主要用于纤溶酶亢进[8];输血则增加心脏负荷,造成急性肺部损伤,出现输血相关反应[9]㊂可见,传统拮抗新型口服抗凝药的方法有限,研发特异性拮抗剂十分必要㊂1 研究进展1.1 I d a r u c i z u m a b I d a r u c i z u m a b 是一种结构类似于凝血酶的人源性单克隆抗体片段,结合达比加群酯的能力是凝血酶的350倍[10]㊂静脉注射I d a r u c i z u m a b 能逆转小鼠体内达比加群酯所致的凝血时间延长[10]㊂G r o t t k e 等[11]进行的顿挫性猪肝损伤实验中,静脉注射I d a r u c i z u m a b (30m g /k g,60m g /k g)后,可缩短达比加群酯所致的凝血酶原时间,减少动物出血㊂I d a r u c i z u m a b 能逆转达比加群酯抗凝效应,在临床试验中同样得到证实㊂G l u n d 等[12]试验评价I d a r u c i z u m a b 的代谢动力学和安全性,结果显示:I d a r u c i z u m a b 的半衰期为39~54分钟,4小时后药物清除率达96%,无严重不良反应㊂另一试验进一步研究I d a r u c i z u m a b 针对达比加群酯的作用,给予志愿者达比加群酯220m g ,2次/d ,连续7次,后依次再静脉注射不同剂量I d a r u c i z u m a b ,结果显示:I d a r u c i z u m a b 可逆转达比加群酯的抗凝作用;但是给予2g 以上的组中,其逆转达比加群酯的效应可持续3天㊂随访3个月未发现该药的严重不良反应,没有凝血酶原活性[13]㊂综合二期临床试验数据,确定了5g I d a r u c i z u m a b 的临床受益,并进行了三期临床试验㊂三期试验期中期数据招募90例患者,A 组为接受达比加群酯治疗过程中出现无法控制或危及生命的出血患者(51例),B 组为需紧急手术或介入性操作的患者(39例)㊂最终结果显示:在4小时内逆转达比加群酯抗凝作用[其效应采用凝血酶凝固时间(d T T )㊁蛇静脉酶凝结时间(E C T )衡量]达到100%,且具有活性的达比加群酯浓度降低,无相关严重不良事件的发生[14]㊂R E -V E R S E A D T M 最新研究共招募494例患者,结果与中期研究结果一致㊂所报告的严重不良反应不是药物本身所导致㊂A 组中有颅外出血的患者,达到确切的中位止血时间为3.5~4.5小时㊂B 组中93%患者在手术中的止血时间正常,术前注射I d a r u c i z u m a b 的中位时间为1.6小时㊂随访3个月总血栓事件发生率为6.3%,30天病㊃909㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.死率为12.3%(A)和12.4%(B),90天病死率为18.7%(A)和18.5%(B),66%的死亡患者发生血栓事件前未接受抗凝治疗[15]㊂最新公布的R E-V E R S E A D终点结果示4小时内5g I d a r u c i z u m a b 逆转效应可在100%患者中看到,逆转与年龄㊁性别㊁基线肾功能或达比加群酯的浓度无关[16]㊂R E-V E C T O评估I d a r u c i z u m a b在临床实践环境中的使用模式,预计于2018年底完成㊂总之,I d a r u c i z u m a b 可以逆转达比加群酯的抗凝效应,且具有剂量依赖性,5g I d a r u c i z u m a b可4小时内逆转治疗量的达比加群酯的抗凝活性㊂1.2 A n d e x a n e t A n d e x a n e t是无内在活性的重组F X a变构体㊂A n d e x a n e t与游离直接F X a抑制剂具有高度亲和性,按1ʒ1结合后恢复内源性F X a的活性;此外,A n d e x a n e t竞争性地结合低分子肝素或活化的戊多糖抗凝血酶Ⅲ,从而间接逆转抗凝效应㊂临床前期试验证实A n d e x a n e t可逆转F X a抑制剂的抗凝作用㊂啮齿类动物模型中,A n d e x a n e t缩短凝血酶原时间㊁减小国际标准化比率㊂另一大鼠实验中,给予断尾后皮下注射低分子肝素或磺达肝素,静脉注射A n d e x a n e t后可减少大鼠出血㊁降低未结合低分子肝素或磺达肝素的血药浓度[17],在动物实验安全有效的基础上,依次推进临床试验进程,并取得良好的数据反馈㊂在一期临床试验中,32例健康志愿者随机给予不同剂量的A n d e x a n e t(30㊁90㊁300㊁600m g)或安慰剂,1次/d,连续给药28天㊂取志愿者血浆后,将50n g/m l利伐沙班加入到血浆样本内,结果显示,A n d e x a n e t能够剂量相关性地逆转利伐沙班的抗F X a活性[18]㊂试验期间没有血栓形成或其他不良反应等事件的出现㊂二期试验进一步证实A n d e x a n e t 逆转F X a抑制剂的能力与血液中游离的F X a抑制剂具有相关性,无严重的不良反应,没有出现F X a相关抗体,但是有短暂的D-二聚体(D-d i m e r)㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加[19-20]㊂一些相关的二期试验还在研究中㊂三期随机双盲对照试验A N N E X A-A 和A N N E X A-R用于评价服用阿哌沙班和利伐沙班健康志愿者的安全性和有效性,结果示:应用A n d e x a n e t2~5分钟后可快速降低抗F X a的活性,而静脉持续给药后该效应可被延迟㊂A N N E X A-A/ A N N E X A-R两组中凝血酶浓度均较原先增加ȡ96%㊂在随访中未出现严重的不良反应,仍有短暂的D-d i m e r㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加[21]㊂三期试验在无严重不良反应的基础上,针对大出血患者施行多中心㊁前瞻性㊁开放性A N N E X A-4试验[22]㊂该试验初期招募67例(平均年龄77岁)在使用F X a抑制剂18小时内出现大出血的患者,所有患者接受首次静脉注射A n d e x a n e t,随后给予2小时弹丸式给药,12小时内评估患者抗F X a活性变化和临床止血效果㊂接受首次静脉注射A n d e x a n e t后,利伐沙班治疗组抗F X a活性相对基线降低89%,阿派沙班治疗组抗F X a活性相对基线降低93%㊂从2小时维持静脉输液期间,抗F X a活性水平可保持,停止给药后4小时利伐沙班治疗组抗F X a活性相对基线下降39%,而阿派沙班治疗组相对基线下降30%㊂1例应用依诺肝素治疗的患者,抗F X a活性从最初用A n d e x a n e t前的0.61U/m l减少到用药末0.15U/ m l,停止用药后4小时抗F X a活性为0.46U/m l㊂12小时后,37例患者临床止血效果良好㊂截至2016年6月17日对这67例患者分析结果示:A n d e x a n e t首次静脉注射或随后2小时静脉滴注可显著降低X a 抑制剂相关急性大出血患者的抗F X a的活性,有效止血率为79%,未发现中和性抗体,仅有短暂的D-d i m e r㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加㊂随访30天18%的患者出现血栓栓塞事件,认为是由患者高凝所致[22]㊂总之,A n d e x a n e t可以逆转F X a抑制剂抗凝作用,但是具有剂量依赖性,停药后抗F X a活性会稍有反弹但无严重不良反应㊂紧急逆转抗F X a抑制剂抗凝作用的试验仍需要大量数据反馈㊂1.3 A r i p a z i n e A r i p a z i n e是一种水溶性小分子阳离子化合物,以非共价氢键结合的方式连接口服凝血酶抑制剂㊁F X a抑制剂㊁磺达肝素或低分子肝素上,以阻止其发挥抗凝作用㊂临床前试验研究证实A r i p a z i n e可以逆转多种抗凝剂的效应,对凝血过程没有影响[23]㊂S u l l i v a n等[24]通过测定抗F X a活性的方法,证实A r i p a z i n e可逆转利伐沙班或阿哌沙班的抗凝作用,且A r i p a z i n e与华法林及常用的心血管药物和抗癫痫药物不产生相互作用㊂未应用新型抗凝剂的样本中,A r i p a z i n e不会改变标准的凝血酶活动度,不影响肝酶微粒体的代谢㊂临床试验在前期试验成功基础上正在进行㊂A r i p a z i n e相关的一期试验,共招募80例健康志愿者,每人首先依度沙班60 m g口服,然后A r i p a z i n e100~300m g静脉注射,通过检测凝血时间,观察到A r i p a z i n e能够逆转依度沙班的抗凝血活性㊂该药可在10分钟内将凝血时间减少至患者正常基线值的10%,起效迅速,可在10~ 30分钟内使凝血基线恢复至正常值,并且可以持续24小时㊂其没有严重不良事件发生,促凝活性的标记(D-d i m e r㊁凝血酶原片段㊁组织因子途径抑制剂)都不变[25]㊂二期㊁三期试验尚在进行中㊂㊃019㊃‘临床荟萃“2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2017,V o l32,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.2发展前景I d a r u c i z u m a b治疗受试者中,头痛占所有不良反应的5%[15,26]㊂在R E-V E R S E研究之前并没有报道相关血栓事件[12-13]㊂最新报道认为血栓形成与I d a r u c i z u m a b应用关系不大[15]㊂从目前数据看, I d a r u c i z u m a b耐受性良好㊂2015年美国食品药品监督管理局(F D A)已认证通过达比加群酯的特异性逆转剂I d a r u c i z u m a b,同时第4版(2016)‘欧洲创伤性严重出血和凝血病管理指南“[8]也将I d a r u c i z u m a b 写入其中,作为拮抗达比加群酯1B类推荐㊂显然该药有望作为逆转达比加群酯抗凝剂的首选用药㊂鉴于该药物特异性拮抗达比加群酯抗凝效应,因而应用范围较窄,但最近国内对新型抗凝药物成本效果分析中,我国少数发达地区达比加群酯显示的成本效果优于其他抗凝药[27]㊂随着医疗改革逐步深化,达比加群酯有望在我国扩大使用范围,I d a r u c i z u m a b 的存在价值不容小觑㊂就A n d e x a n e t作用机制来看,拮抗抗凝药物范围较I d a r u c i z u m a b广泛,为现在普遍使用的低分子肝素或璜达肝素提供解救方法㊂但仍缺少A n d e x a n e t逆转低分子肝素㊁磺达肝癸钠的临床数据㊂试验中出现的D-d i m e r㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加,与血栓不良事件的关系不能完全排除㊂A n d e x a n e t的研究进程远慢于I d a r u c i z u m a b,但我们仍期待该药的相关研究,以便逆转多种抗凝剂效应㊂目前A r i p a z i n e正在研究初期,其逆转各抗凝剂的效应不够明确,还需进一步比较观察㊂A r i p a z i n e逆转多种抗凝药㊁易检测㊁不需要持续给药的优点将促进该药进一步临床研究应用㊂新型口服抗凝药特异性拮抗剂的研究正在进行中,我们需要更多临床数据支持㊂目前F D A已批准I d a r u c i z u m a b上市,一些合并特殊疾病(妊娠㊁哺乳期患者㊁肾功能减退)的研究结果还有待观察统计㊂而A n d e x a n e t未发现严重不良反应,其抗凝范围较广泛更值得我们期待㊂当然A r i p a z i n e的研究成果能够带给患者更多选择㊂参考文献:[1]S t a m b l e r B S.A n e w e r a o f s t r o k e p r e v e n t i o n i n a t r i a lf i b r i l l a t i o n:c o m p a r i ng an e w g e n e r a t i o no f o r a l a n t i c o a g u l a n t sw i t hw a r f a r i n[J].I n tA r c h M e d,2013,6(1):46.[2] M e g a J L,W a l k e r J R,R u f f C T,e t a l.G e n e t i c s a n d t h e c l i n i c a lr e s p o n s e t o w a r f a r i n a n d e d o x a b a n:f i n d i n g s f r o m t h er a n d o m i s e d,d o u b l e-b l i n d E N G A G E A F-T I M I48t r i a l[J].L a n c e t,2015,385(9984):2280-2287.[3]颜建龙,赛音夫,L AM H O A N G T R U C,等.新型口服抗凝药对我国非瓣膜性心房颤动患者治疗效果与安全性的M e t a分析[J].中国全科医学,2017,20(11):1341-1347.[4] C r o w t h e r M,C r o w t h e r MA.A n t i d o t e s f o r n o v e l o r a la n t i c o a g u l a n t s:c u r r e n t s t a t u s a n d f u t u r e p o t e n t i a l[J].A r t e r i o s c l e rT h r o m bV a s cB i o l,2015,35(8):1736-1745.[5] M a j e e dA,H w a n g H G,C o n n o l l y S J,e t a l.M a n a g e m e n t a n do u t c o m e s o fm a j o rb l e e d i n g d u r i n g t r e a t m e n tw i t hd a b i g a t r a no rw a r f a r i n[J].C i r c u l a t i o n,2013,128(21):2325-2332. [6] G r a n d h i R,N e w m a n W C,Z h a n g X,e t a l.A d m i n i s t r a t i o no f4-f a c t o r p r o t h r o m b i nc o m p l e xc o n c e n t r a t ea sa na n t i d o t ef o ri n t r a c r a n i a l b l e e d i n g i n p a t i e n t s t a k i n g d i r e c t f a c t o r x ai n h i b i t o r s[J].W o r l dN e u r o s u r g,2015,84(6):1956-1961.[7]S i e g a lD M,G a r c i a D A,C r o w t h e r MA.H o wIt r e a tt a r g e t-s p e c i f i c o r a l a n t i c o a g u l a n t-a s s o c i a t e db l e e d i n g[J].B l o o d,2014, 123(8):1152-1158.[8]郭永建,田兆嵩.‘欧洲创伤性严重出血和凝血病管理指南(第4版)“主要推荐意见及其启示[J/O L].中国输血杂志,2016, 29(4):444-450.[9] P a n d e y S,V y a s G N.A d v e r s ee f f e c t so f p l a s m at r a n s f u s i o n[J].T r a n s f u s i o n,2012,52(1):65-79.[10]S c h i e l eF,v a nR y nJ,C a n a d aK,e t a l.As p e c i f i c a n t i d o t e f o rd a b i g a t r a n:f u n c t i o n a l a n d s t r u c t u r a l c h a r a c te r i z a t i o n[J].B l o o d,2013,121(18):3554-3562.[11] G r o t t k eO,H o n i c k e l M,v a n R y nJ,e ta l.I d a r u c i z u m a b,as p e c i f i cd a b i g a t r a n r e v e r s a la g e n t,r e d u c e s b l o o dl o s si n ap o r c i n em o d e l o f t r a u m aw i t hd a b i g a t r a na n t i c o a g u l a t i o n[J].JA m C o l l C a r d i o l,2015,66(13):1518-1519.[12] G l u n dS,M o s c h e t t i V,N o r r i s S,e t a l.Ar a n d o m i s e d s t u d y i nh e a l t h y v o l u n t e e r st oi n v e s t i g a t et h es a f e t y,t o l e r a b i l i t y a n dp h a r m a c o k i n e t i c s o f i d a r u c i z u m a b,a s p e c i f i c a n t i d o t e t od a b i g a t r a n[J].T h r o m bH ae m o s t,2015,113(5):943-951.[13] G l u n dS,S t a n g i e rJ,S c h m o h l M,e ta l.S a f e t y,t o l e r a b i l i t y,a n d e f f i c a c y o f i d a r u c i z u m ab f o r t h e r e v e r s a l o f t h ea n t i c o a g u l a n t e f f e c t o f d ab i g a t r a n i n h e a l t h y m a l e v o l u n t e e r s:ar a n d o m i s e d,p l a c e b o-c o n t r o l l e d,d o u b l e-b l i n d p h a s e1t r i a l[J].L a n c e t,2015,386(9994):680-690.[14] P o l l a c kC VJ r,R e i l l y P A,E i k e l b o o mJ,e t a l.I d a r u c i z u m a b f o rd a b i g a t r a n re v e r s a l[J].NE n g l JM e d,2015,373(6):511-520.[15][N o a u t h o r s l i s t e d].E r r a t u m:U p d a t e s o n i d a r u c i z u m a b[J].B rD e n t J,2017,222(4):226.[16] P o l l a c kC VJ r,R e i l l y P A,E i k e l b o o mJ,e t a l.I d a r u c i z u m a b f o rd a b i g a t r a nre v e r s a l-f u l lc o h o r ta n a l y s i s[J].N E ng lJ M e d,2017,377(5):431-441.[17] L u G,D e G u z m a n F R,H o l l e n b a c h S J,e t a l.A s p e c i f i ca n t i d o t e f o rr e v e r s a lo fa n t i c o a g u l a t i o nb y d i r ec ta n di nd i re c ti n h i b i t o r s o f c o a g u l a t i o n f a c t o rX a[J].N a tM e d,2013,19(4):446-451.[18] C r o w t h e rMA,K i t tM,M c C l u r e M,e t a l.R a n d o m i z e d,d o u b l e-b l i n d,p l ac e b o-c o n t r o l l ed s i n g le a s c e n d i n g d o s e p h a r m a c o k i n e t i ca n d p h a r m a c o d y n a m i c s t u d y o f P R T064445,a u n i v e r s a la n t i d o t ef o rf a c t o r X ai n h ib i t o r s(a b s t r ac t)[J].A r t e r i o s c l e rT h r o m bV a s cB i o l,2013,33(5):10.(下转第916页)㊃119㊃‘临床荟萃“2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2017,V o l32,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.[15] C h a n g JE ,P e t e r s o n C ,C h o iS ,e ta l .V c R -C V A Di n d u c t i o n c h e m o t h e r a p y f o l l o w e d b y ma i n t e n a n c e r i t u x i m ab i nm a n t l ec e l l l y m p h o m a :a W i s c o n s i n O n c o l o g y N e t w o r ks t ud y [J ].B rJ H a e m a t o l ,2011,155(2):190-197.[16] C h a n g J E ,L i H ,S m i t h M R ,e ta l .P h a s e2s t u d y of V c R -C V A D w i t h m a i n t e n a n c e r i t u x i m a b f o r u n t r e a t e d m a n t l ec e l l l y m p h o m a :a nE a s t e r nC o o p e r a t i v eO n c o l o g y G r o u p s t ud y (E 1405)[J ].B l o o d ,2014,123(11):1665-1673.[17] F u r t a d o M ,J o h n s o n R ,K r u ge r A ,e t a l .A d d i t i o n of b o r t e z o m i bt o s t a n d a r d d o s e c h o p c h e m o t h e r a p y i m pr o v e s r e s p o n s e a n d s u r v i v a l i n r e l a p s e dm a n t l e c e l l l y m ph o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2015,168(1):55-62.[18] R o b a kT ,H u a n g H ,J i n J ,e t a l .B o r t e z o m i b -b a s e d t h e r a p y f o r n e w l y d i a g n o s e d m a n t l e -c e l ll y m p h o m a [J ].N E n g lJ M e d ,2015,372(10):944-953.[19] M o r r i s o n V A ,J u n g S H ,J o h n s o n J ,e t a l .T h e r a p y wi t h b o r t e z o m i b p l u sl e n a l i d o m i d ef o rr e l a p s e d /r e f r a c t o r y m a n t l e c e l l l y m ph o m a :f i n a l r e s u l t s o f a p h a s e I I t r i a l (C A L G B50501)[J ].L e u kL y m ph o m a ,2015,56(4):958-964.[20] 李颖璐.硼替佐米治疗滤泡性淋巴瘤疗效及不良反应的分析[J ].中国实验血液学杂志,2015,23(1):119-122.[21] E v e n sAM ,S m i t h M R ,L o s s o s I S ,e t a l .F r o n t l i n eb o r t e z o m i ba n d r i t u x i m ab f o r t h e t r e a t m e n t o f n e w l y d i a gn o s e d h i g h t u m o u r b u r d e n i n d o l e n t n o n -H o d g k i n l y m p h o m a :a m u l t i c e n t r e p h a s e I I s t u d y [J ].B r JH a e m a t o l ,2014,166(4):514-520.[22] C o h e n J B ,S w i t c h e n k o J M ,K o f f J L ,e t a l .A p h a s e I I s t u d y of b o r t e z o m i ba d d e dt or i t u x i m a b ,c y c l o p h o s ph a m i d e ,d o x o r u b i c i n ,v i n c r i s t i n e ,a n d p r e d n i s o n e i n p a t i e n t s w i t hp r e v i o u s l y u n t r e a t e d i n d o l e n t n o n -H o d g k i n 's l y m p h o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2015,171(4):539-546.[23] C r a i g M ,H a n n a W T ,C a b a n i l l a s F ,e ta l .P h a s eI Is t u d y of b o r t e z o m i b i n c o m b i n a t i o n w i t h r i t u x i m a b ,c y c l o p h o s ph a m i d e a n d p r e d n i s o n ew i t ho rw i t h o u td o x o r u b i c i n f o l l o w e db y r i t u x i m a b m a i n t e n a n c e i n p a t i e n t s w i t h r e l a p s e d o r r e f r a c t o r y fo l l i c u l a r l y m ph o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2014,166(6):920-928.[24] G h o b r i a l I M ,H o n g F ,P a d m a n a b h a nS ,e t a l .P h a s e I I t r i a l o f w e e k l y b o r t e z o m i b i nc o m b i n a t i o n w i t hr i t u x i m a b i nr e l a ps e d o r r e l a p s e d a n d r e f r a c t o r y W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a [J ].JC l i nO n c o l ,2010,28(8):1422-1428.[25] G a v r i a t o p o u l o u M ,G a r c ía -S a n zR ,K a s t r i t i sE ,e ta l .B D Ri n n e w l y d i a g n o s e d p a t i e n t sw i t h WM :f i n a l a n a l ys i s o f a p h a s e 2s t u d y a f t e r a m i n i m u mf o l l o w -u p o f6y e a r s [J ].B l o o d ,2017,129(4):456-459.[26] R u a n J ,M a r t i nP ,F u r m a nR R ,e t a l .B o r t e z o m i b p l u sC H O P -r i t u x i m a b f o r p r e v i o u s l y u n t r e a t e d d i f f u s e l a r ge B -c e l l l y m p h o m a a n d m a n t l ec e l ll y m p h o m a [J ].J C l i n O n c o l ,2011,29(6):690-697.[27] O f f n e r F ,S a m o i l o v a O ,O s m a n o v E ,e t a l .F r o n t l i n er i t u x i m a b ,c y c l o p h o s p h a m i d e ,d o x o r u b i c i n ,a n d p r e d n i s o n e w i t h b o r t e z o m i b (V R -C A P )o r v i n c r i s t i n e (R -C HO P )f o r n o n -G C BD L B C L [J ].B l o o d ,2015,24(6):74-81.[28] Z i n z a n i P L ,B r o c c o l iA.P o s s i b l e n o v e l a g e n t s i nm a r gi n a l z o n e l y m ph o m a [J ].B e s tP r a c tR e sC l i n H a e m a t o l ,2017,30(1-2):149-157.[29] T r o c h M ,J o n a k C ,M ül l a u e rL ,e ta l .A p h a s e Ⅱs t u d y of b o r t e z o m i b i n p a t i e n t s w i t h MA L T l y m ph o m a [J ].H a e m a t o l o gi c a ,2009,94(5):738-742.[30] C o n c o n iA ,M a r t i n e l l iG ,L o p e z -G u i l l e r m o A ,e ta l .C l i n i c a l a c t i v i t y o f b o r t e z o m i b i n r e l a p s e d /r e f r a c t o r yMA L Tl y m p h o m a s :r e s u l t so fa p h a s eI Is t u d y oft h eI n t e r n a t i o n a l E x t r a n o d a l L y m p h o m a S t u d y G r o u p (I E L S G )[J ].A n nO n c o l ,2011,22(3):689-695.[31] A r m i t a g eJ O.T h ea g g r e s s i v e p e r i p h e r a l T -c e l ll y m p h o m a s :2017[J ].A mJH e m a t o l ,2017,92(7):706-715.[32] K i m S J ,Y o o nD H ,K a n g HJ ,e t a l .B o r t e z o m i b i n c o m b i n a t i o n w i t hC H O Pa s f i r s t -l i n e t r e a t m e n t f o r p a t i e n t sw i t hs t a g e I I I /I V p e r i p h e r a lT -c e l l l y m p h o m a s :a m u l t i c e n t r e ,s i n g l e -a r m ,ph a s e 2t r i a l [J ].E u r JC a n c e r ,2012,48(17):3223-3231.[33] 顾姗姗,孙琪,杨威,等.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤研究进展[J ].现代肿瘤医学,2016,24(3):505-508.[34] 秦慧,汪延生,丁士华,等.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效及安全性分析[J ].四川大学学报:医学版,2014,45(3):529-532.[35] 刘斯佳,杜新,蔡云,等.硼替佐米为主治疗多发性骨髓瘤的疗效与安全性临床观察[J ].临床血液学杂志,2016,29(7):563-567.收稿日期:2017-03-23 编辑:﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏王秋红(上接第911页)[19] G h a d i m iK ,D o m b r o w s k iK E ,L e v y JH ,e t a l .A n d e x a n e t a l f a f o rt h er e v e r s a lo f f a c t o rX a i n h i b i t o rr e l a t e da n t i c o a g u l a t i o n [J ].E x pe r tR e vH e m a t o l ,2016,9(2):115-122.[20] G r e i n a c h e r A ,T h i e l e T ,S e l l e n gK.R e v e r s a l o fa n t i c o a g u l a n t s :a n o v e r v i e w o fc u r r e n t d e v e l o p m e n t s [J ].T h r o m bH a e m o s t ,2015,113(5):931-942.[21] S i e g a lD M ,C u r n u t t eJ T ,C o n n o l l y SJ ,e ta l .A n d e x a n e ta l f a f o r t h er e v e r s a lo ff a c t o rx ai n h i b i t o ra c t i v i t y [J ].N E n glJ M e d ,2015,373(25):2413-2424.[22] C o n n o l l y S J ,M i l l i n g TJ J r ,E i k e l b o o mJ W ,e t a l .A n d e x a n e t a l f a f o r a c u t e m a j o r b l e e d i n g as s o c i a t e d w i t h f a c t o r x a i n h i b i t o r s [J ].NE n g l JM e d ,2016,375(12):1131-1141.[23] L uG ,D e G u z m a nF R ,H o l l e n b a c hS J ,e t a l .As pe c if i c a n t i d o t e f o r r e v e r s a l o f a n t i c o ag u l a t i o nb y di r e c t a n d i n d i r e c t i n h i b i t o r s o f c o a gu l a t i o n f a c t o rX a [J ].N a tM e d ,2013,19(4):446-451.[24] S u l l i v a nDWJ r ,G a dS C ,L a u l i c h tB ,e t a l .N o n c l i n i c a l s a f e t ya s s e s s m e n t o f p e r 977:a s m a l lm o l e c u l e r e v e r s a l a g e n t f o r n e w o r a l a n t i c o a g u l a n t sa n dh e p a r i n s [J ].I n tJ T o x i c o l ,2015,34(4):308-317.[25] A n s e l l J E ,B a k h r uS H ,L a u l i c h tB E ,e t a l .U s eo fP E R 977t or e v e r s e t h e a n t i c o a g u l a n t e f f e c t o f e d o x a b a n [J ].NE n gl JM e d ,2014,371(22):2141-2142.[26] V a n d e n D a e l e n S ,P e e t e r m a n s M ,V a n a s s c h e T ,e t a l .M o n i t o r i n g a n d r e v e r s a l s t r a t e g i e s f o rn e wo r a l a n t i c o a gu l a n t s [J ].E x p e r tR e vC a r d i o v a s cT h e r ,2015,13(1):95-103.[27] 吴玥,冯静,彭燕,等.新型抗凝药与华法林用于非瓣膜性房颤患者卒中防治的成本效果分析[J ].中国医院药学杂志,2016,36(12):1003-1007.收稿日期:2017-04-22 编辑:王秋红㊃619㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.。
新型口服抗凝药这篇文章全说清楚了!
关于新型口服抗凝药-这篇文章全说清楚了!————————————————————————————————作者: ————————————————————————————————日期:关于新型口服抗凝药，这篇文章全说清楚了!本文将对NOACｓ的适用范围、抗凝效果的评估、拮抗剂的作用机理等３个方面进行归纳总结,值得收藏!作者丨一条锦鲤来源丨医学界心血管频道非维生素K拮抗的口服抗凝药(NOACs)包括直接抑制II因子的达比加群和抑制Xａ的沙班(－Ｘａｂａn）类药物(如利伐沙班)。
尽管在现阶段的临床研究中ＮOACs还在没有拮抗剂的状态下“裸奔”,使用NOAＣs发生大出血的风险也并不大于使用维生素K拮抗剂（VKＡs,华法林）,但当使用ＮOACs的患者出现了危及生命的出血或者需要行急诊手术时，能迅速逆转抗凝作用的ＮOACs的则更能保证患者的生命安全。
1NOＡCs的使用指征目前NOＡCs用于非瓣膜性房颤/房扑下的卒中预防、静脉血栓治疗、髋/膝关节置换术后静脉血栓的预防、全身情况较差病人的静脉血栓预防等4种情况。
图１:ＮOACｓ适应证NOA Ｃs有3个固有属性与严重出血或施行急诊手术相关：起效快:NＯＡCs的抗凝峰值在口服药物后1－3小时,因此发生出血或施行急诊手术时间与末次服用的时间间隔非常重要。
半衰期短:与华法林相比,NOACs药物半衰期更短(分别为36-４２小时以及10-1４小时）,在不使用拮抗剂情况下,针对服用NOAＣs后出现出血的支持治疗时间要短于华法林。
手术方面，在服用NOＡCs后8-12小时即可进行急诊手术。
经肾排泄:所有NOAＣs的排泄都在一定程度上依赖肾脏，评估肾清除率对于大出血及需要行急诊手术的患者尤为重要，有效循环血量减少以及手术打击都可能造成急性肾损伤，此时ＮOACs的清除率会相应下降。
因此,当我们在处理使用NOＡC ｓ发生出血或需要实施急诊手术的患者时，需要格外注意：①确定使用的具体药物、剂量以及该患者存在的需要抗凝治疗的适应证；②确定距离上一次服药的时间；③评估出血的严重性或急诊手术的紧迫性；④计算肌酐清除率以评估肾功能。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Ｃｒｏｗｔｈｅｒ等心２１给予健康志愿者利伐沙班２０ ｍｇ 连续６ ｄ，随后接受ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ或安慰剂静注，结 果显示２１０ ｍｇ和４２０ ｍｇ剂量的ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ可分 别逆转利伐沙班的活性分别为３２％和５１％。并且 ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｒｉａ逆转利伐沙班引起的凝血酶生成和 Ｐ１１、活化凝血时间延长呈剂量依赖性。
（二）传统药物治疗策略 处理ＮＯＡＣ出血的传统促凝血药物包括ｒＦＶＩＩａ、 ＰＣＣ、活化的凝血酶原复合物（ａＰＣＣ）和新鲜冰冻血 浆。市售ＰＰＣ与ａＰＣＣ有效成分为凝血酶原和其他 凝血因子。目前文献报道促凝血药物是否可逆转 ＮＯＡＣ抗凝作用，减少出血尚存争议，其证据多基于 相关动物实验和体内／体外研究。 １．达比加群：达比加群可直接与凝血酶结合发 挥抗凝作用。１项小规模的随机对照体内试验显示 ４因子凝血酶原复合物（４．ｆａｃｔｏｒ ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ，４．ＰＣＣ）未能改善达比加群导致的部分 活化凝血酶时间（ＡＰＴｒ），凝血酶时间或蝰蛇毒凝血 酶时间延长，三者均为检测达比加群抗凝活性较为 可靠指标，意味着４－ＰＣＣ未能逆转达比加群的抗凝 效果‘４Ｉ。 而随后体外试验研究发现，ａＰＣＣ，４．ＰＣＣ和 ｒＦＶＩＩａ可分别纠正部分口服达比加群的健康志愿者 异常凝血酶生成试验指标，该试验可监测凝血酶生 成，较全面地反映机体的凝血状态∞ｊ。另一项体外 试验显示，ＰＣＣ和ａＰＣＣ均可改善达比加群导致的 凝血酶原时间（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ ｔｉｍｅ，ＰＴ）、ＡＰｒｒＩ’和部分 凝血酶生成试验指标，而ｒＦＶｉａ未显示明显疗效Ｍｊ。 动物实验显示，ＰＣＣ、ａＰＣＣ和ｒＦＶＩＩａ未能减少 大鼠尾部出血模型中达比加群导致的失血【７】。 Ｚｈｏｕ等¨ｏ研究表明ＰＣＣ可阻滞小鼠颅内血肿扩大 和２４ ｈ死亡率，而ｒＦＶＩＩａ则无此疗效。此外，在接 受达比加群的兔肾脏损伤内出血模型中，同样证实 了ＰＣＣ可减少出血一ｏ。
万方数据
史垡：坠查笪疸盘圭！Ｑ！！生！！旦筮塑鲞箜！！塑ｇ丛！』鱼型ｉ！！：塑！！！坐！竺！！！！：！！！：竺塑！：！！
Ⅲ期双盲、随机对照试验ＡＮＮＥＸＡ－Ａ¨刮旨在评 估ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ逆转阿哌沙班诱导的抗凝疗效和 其安全性，主要疗效评价指标为抗Ｘ ａ因子水平。 第一阶段给予纳入３３名健康志愿者阿哌沙班 ４００ ｍｇ、２次／ｄ，连续４ ｄ，然后随机接受ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ（ｎ＝２４）或安慰剂（ｎ＝９）静注。结果显示 ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ单次静注起效迅速，实验组中有效率 为１００％（ｎ＝２４），抗Ｘａ因子水平指示的逆转程度 达９０％以上，逆转效果在数分钟后达到高峰，活化 凝血时间和反映凝血酶总体生成量的指标凝血酶生 成潜力在２ ｍｉｎ内完全恢复正常。然而单次静注 ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｉａ后，血浆抗Ｘ ａ水平在１ ｈ内上升了 ２５％．２ ｈ后升至安慰剂组相同水平，表明ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ半衰期时间较短，为维持期逆转效果需要持续 静注给药。因此试验的第二部分改变给药方式，在 单次静注ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ后追加静脉注射２ ｈ，以进 一步研究其拮抗效果。安全性评估中，ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ未表现出过度抗凝倾向，无栓塞等严重不良反 应事件报道，耐受性良好。另外ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ对利 伐沙班和依度沙班逆转效果的Ⅲ期临床试验正在进 行中。
延长，并完全拮抗达比加群的抗凝效果∽ｊ。亦可有 效逆转达比加群引起的凝结试验异常，显著减少出 血Ⅲｏ。前期临床试验中，受试者服用达比加群后静 脉注射不同剂量ｉｄａｒｕｅｉｚｕｍａｂ。结果显示，注射１ ｇ ｉｄａｒｕｃｉｚｕｍａｂ后，其完全拮抗效应可持续３０ ｍｉｎ；注 射２ ｇ后，９名受试者中７名能持续维持完全拮抗效 应；当剂量达到４ ｇ时，所有受试者均可继续维持完 全拮抗效应，表明ｉｄａｒｕｃｉｚｕｍａｂ的拮抗作用呈剂量 依赖性ｌｌ引，Ｇｌｕｎｄ等【１副随后在轻中度肾功能损害的 健康志愿者中，同样未观察到达比加群的抗凝活性 恢复和具有临床意义的不良反应，表现出良好的耐 受性。
首项评估Ｐｅｒ９７７逆转疗效的临床随机对照试 验纳入８０例健康者旧４｜，给予其不同剂量的 ＰＥＲ９７７，单独给药或在依度沙班６０ ｍｇ后给药，用 全血凝血时间作为评估Ｐｅｒ９７７的疗效指标。结果 显示在接受依度沙班后，受试者的平均全血凝固时 间增加了３７％。而在单次静注Ｐｅｒ９７７（１００～３００ ｍｇ）后３ ｈ，受试者全血凝血时间在１０ ｒｎｉｎ内减至其 基线的１０％，对照组则需１２—１５ ｈ才可达到同一水 平。该逆转疗效未观察到反弹效应，单次静注疗效 可维持２４ ｈ。受试者对Ｐｅｒ９７７耐受性良好，未出现 明显的不良反应。潜在的不良反应包括轻度一过性 的口周面部潮红和味觉障碍，１例受试者出现的中 度头痛。此外，１例中度肌肉痉挛和肌酐磷酸激酶
Ｇｏｄｉｅｒ等¨列在兔出血模型中，ＰＣＣ、ａＰＣＣ可使 ａＰ＇ＩＴｒ恢复正常并部分改善了门，然而两者均未减 少出血。然而在大鼠出血模型中的实验显示，ＰＣＣБайду номын сангаас ａＰＣＣ和ｒＦＶＩＩａ均可减少利伐沙班引起的门延长和 出血时间０１４］。
总而言之，传统促凝血药物疗效证据基于为数 不多的动物实验和小型临床研究，其最终结果并不 一致，存在较大争议。同时促凝血药物存在血栓栓 塞并发症的风险。目前的指南推荐如发生致命性出 血需要紧急止血治疗，可考虑输注浓缩凝血酶原复 合物（剂量为２０一３０ Ｕ／ｋｇ，可重复１—２次）或活化 的凝血酶原复合物，且不推荐使用ｒＦＶＩＩａ。发生出 血后，选择何种促凝血药物应由相关多学科联合会 诊决策，包括心血管内科、急诊科和血液科等，选用 个体化方案治疗¨≯Ｊ。
万方数据
生堡！坠查笪痘苤查！Ｑ！！生！！旦筮丝鲞筮！！塑ｇ！也ｉ堡！型ｉ！！：盟！！！唑！！！Ｑ！！：！！！：竺№：！１
２．Ｘａ因子抑制剂：直接Ｘａ因子抑制剂包括利 伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，它们通过抑制Ｘａ因 子，进而抑制凝血酶的生成发挥抗凝作用Ｈ ０｜。健康 人体内试验显示，４－ＰＣＣ可迅速使利伐沙班导致的 胛恢复正常ＨＪ。体外试验中，采集接受利伐沙班治 疗的健康志愿者血浆中加入ａＰＣＣ，发现其使所有凝 血酶生成试验指标恢复正常【５ Ｊ。相较之下，４－ＰＣＣ 和ｒⅦａ只能改善部分凝血酶生成试验指标。另一 项试验中显示ＰＣＣ、ａＰＣＣ和ｒＦⅦａ均改善利伐沙班 导致的胛延长，但只有ＰＣＣ和ａＰＣＣ纠正所有异常 的凝血酶生成指标∞１。而另一项体外试验发现 ａＰＣＣ并未能使凝血试验、凝血酶生成试验或者评价 整体凝血和纤溶过程的血栓弹力试验指标恢复正 常¨１Ｉ。相较之下，ｒⅦａ则可改善低剂量利伐沙班导 致的ＰＴ延长和高剂量下的血栓弹力试验指标‘１ ２［。 对于阿哌沙班，体外试验显示ＰＣＣ、ａＰＣＣ和ｒＦⅦ分 别改善部分凝血酶生成和凝血酶弹力试验指标归Ｊ。
２．ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ：ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ由Ｘａ因子人工 修饰而成，但无凝血酶原催化凝血活性。因它与Ｘａ 因子结构十分类似，故可与Ｘａ抑制剂结合从而具 有逆转Ｘ ａ因子抑制剂潜在疗效【２０ Ｊ。前期动物实 验显示ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ逆转效果迅速，并可减少出 血，拮抗效果呈剂量相关性怛１｜。
史垡！坠查筻痘盘盍！Ｑ！！生！！旦筮竺鲞筮！！翅ｇ丛！』￡！型ｉ！！：盟！！！坐！竺！Ｑ！！：！！！：丝塑！：！！
．专题笔谈．
新型口服抗凝药相关出血的治疗策略 及其特异性拮抗剂
刘萧 洪葵
抗凝疗法是预防心房颤动（房颤）患者卒中的 重要治疗手段，近年来问世的新型口服抗凝药 （ｎｏｖａｌ ｏｒａｌ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ，ＮＯＡＣ）为临床抗凝治疗翻 开新的篇章，多项大型临床试验证实ＮＯＡＣ对各种 栓塞事件（包括卒中）的预防作用不劣于或优于华 法林。抗凝治疗的主要不良反应为出血，尽管 ＮＯＡＣ的出血风险较传统抗凝药物大大降低，然而 ＮＯＡＣ发生致死性颅内或消化道出血事件的风险仍 存在。此外，接受ＮＯＡＣ抗凝治疗患者在发生外伤 等紧急情况时，同样需拮抗剂快速纠正ＮＯＡＣ的抗 凝作用。与此同时，除达比加群，其他ＮＯＡＣ均无 可应用于临床的特异性拮抗剂，目前临床纠正 ＮＯＡＣ抗凝作用的处理手段较为欠缺，多为非特异 性止血方案，ＮＯＡＣ特异性拮抗剂的缺乏成为制约 其临床应用的重要因素。因此，ＮＯＡＣ拮抗剂的研 发已成为当前心血管领域的热点问题。
３．Ｐｅｒ９７７：Ｐｅｒ９７７是一种合成的小分子广谱抗 凝拮抗剂，可与抗凝药非共价结合从而阻止抗凝药 与体内凝血因子相互作用。可以逆转的药物包括达 比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班Ｌ２ ４【。
动物试验显示Ｐｅｒ９７７可完全逆转大鼠出血模 型中达比加群、利伐沙班和阿哌沙板引起的抗凝效 果，并可将出血量减至对照组基线水平ｐ Ｊ。随后 Ｂａｋｈｒｕ等旧ｕ在该出血模型中证实了上述结果，并发 现Ｐｅｒ９７７可使ＮＯＡＣ导致的凝血试验指标和血栓 弹力试验恢复正常。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７５８．２０１６．１１．００４ 基金项目：国家自然科学基金（８１５３０００５４５） 作者单位：３３０００６南昌大学第二附属医院心内科江西省分子医 学重点实验室 通信作者：洪葵，Ｅｍａｉｌ：ｈｏｎｇｋｕｉ８８＠１６３．ｃｏｒｎ
（ＥＳＣ）房颤指南‘２ ｏ推荐如无特异性拮抗剂可用，可 考虑输注非特异性抗凝药物如浓缩凝血酶原复合物 （ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ，ＰＣＣ）。服用达比 加群治疗的患者发生出血，口服活性炭（服药＜ ２ ｈ），透析有效。但透析对逆转因子Ｘ ａ抑制剂抗 凝无效。重组凝血因子ｒＶＩＩａ（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩ，ｒＦＶｉａ）在上述措施无效时可选用¨。。