进展期胃癌新辅助化疗的临床实践与面临的问题

・８・中国普外基础与ｌ临床杂志２０１０年１月第１７卷第１期ＣｈｉｎＪＢａｓｅｓＣｌｉｎＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇ，Ｖ０１．１７，Ｎｏ．１，Ｊａｎ．２０１０专家论坛【文章编号】１００７—９４２４（２０１０）０１—０００８—０３进展期胃癌新辅助化疗的临床实践与面临的问题ＰｒｏｂｌｅｍｓｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＮｅｏａｄｊｕｖａｎｔＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＡｄｖａｎｃｅｄＧａｓｔｒｉｃＣａｎｃｅｒ李国立’，李宁。

，黎介寿。

【关键词】胃癌；进展期；新辅助化疗【中图分类号】Ｒ７３５．２，Ｒ７３０．５３【文献标识码】Ｃ“胃癌的生长是无限的，而外科手术范围却是有限的；把无限生长的胃癌控制在有限的手术范围之内——胃癌的新辅助化疗”。

纵观胃癌治疗的历史，最初人们以胃切除术治疗胃癌，注重的是原发灶的切除，临床关注的问题主要在于胃切除的安全性与消化道重建的合理性，未对淋巴结转移作积极的治疗。

随后，日本学者开始探索胃癌根治术，在足够胃切除的基础上进行系统性的淋巴结清扫，使胃癌的治疗效果得到一定程度的提高。

近半个世纪以来，随着胃癌根治术广泛、深入的开展，人们逐渐认识到，手术对胃癌的治疗效果仍是有限的，并非与手术范围的无限扩大成正比。

于是，为进一步提高胃癌的治疗效果，以手术为主的综合治疗应运而生，新辅助化疗成为目前胃癌临床研究的重要内容。

临床实施胃癌的新辅助化疗仅近２０年的历史，且早年因疗效不甚肯定而致发展缓慢，所以在该领域还有很多问题有待于临床进一步研究、探索。

１病例与化疗方法的选择继１９８２年Ｆｅｒｉ［１１提出新辅助化疗理念后，１９８９年Ｗｉｌｋｅ等口］率先在临床上实施新辅助化疗，选择３５例经过手术探查无法切除的胃癌病例，采取ＥＡＰ（依托泊苷、阿霉素和顺铂）方案治疗，结果６９％显效，其中２０例获得Ⅱ期手术切除。

近年来对胃癌综合治疗影响较大的当属ＭＡＧＩＣ试验，包括英国、荷兰、德国、巴西等国的９个中心参加了该临床试验，入选病例为临床分期Ⅱ期以上可切除的胃癌和食管下段癌病例。

研究共入选５０３例，其中胃癌病例占７４％，随机分为围手术期化疗组（２５０例）与对照组（２５３例），前者以ＥＣＦ（表阿霉素、顺铂、５－ＦＵ）方案进行术前化疗３个疗程后手术，术后两组病例均以ＥＣＦ方案进行术后辅助化疗。

结果发现围手术期化疗可使患者５年生存率从２３％提高到３６％［３］。

该项研究虽然在胃癌手术规范化、治疗前临床分期【作者单位１＊南京军区总医院全军普通外科研究所（南京２１０００２）【通讯作者】李国立，Ｅ—ｍａｉｌ：ｄｒｇｕｏｌｉ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ【作者简介】李１虽立（１９６４年一），男，辽宁省朝阳人，硕士，主任医师，主要从事胃肠癌的诊治。

的准确性等方面仍存在不足，化疗的毒性反应也较重，但由于其设计较为严谨，采取多中心大样本研究，设立了对照组，仍有较高的可信度，所以２００９年版的ＮＣＣＮ指南将其作为Ｉ类证据。

根据该项研究结果，提倡进行新辅助化疗的病例是Ｔ：（浸润肌层）以上、Ｍ。

（无远处转移）的病例，伴或不伴淋巴结转移，推荐的化疗方案也是ＥＣＦ方案或ＥＣＦ改良方案。

受治疗效果的限制，化疗还无法代替手术，只能作为手术的辅助治疗方法。

显然，早期胃癌因手术治疗效果较为理想，一般不必实施新辅助化疗。

而在伴有远处或广泛转移的晚期胃癌，如腹膜种植、锁骨上淋巴结转移等病例，进行化疗后即使癌肿明显缩小，是否需要手术治疗仍存在着争议。

所以，临床上习惯于将局部进展期的Ⅱ、Ⅲ以及部分Ⅳ期胃癌病例作为新辅助化疗的主要对象［４］，这与２００９年的ＮＣＣＮ指南相符合。

胃癌目前尚无理想的化疗方案，尽管根据ＭＡＧＩＣ试验的研究结果，２００９年的ＮＣＣＮ指南推荐ＥＣＦ方案或ＥＣＦ改良方案作为胃癌围手术期化疗的首选方法，但探索高效、理想的新辅助化疗方法仍是胃癌临床研究的重要内容。

近年来，各国学者进行了许多关于胃癌新辅助化疗的临床研究和探索，在２００７年的ＡＳＣＯ会议上，Ｂｏｉｇｅ等［５１报告了法国２８个中心入选２２４例胃癌随机对照Ｉ晦床研究的初步结果，治疗组术前以ＦＰ方案（５－ＦＵ、顺铂）进行化疗，单纯手术组作为对照，结果提示以ＦＰ方案行新辅助化疗也能够提高胃癌的生存率，５年生存率分别为３８％和２４％。

自２００２年以来，我们采取动、静脉结合给药的ＦＬＥＥＯＸ（静滴５一ＦＵ与亚叶酸钙；动脉介入局部注射ＶＰ－１６、表阿霉素与奥沙利铂）方案进行新辅助化疗，取得了较好的效果，影像学评价的有效率在８０％左右［６剐。

化疗药物可分为周期特异性药物与周期非特异性药物，前者如５一ＦＵ，对癌的治疗效果与作用时间有关，给药的时间是影响疗效的主要因素，适宜缓慢静脉滴注；后者作用强而迅速，药物浓度是影响疗效的主要因素，浓度增加后，杀伤癌细胞的数量呈对数级增加，奥沙利铂与表阿霉素即为此类。

我们采用的动、静脉结合给药的方法就是根据两类药物的作用特点，静脉缓慢滴注５一ＦＵ以维持其作用时间，同时利用术前血管及淋巴回流系统健全的特点，万方数据经动脉介入注射奥沙利铂、表阿霉素及ＶＰ－１６以提高其局部浓度，通过动、静脉不同的给药途径以充分发挥两类药物的药理作用。

ＶＰ－１６与铂类药物有协同作用，并与奥沙利铂及表阿霉素在给药的局部形成高浓度的ＥＥＯＸ（ＶＰ一１６、表阿霉素与奥沙利铂）方案，在药物配伍上类似于对胃癌疗效较好的ＥＡＰ（ＶＰ－１６、阿霉素与顺铂）方案。

一种化疗药物对癌细胞的敏感性是固有的，按照传统的口服或静脉给药途径和模式，提高化疗效果的方法主要在于新药的开发或者联合用药，开发新药成本高、难度大，所以联合用药的方法与原则曾经成为胃癌化疗临床研究的重要内容。

联合用药是利用现有的药物，根据其作用特点进行优化、组合，合理配伍以达药物之间的协同作用，动、静脉结合给药的新辅助化疗则是根据化疗药物的作用特点将给药途径进行优化、组合，使两类药物的药理作用得到充分发挥，也是使用现有的药物。

术前与术后的最大区别在于与胃癌浸润、转移相关的血管、淋巴回流系统尚健全，动、静脉结合给药的新辅助化疗充分地利用了这些优点，而且选择药物时还可以借鉴联合用药的经验与优点，可能更适合术前化疗。

２治疗前的分期诊断选择合理的治疗必须依赖准确的术前分期诊断，显然，治疗前的分期诊断对于临床实施新辅助化疗非常重要。

不必要的化疗损伤会对手术及术后恢复造成影响，所以接受新辅助化疗的病例在治疗前必须经过准确的临床分期诊断进行筛选，以避免患者接受不适宜的治疗。

Ｉ临床研究筛选人组病例时，这种分期诊断更显重要，不确切的分期诊断会导致入组病例失衡，影响对比结果，甚至贻误临床上对新辅助化疗的认识。

除此之外，治疗前的分期诊断也是临床医生认识综合治疗、积累临床经验的基础。

过去的几十年中，人们把手术作为对胃癌治疗的起点，以术后病理为“鉴”，探索出较为合理的手术治疗胃癌的模式，现今临床应用的早期胃癌的缩小手术、进展期胃癌的标准手术、部分晚期胃癌的扩大手术等模式，都是总结以往大宗胃癌病例术后病理结果，根据淋巴结转移的发生率以及癌转移阳性淋巴结的分布规律而制订的。

在胃癌综合治疗的模式中。

新辅助化疗是对患者进行治疗的起点，治疗前对胃癌的临床诊断就成为评估疗效乃至预后的重要依据。

经过新辅助化疗“破坏”后，治疗有效的病例出现不同程度的病情缓解，癌组织部分或完全坏死，术后的病理分期无法反映患者治疗前真实的“荷癌”情况，临床上失去了评价胃癌真实进展程度的“金标准”。

化疗效果越显著，这种情况就越明显。

术后是否需要辅助化疗、对预后的评估等只能以接受化疗前的临床分期为准。

临床上积累成功经验、总结失败教训，进而修正治疗模式也都以此为基础。

近年来，虽然对胃癌术前诊断的研究已备受临床重视，但其发展却远不及临床需要，进行严格的新辅助化疗临床试验除了进一步提高诊断的准确性外，还应该将治疗前的临床诊断规范化。

目前的许多临床试验只阐述所选择病例的临床分期，很少阐明进行临床分期的具体方法。

对于胃癌，以超声内镜等方法对浸润深度进行诊断基本上能够满足临床需要，较为困惑的是淋巴结转移程度的诊断。

目前，国际通用的胃癌分期方法是１９９７年ＵＩＣＣ的ＴＮＭ分期法，以病理结果为基础，按淋巴结转移个数进行转移程度的分期［４］。

但术前很难观察到所有转移的淋巴结，有些部位的淋巴结在ＣＴ上根本无法显现。

Ｆｕｋｕｙａ等［９１在ＣＴ上观察胃癌转移淋巴结，发现平均每例仅能够检出４枚淋巴结。

按此结果，术前以ＣＴ上所发现的淋巴结个数分期，多数进展期胃癌只能诊断为Ｎ。

或Ｎ。

，很少会有Ｎ：、Ｎ。

的病例。

所以，我们在进行新辅助化疗前以分组定位法［１０］评估胃癌淋巴结转移程度，在ＣＴ上通过辨认胃周各重要血管等解剖结构，以转移淋巴结所在位置确定淋巴结转移程度，如胃小弯侧出现转移淋巴结则诊断为Ｎ，，胃左动脉、腹腔周围出现转移淋巴结即为Ｎ：等。

以部位确定转移程度可能比较适合治疗前的临床诊断。

３疗效的评价毋庸质疑，观察对生存率的影响是评价新辅助化疗效果无可争议的指标，但观察生存率相关指标所需周期太长，对Ｉ临床及时总结积累经验和更正治疗方案不利，所以影像学、组织学等评价是便捷、直接的客观指标。

其中ＣＴ简便，经济实用，可以观察肿瘤及转移淋巴结的横断面，计算治疗前、后肿瘤大小的变化，是评价治疗效果最常用的方法。

目前对疗效的评价常用的标准有实体瘤反应评价（ｒｅｓｐｏｎｓｅｅｖａｌｕａ—ｔｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒ，ＲＥＣＩＳＴ）标准和《日本胃癌处理规约》中对放化疗效果评价标准。

ＲＥＣＩＳＴ标准是２０００年西方多个肿瘤研究工作组在１９７９年ＷＨＯ评价标准的基础上制定的，计算治疗前、后所有可测量的病灶长径并进行比较，病变完全消失，持续４周以上为完全缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅ—ｓｐｏｎｓｅ，ＣＲ）；缩小３０％以上，持续４周以上为部分缓解（ｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＰＲ）；增加２０％以上为病变进展（ｐｒｏｇｒｅｓ—ｓｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）；达不到ＰＲ和ＰＤ的标准者为稳定（ｓｔａｂｌｅｄｉｓｅａｓｅ，ｓＤ）［“］。

《日本胃癌处理规约》中的方法则是测量肿瘤最大直径及与最大直径垂直相交的肿瘤最长径，计算两径的乘积，再分别计算治疗前、后该乘积的差与治疗前该乘积之比为肿瘤的缩小率。

肿瘤完全消失为ＣＲ；缩小率超过５０％者为ＰＲ；缩小率不足５０％者为无变化（１１０ｃｈａｎｇｅ，ＮＣ）；肿瘤继续增大者为ＰｌＹ”］。

ＵＩＣＣ以及ＲＥＣＩＳＴ标准中都无组织病理学反应评价方法，临床上常用《日本胃癌处理规约》中病理学观察方法从组织学上评价疗效：Ｇｒａｄｅ３（重度：癌组织完全坏死，消失），Ｇｒａｄｅ２（中度：癌组织坏死等变化超过ｚ／３），Ｇｒａｄｅ１（轻度：癌组织坏死等变化不足２／３），Ｇｒａｄｅｏ（无效：癌组织无坏死等变化）ｒｌｚ］。