无菌原料药模拟工艺处理管理组织验证指南草案
无菌工艺模拟实验指南(无菌制剂)
附件3无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）1.目的为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。
2.定义本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。
3.范围3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。
3.2本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。
在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。
4.原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结—1 —合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。
开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则：4.1对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点。
评估结果应在试验方案设计时给予考虑。
4.2应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。
尽可能模拟实际无菌生产全过程。
应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。
采用良好设计且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器等，污染率可大幅度降低。
4.3如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。
应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。
采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小，产品类别，灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。
5.无菌制剂生产工艺及模拟范围无菌生产工艺通常包含：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装，容器密封。
无菌药品生产质量管理规范检查指南
无菌药品生产质量管理规范检查指南一、概述第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
二、检查要点(一）原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
—提出无菌工艺的本质要求：最大限度地降低微生物、各种微粒和热原的污染,企业应以新修订GMP为基础，从人机料法环各方面考虑采用有效的方法和手段, 确保风险的控制。
(二）洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
—是否根据产品工艺要求采用适当洁净级别的洁净区。
具体诘净区级别要求参见第十三条。
—是否对洁净区级别进行了“静态”和“动态”条件下的确认，并定期进行再确认。
—是否有文件对洁净区级别确认进行规定，明确洁净区级别确认标准和频次。
·检查时需注意:—是否以文件形式对“静态”、“动态”条件进行界定，明确相应的设备运转情况及人员限制情况，必要时应按操作间的不同分别界定。
原料药无菌工艺模拟验证国际认证要求
原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求⾼海燕1 陈军丽2 丁恩峰3（1. ⽯药集团恩必普药业有限公司，⽯家庄 050031；2. ⽯家庄市第三医院制剂科，⽯家庄 050031；3. 英国施达化学集团公司中国代表处，⽯家庄 050031）在欧美药政法规体系⾥⾯，如果⽆菌制剂采⽤⽆菌原料药（API ）来制备，那么，⽆菌原料药的⽆菌性质对于制剂来说是⾄关重要的。
⽆菌原料药⼀般采⽤两种⽅法来制造：灭菌⼯艺和⽆菌⼯艺。
当原料药采⽤⽆菌⼯艺制造时，因为这种⼯艺⽆菌保证⽔平（SAL ）较低，因此，需要采⽤模拟验证来评估⽆菌⼯艺的保证能⼒。
在⽬前制药⾏业，通常采⽤⽆菌⼯艺模拟验证（也称为培养基灌装）⽅式评估⼯艺⽆菌保证能⼒。
API ；⽆菌⼯艺；模拟验证；培养基灌装；国际认证；美国注射剂协会；⽆菌保证⽔平；微⽣物数据偏差中图分类号： R951⽂献标识码： A⽂章编号： 1008-455X(2011) 02-0024-08International Certification Requirements for Simulating Validation ofAsepsis Process for Raw Material DrugsGao Haiyan, Chen Junli, Ding Enfeng(1. Shijiazhuang Pharma Group EBP Pharmaceutical Co., Ltd Shijiazhuang, 050031;2. Shiajiazhuang No. Hospital Shijiazhuang, 050031;3. China Representative Office, Great Briton Shida Chemical Group Co. Shijiazhuang, 050031)Abstract: In European and American pharmaceutical system, the asepsis level of asepsis raw material drugs is greatly important if asepsis agent is prepared with asepsis raw material drugs. Generally, asepsis raw material drugs are produced with two processes – sterilization process or asepsis process. If raw material drugs are produced with asepsis process, the simulation validation is needed because sterile assurance level in asepsis process is comparatively low. This is the reason that currently simulation validation is often used for asepsis process.Keywords: asepsis process; simulation validation is; media filling, international certification; PDA; sterile assurance level; microbial data deviation关键词摘要收稿⽇期：2010-12-28作者简介：⾼海燕（1976－），⾼级⼯程师，主要从事质量检验、质量保证、质量标准的制定、新药开发、eCTD 编制、计算机系统验证和国际注册等⼯作。
无菌原料药的无菌工艺模拟试验要点
摘要：结合厂房设施和设备以及无菌原料药的生产工艺特点，从方案设计和实施过程中的注意事项两个方面，阐述了无菌原料药的无菌工艺模拟试验要点，以期为无菌原料药生产企业实施无菌工艺模拟试验提供参考。
关键词：无菌原料药；无菌工艺模拟试验；验证；方案设计0引言在制药行业，对于用无菌工艺生产的无菌药品，尚没有直接的方法可用于测定物料的无菌性，一般通过成品的抽样检验、无菌系统自身的验证、环境监测和无菌工艺模拟试验来保证药品的无菌性。
对于无菌原料药，其生产批量通常较大，无菌生产工艺既包含液体状态，又包含固体状态，模拟物的选择往往跟生产工艺特点和设备的耐受性有关，无菌工艺模拟试验中部分工艺受污染的风险要远高于正常生产工艺。
无菌工艺模拟试验，既是对无菌工艺保证水平进行验证，也是对工艺设备的保存时限进行验证。
1厂房设施和设备特点无菌原料药生产设施必须使用不同洁净级别的工艺设备，如配制罐、除菌过滤系统、结晶罐、过滤洗涤干燥机、干燥器、磨粉机、混粉机和分装机。
无菌生产工艺的核心操作通常在B级背景下的A级环境下完成，如加晶种、无菌取样、无菌连接、分装、混粉时其他物料的加入、无菌器具保存等。
如果生产过程中使用隔离器技术，可在C级或D级的背景环境下完成。
2无菌原料药的生产工艺特点无菌原料药的生产工艺特点如下：（1）工艺设备非标准化。
（2）一般包含液体和固体两种状态。
（3）多采用除菌过滤方式来实现物料的无菌化处理，在最终无菌处理（如过滤）前，应严格控制微生物限度。
（4）无菌生产工艺中的高风险点较多，如人员干预：加晶种、无菌取样、环境监测；设备密闭：灭菌和密闭保存、无菌组装、各工序转移的无菌连接；内包材：无菌处理、传递等。
（5）无菌生产工艺过程所用的工器具及任何与产品接触的设备表面必须使用经过验证的灭菌工艺进行处理。
（6）对人员素质要求高。
（7）对环境要求高。
（8）尽可能采用密闭工艺，任何开放操作都属于高风险操作。
（9）对干预（固有干预和纠正干预）有严格控制。
无菌原料药的工艺模拟
常见的无菌药用化学品
• • • • • • • • • • • Penicillins Cephalosporins Penems Monobactams Other antibiotics Corticosteroids Arginine HCl Sodium Carbonate Sodium Citrate Biological intermediates Other API’s • • • • • • • • • • • 青霉素 头孢菌霉素 青霉烯 单环β-内酰胺类 其它抗生素 皮质类固醇 盐酸精氨酸 碳酸钠 柠檬酸钠 生物中间体 其它原料药
• 材料
– 需大量的培养基 – 在工艺模拟以前，灭 菌工作量很大，这类 灭菌程序均须须证 – 对模拟后大量培养基 检测极为困难 – 用来中和青霉素的β内酰胺酶用量极大
无菌BPC模拟的难点-续
• 残留
– 有必要将模拟分段，因为在许多BPC生产中，同时 会有液体及粉未设备的处理。 – 常规生产工艺采用的温度及pH，它们本身可能抑制 微生物生长 – 许多无菌原料药抑菌性比较强，因此，模拟前须彻 底清洁，去除所有生产的残留物。 – 工艺模拟残留污染会导致产品失败，模拟后应须彻 底清洁，去除工艺模拟的残留物。
• 所开发的工艺必须是完 善的—先决条件！！ • 参与验证的人员必须经 过适当的培训 • 生产环境、设备、分析 方法必须经过验证，为 产品及工艺服务 • 工艺验证方案必须经过 批准并分发相关人员
工艺验证二大组成+三个阶段
• 二大组成：
– 厂房设计、设备及公用系统的确认； – PQ/性能确认（验证）….只有在完成性能确认以后，方可进 入商业性生产阶段。性能确认中生产的产品，如果合格，可 以放行
– Despite these difficulties FDA is largely inflexible with regard to expectations in this area
无菌工艺模拟试验指南(无菌制剂)
无菌工艺模拟试验指南(无菌制剂)(征求意见稿)国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心二〇一六年十月目录1、ﻩ目得 (1)２.定义 (1)3、范围ﻩ１4。
ﻩ原则2ﻩ５、ﻩ无菌制剂生产工艺及模拟范围2ﻩ６。
模拟试验方案得设计及实施过程要求 (3)6.1。
无菌工艺模拟试验得前提条件3ﻩ6。
2.ﻩ基于风险得方案设计 (4)6、3。
.................................................................................................... 模拟介质得选择与评价4ﻩ6、4。
ﻩ灌装数量及模拟持续时间 ....................................................................................................... ８６、５. ......................................................................................................................... 容器装量9ﻩ6。
6。
模拟试验方法得选择 (9)６。
７。
最差条件得选择 (10)６.8................................................................................................................................ 干预ﻩ１２6.9。
................................................................................................................................ 容器规格136。
无菌工艺模拟试验指南(无菌制剂)
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心二〇一六年十月目录1.目的 (1)2.定义 (1)3.范围 (1)4.原则 (2)5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 (2)6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3)6.1. 无菌工艺模拟试验的前提条件 (3)6.2.基于风险的方案设计 (4)6.3.模拟介质的选择与评价 (4)6.4.灌装数量及模拟持续时间 (8)6.5.容器装量 (9)6.6. 模拟试验方法的选择 (9)6.7. 最差条件的选择 (10)6.8.干预 (12)6.9.容器规格 (13)6.10.培养与观察 (14)6.11. 计数与数量平衡 (15)6.12. 环境（包括人员）监控 (15)6.13. 人员因素 (16)6.14. 不同剂型应考虑的特殊因素 (16)6.15. 方案的实施 (19)7.可接受标准与结果评价 (20)8.污染调查及纠正措施 (21)9.模拟试验的周期与再验证 (21)10.无菌工艺模拟试验的局限性 (212)11.术语 (23)12. 参考文献 (24)无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）1.目的为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。
2.定义本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。
3.范围3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。
3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。
在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。
4.原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性，同时也为企业及时识别风险，进而改进无菌控制措施提供数据支持。
无菌工艺模拟试验指南(无菌原料药)培训试题及答案
无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药）培训试题及答案2018.9姓名：成绩：一、单选题（每题4分，共20分）1、在培养基促生长能力试验中，促生长试验接种量应小于：。
（C）A、300CFUB、200CFUC、100CFUD、150CFU2、新建无菌生产线，在正式投产前，每班次应当连续进行次合格的模拟试验。
（C）A、1B、2C、3D、103、常用模拟介质不包括：。
（D）A、聚乙二醇、乳糖B、甘露醇、氯化钠C、凡士林D、枯草芽孢杆菌4、正常生产中，每班次每应至少进行一次模拟试验。
对于因停产的生产线，在恢复正式生产前应考虑进行无菌工艺模拟试验。
（D）A、二年B、一年半C、一年D、半年5、胰酪大豆胨液体培养基的英文简称：。
（B）A、TSAB、TSBC、FTMD、PDA二、多选题（每题4分，共24分）1、无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药）：。
（ABCD）A、涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求B、涵盖了不同工艺模式的相应要求C、涵盖了试验的基本流程和结果评价等内容D、适用于无菌原料药的无菌工艺验证2、常见的无菌冻干工艺流程包括：。
（ABCD）A、液体物料经除菌过滤得到无菌料液，在无菌防护下使用加料枪将无菌料液注入冻干机托盘内，按照规定程序进行冷冻真空干燥B、干燥结束后经除菌级呼吸器释放冻干机内的真空C、在无菌防护下打开冻干机门，将干品由托盘转移至无菌料仓内D、或在无菌防护下通过真空密闭吸料系统将干品转移至下一工序，干品通常需要整粒和混粉工艺，以得到质量均一的干品，最后经分装、密封，将产品严封于容器内3、“密闭”系统至少具备以下特征：。
（AB C）A、能够实现在线灭菌（SIP）或系统在使用前进行密闭和灭菌。
B、能够在一个生产周期内保持系统的完整性。
且在与其他密闭系统连接时，能够保持系统完整性不受破坏。
C、在实施预防性维护过程中，有相应措施保护系统的完整性。
D、引入微生物污染的高风险过程。
4、按照中国药典要求，培养基促生长能力试验使用的菌种包括：。
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无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药）（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心二〇一六年十月.目录1.目的....................................................................................................................................... - 1 -2.定义....................................................................................................................................... - 1 -3.范围....................................................................................................................................... - 1 -4.原则........................................................................................................................................... -15.无菌原料药生产工艺及模拟范围............................................................................................. - 2 -6.模拟试验方案的设计及实施过程要求...................................................................................... - 5 -6.1.开展模拟试验的前提条件 ....................................................................................................... - 5 -6.2.基于无菌风险的模拟试验方案的设计...................................................................................... - 6 -6.3.模拟灌装数量和持续时间 ..................................................................................................... - 11 -6.4.容器装量.............................................................................................................................. - 12 -6.5.模拟试验方法的选择 ............................................................................................................ - 12 -6.6.最差条件的选择 ................................................................................................................... - 13 -6.7.模拟试验过程的干预设计 . (14)6.8.培养与观察 .......................................................................................................................... - 15 -6.9.环境及监控 .......................................................................................................................... - 18 -7.可接受标准与结果评价......................................................................................................... - 20 -8.污染调查与纠正措施 ............................................................................................................ - 21 -9.模拟试验的周期与再验证 ..................................................................................................... - 22 -10.无菌工艺模拟试验的局限性.................................................................................................. - 22 -11.术语..................................................................................................................................... - 23 -12.参考文献.............................................................................................................................. - 24 -无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药）1.目的为指导和规范无菌原料药生产企业开展无菌工艺模拟验证，充分评价无菌原料药生产过程的无菌保障水平，确保所生产无菌原料药的安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。
2.定义本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或介质，模拟原料药生产中无菌操作的全过程，以评价该无菌工艺无菌保障水平的一系列活动。
3.范围3.1.本指南涵盖了无菌原料药无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的特殊要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌原料药的无菌工艺验证。
3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。
在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，以提高无菌原料药无菌保障水平。
4.原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性，同时也为企业及时识别风险进而改进无菌控制措施提供数据支持。
开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则：4.1.以现行药品GMP法规要求为准则，评价无菌生产过程的法规符合性，不符合规范要求的无菌工艺过程，不能通过模拟试验来证实其无菌保证措施的合理性。
4.2.基于无菌工艺设计，对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点以便评估现有控制措施的有效性，评估结果应在试验方案设计时给予考虑。
4.3.基于无菌风险，应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验，尽可能模拟实际无菌生产全过程，应特别关注“开放”操作、人工干预等高风险过程。
4.4.如生产线有多种无菌生产工艺，应评价模拟试验方案对各无菌工艺过程的适用性。
应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验，或在综合评价不同无菌生产工艺的基础上，设计模拟验证，以评价每种无菌工艺过程的可靠性。
5.无菌原料药生产工艺及模拟范围无菌原料药的无菌生产工艺通常为：原料药进一步精制和无菌操作的结合，作为无菌原料药生产工艺的开始，多采用除菌过滤或其他除菌技术将物料中的微生物去除，之后采取无菌操作技术的工艺单元，最终获得免受微生物污染的原料药。
无菌工艺模拟试验应从第一步无菌操作开始，即经除菌过滤或其他方法获取无菌药液，直至无菌产品完全密封结束。
与无菌制剂工艺相比，无菌原料药的生产工艺一般更复杂，工艺设备选型呈现出非标化和功能设计差异化等特点。
即使是同一无菌工艺过程，因设备选型和系统密闭程度的不同，无菌风险也存在着显著差异。
目前，无菌原料药常用无菌工艺包括：结晶工艺、冷冻工艺和喷雾干燥工艺。
5.1. 无菌结晶工艺典型的结晶工艺流程是从非无菌物料开始，经除菌过滤进入无菌结晶罐内，通过调整物料温度或加入其他溶剂使物料中有效活性成分结晶或沉淀析出，该过程会因控制晶体生长的需要而引入晶种。
养晶结束后进入固液分离设备，去除母液获得湿品，必要时对湿品进行洗涤，湿品在固液分离设备内进行干燥或通过辅助密闭系统转移至其他干燥设备内进行干燥，之后根据产品特性和最终质量要求进行必要的整粒（或微粉化），以控制产品粒度大小和分布，混粉也是常用的工艺单元，主要解决产品均一性的问题。
最后产品经分装、密封，将产品严封于容器内。
5.2. 无菌冻干工艺常见的无菌冻干工艺流程包括：液体物料经除菌过滤得到无菌料液，在无菌防护下使用加料枪将无菌料液注入冻干机托盘内，按照规定程序进行冷冻真空干燥，干燥结束后经除菌级呼吸器释放冻干机内的真空。
在无菌防护下打开冻干机门，将干品由托盘转移至无菌料仓内，或在无菌防护下通过真空密闭吸料系统将干品转移至下一工序，干品通常需要整粒和混粉工艺，以得到质量均一的干品，最后经分装、密封，将产品严封于容器内。
5.3. 无菌喷雾干燥工艺无菌喷干工艺适用于耐热性好的无菌原料药，工艺流程通常包括：液体物料经除菌过滤后持续稳定地注入干燥塔内，在无菌高压空气的作用下瞬间雾化成液滴，并与流动的无菌热空气发生传质传热，液滴因水分迅速蒸发而变为粉末状干品，获得的干品经气固分离器收集至无菌料仓内，或直接分装至最终市售包装内。