1_晚期胃癌免疫新药治疗进展-刘小军-2
(完整版)假性进展与超进展
症状改善，生活质量的 症状恶化，生活质量的
提高
下降
生存期
Байду номын сангаас
生存期多有缩短
生存期延长
生存期明显缩短
存在的问题
评估
评估
评估 高危人群的识别
1例 “超进展” 病例
姓名
阶段
SYJ, 食管癌， 三线 未行手术
主要治疗
一线：5-Fu+顺铂 二线：多西他赛+阿帕替尼 三线：PD-1 单抗 四线：白蛋白紫杉醇+安洛替尼
2019-6-5
免疫新药，初次评估（ 2019年6月5日CT ）
后两 周 期 之
疗免 基疫 线治
进展，或者假性进展
2019-4-10
2019-9-26
三线，6次PD-1单抗之后（ 2019年9月26日CT ）
部分缓解
2019-6-5
假性进展的成因
目前，关于假性进展的成因并不明确； 主流解释：免疫细胞浸润到肿瘤病灶内引起肿瘤边缘模糊甚至是增大
系的思考
原发耐药、继发耐药 新的毒性：少见、特有的、
严重不良反应 价格 非 常规疗效模式：挑战原有
疗效评价体系
假性进展 混合缓解 更长的响应时间
超进展
肿瘤的进展模式
肿瘤的进展模式 Aggressive patterns
假性进展 Pseudprogression, PSPD
进展 Progressive disease, PD
12周时再次进行CT检查，肝脏的肿瘤病灶反而神奇性的缩小了， 同时伴随CEA指标的明显下降。肺部原发病灶也比基线有所缩小。
CEA变化趋势
增大 缩小
镜下表现
在患者接受nivolumab18周时间时，对患者当前穿刺组织进行免疫组化染 色显示，肿瘤灶内免疫T细胞CD3 \CD4 \CD8 细胞浸润明显，同时瘤灶 内活性肿瘤细胞明显减少。
胃癌的免疫治疗新进展
胃癌的免疫治疗新进展胃癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率一直居高不下，给患者及其家庭带来巨大的负担。
传统的治疗方法包括手术切除、放射治疗和化学药物治疗，但对于晚期胃癌患者效果有限，且易导致一系列副作用和并发症。
近年来，免疫治疗作为一种新的治疗策略逐渐受到关注，并取得了一些令人振奋的进展。
免疫治疗是通过调节和增强机体自身免疫系统的功能，来抑制肿瘤生长和扩散的一种治疗方式。
在胃癌的免疫治疗中，主要应用的方法有肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂和细胞免疫治疗。
肿瘤疫苗是一种利用抗原刺激机体产生免疫应答的治疗方法。
通过提取患者自身的免疫细胞，经过体外培养和激活后，再注射回患者体内，以增强机体对胃癌细胞的免疫应答。
近年来，研究人员对肿瘤疫苗进行了不断改良，如使用肿瘤抗原表达质粒或病毒载体转染细胞，以提高对肿瘤细胞的杀伤作用。
一些临床试验显示，肿瘤疫苗可以提高晚期胃癌患者的生存率和生活质量，成为一种有效的新治疗策略。
免疫检查点抑制剂是近年来取得巨大突破的免疫治疗药物。
它通过抑制肿瘤细胞或免疫抑制细胞表面的PD-1、PD-L1等分子相互作用，恢复机体免疫细胞对肿瘤的杀伤能力。
在胃癌的治疗中，免疫检查点抑制剂已经被广泛应用。
一些临床试验显示，免疫检查点抑制剂可以显著提高胃癌患者的生存率和无进展生存期，并且具有较好的安全性。
目前，已经有多种免疫检查点抑制剂获得了胃癌的一线治疗批准，使其成为胃癌治疗中的重要组成部分。
细胞免疫治疗是利用患者自身的免疫细胞改造或增强，以达到杀灭肿瘤细胞的目的。
其中最常见的方法是CAR-T细胞疗法。
CAR-T细胞疗法通过将患者自身的T细胞获取出来，经过基因工程改造后，使其具有更强的抗肿瘤作用，再将改造后的T细胞重新注射到患者体内。
临床试验显示，CAR-T细胞疗法在治疗胃癌中取得了一定的效果，能够显著提高患者的生存率和缓解症状。
除了以上三种主要的免疫治疗方法外，还有许多新型的免疫治疗策略在胃癌的研究中被提出和探索。
EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC进展及思考资料
0.8
Mut +ve Gefitinib vs CT HR=0.48 p<.0001
Mut –ve Gefitinib vs CT HR=2.85 p<.0001
Unknown 6.6 vs 5.8 mos HR 0.68 p<.0001 0.6
1.5 5.5 6.3 9.5
0.4
0.2
0.0 0
4
特罗凯治疗EGFR基因突变 晚期NSCLC患者的前瞻性研究 西班牙肺癌组研究（SLCG）
Multicenter prospective trial of customized erlotinib for advanced non-small cell lung
cancer patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Final results of the Spanish Lung Cancer Group
the West Japan Oncology Group
1047
127
厄洛替尼 82% 13.3 mos
Okamato3
118
32
吉非替尼 75%
ND
Sutani4
100
38
吉非替尼 78% 9.4 mos
Morikawa5
123
46
吉非替尼 62% 9.7 mos
Sequist6
98
31
吉非替尼 55% 11.4 mos
1JCO 2006; 2-5ASCO 2006; 6ASCO72007
EGFR-TKI治疗？ EGFR突变患者，化疗和EGFR-TKI如何序贯？
胃癌靶向治疗的研究进展
胃癌靶向治疗的研究进展胃癌一直是威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一，且基于我国的饮食特点、筛查意识的缺乏等原因，许多胃癌患者在发现时已进展至晚期。
既往以化疗为基础的治疗仅能使晚期胃癌患者的中位生存期（mOS）延长7~11个月。
近年来，从基因水平寻找影响胃癌发生发展及预后的指标并开展靶向治疗，已成为晚期胃癌治疗研究的热点。
目前针对人表皮生长因子受体-2（HER-2）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体-1（EGFR）、肝细胞生长因子（HGF）/酪氨酸蛋白激酶Met（c-MET）信号通路、免疫检查点等相关通路和靶点的药物和研究较多。
现就近年来胃癌靶向治疗的新突破进行综述。
1抗HER-2的靶向药物HER-2属于表皮生长因子家族成员，通过激活RAS-RAF-MRK-MAPK通路、PI3K-AKT等通路，最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。
1．曲妥珠单抗（trastuzumab）：曲妥珠单抗是一种抗HER-2的单克隆抗体。
ToGA试验证实，曲妥珠单抗联合以顺铂为基础的化疗可以改善晚期胃癌患者mOS约1.2个月，亚组分析显示，患者生存期获益仅限于免疫组化（IHC）'3+'及'2+'及荧光原位杂交技术（FISH）'+'者（IHC'2+'~'3+'或FISH'+'者与IHC'-'~'+'或FISH'-'者比较，mOS 16.0个月比11.8个月）。
2011年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。
JFMC45-1102等Ⅱ期临床试验证实，对于既往未使用过抗HER-2治疗的晚期胃癌患者，二线或超二线使用曲妥珠单抗也可获益。
HER-FLOT、NEOHX等临床试验显示，曲妥珠单抗在术前转化治疗及新辅助治疗中也起到了一定的作用。
胃癌免疫治疗研究进展PPT课件
背景
晚期胃癌患者5年生存
2
率低于10ห้องสมุดไป่ตู้。晚期胃癌 一线治疗的研究结果显
示总生存期 （OS）在
不断延长，但中位生存
期仍在12个月左右。
3 晚期胃癌传统的治疗方法有手术、放
疗和化疗，但对于晚期胃癌，手术治
愈率低，且放化疗疗效欠佳。
.
3
PD-1/PD-L1 作用机制
PD-1/PD-L1 信号通路的激活可导致免疫抑 制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机 体免疫监视和杀伤，而阻断 PD-1/PD-L1 信号通路可逆转肿瘤免疫微环境，增强内 源性抗肿瘤免疫效应 。
➢ 胃癌患者中，PD-L1 阳性表达者较阴性表达者的术后生存时间短，提 示PD-L1 表达是影响患者预后的独立影响因素。而 PD-1 蛋白的表达 与患者术后生存期无显著相关。
➢ Thompson 等研究发现，肿瘤细胞的 PD-L1表达增多以及肿瘤或基质 中 CD8+T 淋巴细胞密度增大的胃癌患者有更差的总生存期( OS) 和无 进展生存期( PFS) 。
Nivolumab
在晚期胃癌或胃食管交界癌患者的疗效研究
共493名患者（至少两次以前的化疗方案），随机分配Nivolumab（n＝ 330）或安慰剂（n＝163）。Nivolumab组中位 OS 和PFS 分别为5.26个 月和1.61个月，安慰剂组中位 OS 和PFS 分别为4.14个月和1.45个月， p<0.0001。
Lin Z, Miaozhen Q, Ying J, et al. Programmed cell death ligand 1 (PD-L1) expression on gastric cancer and its relationship with clinicopathologic
2020晚期胃癌免疫治疗进展
2020晚期胃癌免疫治疗进展从1960年5-fu开始晚期胃癌（包括胃食管结合部）的化疗之路，之后经历了2006年V325研究奠定了DCF（多西他赛联合氟尿嘧啶和顺铂）三药的地位，再到后来的EOX方案（卡培他滨+表柔比星+奥沙利铂；real2研究），2008年spirits研究（S1+顺铂），直到2012年TAGO研究前，晚期胃癌经历了漫长的化疗探索时期。
尽管多项Ⅲ期临床研究确立了以紫杉类或铂类联合氟尿嘧啶类为主的用药策略，尽管不同的用药选择将晚期胃癌患者的生存期从3~4个月提高到13个月左右，但是化疗的平台期始终无法再超越。
虽然我们看到阿帕替尼治疗三线及后线晚期胃癌较安慰剂延长了生存以及雷莫芦单抗单药或联合化疗（Regard研究和Rainbow研究）在晚期胃癌二线治疗看到了抗血管生成药物在胃癌非一线治疗的获益，但是晚期胃癌一线治疗始终举步维艰。
那么免疫时代的到来，是否会改变晚期胃癌的治疗模式，今年ESMO报道的2项研究为晚期胃癌的治疗打开了新的局面，为此一起梳理和回顾晚期胃癌免疫治疗的路程。
2016年6月Lancet Oncology公布的KEYNOTE-012研究正式开启了晚期胃癌的免疫治疗之路。
KEYNOTE-012是多队列的伞计划的Ⅰb期研究，涉及到头颈部肿瘤、乳腺、胃癌、尿路上皮癌等多个癌种[1]。
在胃癌队列中我们看到帕博利珠单抗单药（10mg/kg）≥三线治疗晚期胃癌PD-L1表达阳性的患者（纳入人群包括美国，日本，韩国和台湾），36例患者中看到8例患者有缓解，客观缓解率（ORR）达到22%。
中位无进展生存期（PFS）为1.9个月，中位总生存期（OS）为11.4个月；6个月的PFS率为24%，6个月的OS率为69%。
中位起效时间为2个月，中位疗效持续时间为6个月。
不良反应3~4级发生率为13%，没有治疗相关的死亡。
KEYNOTE-012首次证实帕博利珠单抗单药在晚期胃癌中可观的抗肿瘤活性和可处理的治疗相关毒副反应。
晚期胃癌患者一线使用信迪利单抗联合SOX方案的疗效及疗效预测因子分析
晚期胃癌患者一线使用信迪利单抗联合SOX方案的疗效及疗效预测因子分析阴明妹① 冯江山① 赵正① 赵伟锋① 王朝杰① 【摘要】 目的：本研究旨在分析信迪利单抗联合SOX方案（替吉奥+奥沙利铂）一线治疗HER2阴性晚期胃癌的临床效果和安全性，并探讨影响患者生存期的疗效预测因子。
方法：回顾性分析2019年5月—2022年5月在河南省人民医院一线治疗接受信迪利单抗联合SOX方案的43例HER2阴性晚期胃癌患者的临床资料。
主要终点为客观有效率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、不良反应，并用Kaplan-Meier生存分析法及COX回归分析法对胃癌患者的疗效及多种疗效预测因子进行分析，用Log-rank检验进行显著性分析。
结果：43例HER2阴性晚期胃癌患者一线治疗接受了信迪利单抗联合SOX方案治疗，21例获得部分缓解（PR），15例病情稳定（SD），7例病情进展（PD）。
ORR和DCR分别为48.84%（21/43）和83.72%（36/43）。
中位PFS为8.6个月[95%CI（7.916，9.284）]，中位OS为16.9个月[95%CI（14.078，19.722）]。
在信迪利单抗联合SOX方案一线治疗HER2阴性晚期胃癌患者的效果中分化程度、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、治疗前美国东部肿瘤协作组活动状态（ECOG PS）评分组间的无进展生存期差异均有统计学意义（P<0.05），预后营养指数（PNI）、PLR、细胞程序性死亡-配体1（联合阳性分数）[PD-L1（CPS）]表达、ECOG PS评分组间的总生存期差异均有统计学意义（P<0.05）。
在单因素及多因素分析中，PD-L1（CPS）、ECOG PS为影响晚期胃癌患者OS的独立因素（P<0.05），PLR、ECOG PS为影响晚期胃癌患者PFS的独立因素（P<0.05）。
晚期肺癌免疫治疗的研究进展
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总结
免疫治疗在胃癌三线的疗效与安全性得到临床确认 免疫治疗在胃癌二线：单药未显示出优于标准化疗的优势，多种联
合方式的探索可见疗效提高和生存获益，安全性可控。 免疫治疗向胃癌前线治疗推进过程中，困难与希望并存
• 联合治疗、探寻生物标志物是未来发展必然趋势 • 期待CheckMate-649与ATTRACTION-4等研究结果
二线联合治疗NivoRam: Nivo联合雷莫芦单抗治疗进展期 胃癌
结论：该方案值得进一步临床验证效用 存在的问题：有待RCT证实
双免疫联合:Nivo+Ipilimumab(CheckMate-032) 研究设计及初步疗效
ORR在824%
一线
KEYNOTE-062结果带来的思考
胃癌一线维持治疗： JAVLIN Gastric 100 结果阴性
2020 ASCO-GI数据更新: OS
80mg 瑞戈非尼为最佳 剂量
胃癌患者中位OS为12.3个月， 1年的OS率55.3%
ASCO-GI数据更新: MSS胃癌患者ORR为44%
悬念： 更大规模的三期研究正在计划进行
二线联合治疗NivoRam: Nivo联合雷莫芦单抗治疗进展期 胃癌
背景 瑞戈非尼 雷莫芦单抗单药、或者联合紫杉，是欧美二线治疗的标准
Pembro单药在MSI-H 人群中的疗效分析
(KN-059,KN-061,KN062 )
如何选择Biomarker： CPS
如何选择Biomarker： TMB
如何选择Biomarker： EBV
根据MSI/EBVraction-2研究 是特例？
基于Biomarker的胃癌精准免疫治疗
胃癌 肺癌 食管癌 乳腺癌 宫颈癌 肝癌 结直肠癌 胶质瘤 胰腺癌 甲状腺癌
0
6.37 5.05 4.53
27.39 24.05 23.79 22 21.77 14.94
62.37
10
20
30
40
50
60
70
发病率 /10万
刘玉琴,等.2013年甘肃省肿瘤登记地区恶性肿瘤发病与死亡分析[J].中国肿瘤,2018,27(04):246-255.
免疫治疗是否有望推进至前线？
正在进行的研究：一线，辅助，围术期
二线和三线，IO联合治疗能否提高疗效？
联合化疗 联合抗血管 联合曲妥珠单抗
IO治疗的Biomarker如何寻找？
MSI-H/dMMR PD-L1 CPS TMB EBV
如何选择Biomarker： MSI-H/dMMR
二线联合治疗REGONIVO: Nivo+瑞戈非尼
研究设计： 一项开放-标签、 1b期试验，初步探讨Nivo联合瑞戈非尼对进展期胃或结直肠癌患者的安全性 和疗效
80mg 瑞戈非尼联合纳武 利由单抗为二线治疗的最 佳推荐剂量。
• 主要终点：第一个疗程内的剂量限制性毒性(DLT), 以此 来判断最大耐受剂量(MTD)和推荐剂量(RD) • 次要终点：客观缓解率(ORR)，无进展生存期(PFS)、 总生存(OS)、疾病控制率(DCR)
新的免疫治疗正在向更前线、围手术期的应用扩展
胃来可期 谢谢大家
晚期胃癌免疫新药治疗进展
刘小军 兰州大学第一医院·肿瘤科
P-HER-2020.04-325 Valid Until 2022.04 本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说 明书。仅供医疗卫生专业人士参考。
晚期胃癌治疗策略演变
甘肃最常见的10大肿瘤
三线
单药免疫治疗，在晚期胃癌三线治疗中获得疗效确认
存在的问题：
免疫新药和阿帕替尼都是中国晚期胃癌三线治疗的标准，免疫新药和阿帕替尼那个更好？ 免疫新药联合阿帕替尼是否优于各自单药？
KN-061未达到主要终点：二线K药不优于紫杉醇单药
二线
存在的问题：
CPS截断值； K药联合紫杉醇是否优于 紫杉醇？
主要研究终点： OS曲线出现交叉， ITT人群中两组无统计学差 异
遗憾：即使在一线治疗没有进展的患者（优势人群），在PD-L1+（TPS≥1%）人群，两组无统计学差异
探索性终点： CPS≥1患者中Avelumab有OS获益趋 势
TPS和CPS有 别
不同疾病阶段胃癌免疫治疗临床研究概览
免疫治疗的探索之路：机遇与挑战并存