雄激素不敏感综合征的诊断现状和治疗
雄激素不敏感综合征患者的临床表现及基因突变分析_刘庆旭
［基金项目］上海市科委基金（12411952408，134********）；上海市卫生局基金（2011028）（Foundation of Science and Technology Commission of Shanghai Municipality ，12411952408，134********；Foundation of Shanghai Municipal Health Bureau ，2011028）。
［作者简介］刘庆旭（1989—），男，硕士生；电子信箱：1147845790@qq．com 。
［通信作者］李嫔，电子信箱:lipin21@126．com 。
论著临床研究雄激素不敏感综合征患者的临床表现及基因突变分析刘庆旭，李嫔上海交通大学附属儿童医院上海市儿童医院内分泌科，上海200062［摘要］目的探究13例雄激素不敏感综合征患者的临床表现及雄激素受体（AＲ）基因变异情况。
方法收集2012—2014年就诊于上海市儿童医院内分泌科的13例雄激素不敏感综合征患者的临床资料；同时采集外周血，提取DNA ，对AＲ基因进行测序。
结果发现6种AＲ基因错义突变，分别是c．528C ＞A （p．S176Ｒ）、c．170T ＞A （p．L57Q ）、c．2567G ＞A （p．Ｒ856H ）、c．2107T ＞C （p．S703P ）、c．2740C ＞G （p．P914A ）和c．2351A ＞G （p．Q784Ｒ）；其中c．2107T ＞C （p．S703P ）、c．2740C ＞G （p．P914A ）和c．2351A ＞G （p．Q784Ｒ）为新突变。
结论6种错义突变均可能致病，3种新的突变可能导致完全性雄激素不敏感综合征。
［关键词］雄激素不敏感综合征；雄激素受体；突变；疾病［DOI ］11．3969/j．issn．1674-8115．2015．07．011［中图分类号］Ｒ725．8［文献标志码］AAnalysis of clinical manifestations and gene mutations of patients withandrogen insensitivity syndromeLIU Qing-xu，LI PinDepartment of Endocrinology，Shanghai Children's Hospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200062，China［Abstract］Objective T o investigate the clinical manifestations and gene mutations of androgen receptor (AＲ)of 13patients with androgen insensitivity syndrome．Methods C linical data of 13patients with androgen insensitivity syndrome who were treated at the Department of Endocrinology in Shanghai C hildren's Hospital from 2012to 2014were collected．T he peripheral blood of patients was collected．DNA was extracted and AＲgene was sequenced．Ｒesults Six missense mutations of AＲgene were found，i．e．c．528C ＞A (p．S176Ｒ)，c．170T ＞A (p．L57Q )，c．2567G ＞A (p．Ｒ856H)，c．2107T ＞C (p．S703P)，c．2740C ＞G (p．P914A)，and c．2351A ＞G (p．Q784Ｒ)．Among them，c．2107T ＞C (p．S703P)，c．2740C ＞G (p．P914A)，and c．2351A ＞G (p．Q784Ｒ)were new mutations．Conclusion Six missense mutations may all cause diseases and 3new mutations may lead to complete androgen insensitivity syndrome．［Key words］androgen insensitivity syndrome;androgen receptor;mutation;disease男性性发育受到睾酮（T ）和双氢睾酮（DHT ）两种主要的雄激素调控，雄激素需要与雄激素受体（androgen receptor ，AＲ）结合发挥作用。
小儿雄激素不敏感综合征
【疾病名】小儿雄激素不敏感综合征【英文名】pediatric androgen insensitivity syndrome【别名】pediatric androgen resistance syndrome；pediatric testicular feminization syndrome；小儿Reifenstein综合征；小儿睾丸女性化综合征；小儿抗雄激素综合征；小儿雄激素不敏感综合症；小儿雄激素抵抗综合征；小儿有睾女性化综合征【ICD号】E34.5【病因和发病机制研究的进展】1.病因研究进展 小儿雄激素不敏感综合征(Complete Androgen Insensitivity Syndrome，CAIS)也称睾丸女性化，为X连锁遗传性疾病，是一种罕见的两性畸形。
其病因源于靶器官雄激素受体(AR)的功能缺陷，AR基因定位于Xq11-12。
研究认为AR反应异常可能与点突变、微小缺失有关，而不是AR 基因大的结构改变。
至今已报道超过150种不同的AR改变，Jaaskelainen于2006年报道了CAIS患者雄激素受体5个新型突变位点。
2.发病机制研究进展【诊断研究进展】1.辅助诊断检查进展(1)实验室检查进展：(2)特殊检查进展：雄激素完全不敏感综合征(CAIS)是一种少见的疾病，然而外科医生们却常常发现患有此症的女性患儿有较高的腹股沟疝的并发率。
一些回顾性研究显示，在女性CAIS患儿中并发腹股沟疝的概率为0.8%～2.4%。
目前尚未建立一种针对这种情况的廉价而快捷的筛选方式。
由于CAIS患儿的阴道较短，如果已知阴道长度的正常值，通过测量阴道长度也许可以作为一种有效的筛选方法。
世界核心医学期刊文摘·儿科学(2005/06)“雄激素完全不敏感综合征女性患儿伴腹股沟疝的发生率及阴道长度测量对这种疾病的筛选价值”一文，作者对270例腹股沟疝的女性患儿进行阴道长度的测量，试图确定正常阴道的长度标准，并评估测量阴道长度对CAIS女性患儿并发腹股沟疝的预测价值。
雄激素不敏感综合征的诊断和鉴别诊断
诊断-病史
– 按女性生活的患者有原发闭经，可有腹 股沟或阴唇内包块，部分患者出生后有 外生殖器性别模糊，到达青春期后有阴 蒂增大或男性化表现
AR基因突变
• 缺失型：仅占5～10％，包括整个基因或部分基因 的丢失或3的非整倍数碱基的缺失
• 点突变型：最为常见，可导致：
–形成提前终止密码，导致受体合成不完整，截短的受体 在与激素的结合和基因转录的激活方面是没有活性的
–剪切位点发生突变，引起mRNA的拼接异常 –点突变引起氨基酸替换，最为常见，约85％发生在甾体
完全型雄激素 不敏感综合征
＋ ＋ － 女性 盲端 无 无 无 睾丸 46,XY 正常或升高 正常或升高 无 无
46,XY 单纯性腺 发育不全
＋ － － 女性 有 有 有 有 条索状 46,XY 低下 低下 无 无
46,XY 17α 羟化酶缺乏
＋ － － 女性 盲端 无 无 无 睾丸 46,XY 低下 低下 有 有
CAIS T 升高 4 正常 13 低下 6
E2 LH FSH PRL 4 22 16 － 13 1 6 12 4 －－ 1
田秦杰，刘慧，郎景和。中国实用妇科与产科杂志。2004,20(12):723-725
AIS睾酮水平低下的可能原因
• 长期升高的LH可能导致睾丸间质细胞的 LH受体下降，即间质细胞LH受体发生下 调节，引起睾酮继发性合成障碍？
• 对那些AR结合质量异常和对人工合成的雄 激素类药物有反应的，在超生理剂量或改 变雄激素类型后，雄激素效应将可达到正 常男性水平，这类患者在新生儿和青春期 给予治疗仍可按男性生活
小儿雄激素不敏感综合征有哪些症状？
小儿雄激素不敏感综合征有哪些症状？*导读：本文向您详细介绍小儿雄激素不敏感综合征症状，尤其是小儿雄激素不敏感综合征的早期症状，小儿雄激素不敏感综合征有什么表现？得了小儿雄激素不敏感综合征会怎样？以及小儿雄激素不敏感综合征有哪些并发病症，小儿雄激素不敏感综合征还会引起哪些疾病等方面内容。
……*小儿雄激素不敏感综合征常见症状：阴唇融合、继发性闭经*一、症状根据雄激素受体的完全或不完全异常，可再分为完全型(complete AIS，CAIS)和不完全型或部分型(incomplete或partial，IAIS或PAIS)两大类。
临床表现多种多样，可介于表型女性与几乎正常的男性之间。
表型为正常女性的CAIS常因原发性闭经就诊而发现，少数则因疝手术在疝囊或腹股沟管中意外发现睾丸而得以诊断。
在完全型AIS患者中，表现为原发闭经，女性体态，青春期有乳房发育但乳头发育不成熟，无阴腋毛或稀少，女性外阴，阴道呈盲端，无宫颈和子宫，多以原发闭经就诊。
性腺可位于大阴唇、腹股沟或腹腔内。
在IAIS患者中，临床表现差异很大，可伴有尿道下裂、小阴茎、小睾丸，男性第二性征发育不完善。
有病例报道：患者染色体核型46XY，生殖腺为睾丸，男性的第二性征发育不完善，外阴似女性，阴毛呈倒三角形，阴囊缺如，阴茎短小，无阴道，尿道下裂呈会阴型，无子宫及附件，雄激素接近正常成年男性水平，符合IAIS的诊断。
*二、诊断标准1、根据上述临床表现。
2、染色体检查，核型均为正常男性46，XY。
3、体内LH和E2升高，但无明显T和FSH水平的变化。
4、确诊须依靠雄激素测定和细胞中雄激素受体的测定。
*以上是对于小儿雄激素不敏感综合征的症状方面内容的相关叙述，下面再看下小儿雄激素不敏感综合征并发症，小儿雄激素不敏感综合征还会引起哪些疾病呢？*小儿雄激素不敏感综合征常见并发症：闭经*一、并发病症睾丸位置不定，可在腹腔内或在腹股沟，25岁后睾丸恶变机会多。
异位睾丸：睾丸从腹股沟管下降时，可能并未降入阴囊内的正常位置，而引引起异位睾丸。
最新：雄激素不敏感综合征遗传咨询和产前诊断的研究
最新：雄激素不敏感综合征遗传咨询和产前诊断的研究一、AIS的AR基因突变临床就诊的性发育异常疾病（disorders of sex development，DSD）中，AIS患者相对较多，其原因包括：（1）雄激素尽管对生殖器官的发育是必须的，但其作用障碍却不是致命的，并不影响个体的存活。
（2）由于雄激素是正常男性表型发育所必须的，其缺陷所导致的性发育异常或生育力异常容易被发现，即使是轻微的缺陷也会使患者主动就医。
（3）由于AIS 是一种X连锁隐性遗传病，杂合子并无临床表现，突变可通过无症状的杂合子女性代代相传，而在半合子的男性会有临床症状；比常染色体隐性突变容易发现（后者一般在纯合状态时，才容易出现症状）。
明确基因改变，可以为下一步的产前诊断提供条件。
AR基因是一单拷贝X染色体基因。
在46，XY个体中，由于无等位染色体，AR基因的微小突变即可表现出明显的异常。
在基因水平，已发现的AR基因突变多种多样［5‐8］，主要包括：1.基因缺失型：仅占AIS的5％~10％。
包括AR基因整个基因或部分基因的丢失或3的非整倍数碱基的缺失。
2.基因点突变型：最为常见。
可导致：（1）形成提前终止密码，导致AR合成不完整，这些截短的受体在与激素的结合和基因转录的激活方面是无活性的。
例1家系中，先证者AR基因第175位的胞嘧啶（C）突变为胸腺嘧啶（T），导致了基因编码谷氨酰胺的密码转换为终止密码，AR肽链的提前终止导致雄激素与受体的结合活性完全缺失，雄激素完全不能起作用，与先证者CAIS的表型相符合。
例1家系的先证者同时合并艾森曼格综合征，目前为止尚无文献报道其与AR基因有关。
（2）正常剪切位点（外显子与内含子交界处）发生突变，将引起mRNA的拼接异常。
（3）编码氨基酸的点突变引起氨基酸的替换；最为常见，约85％发生在甾体结合结构域。
3.基因插入型：3的非整倍数碱基的插入，将干扰mRNA的翻译框架，形成移码突变。
4.AR基因外显子1中CAG重复序列长度延长或缩短，并且当某突变合并谷氨酰胺串长度异常时，出现的AR异常比单独突变时更严重。
雄激素不敏感综合征
雄激素不敏感综合征定义：由于雄激素靶器官上的雄激素受体（Androgen Receptor，AR）出现障碍而导致对雄激素不反应或反应不足而导致多种临床表现，称为雄激素不敏感综合征(Androgen Insensitivity Syndrome，雄激素不敏感综合征)，以往曾被称为“睾丸女性化（Testicular feminization）”，现已不用此名称。
分类：以往根据临床表现，将雄激素不敏感综合征详细地分为五类，即：1. 完全型睾丸女性化2. 不完全型睾丸女性化3. Reifenstein综合征（会阴阴囊型尿道下裂）4. 男性不育综合征5. 男性化不足综合征但仅前三类有明显的性发育异常，故目前临床上根据患者有无男性化表现，将雄激素不敏感综合征患者分为两大类，即：1. 无男性化表现的完全型雄激素不敏感综合征(Complete AIS，CAIS)：即完全型睾丸女性化。
2. 有男性化表现的不完全型或部分型雄激素不敏感综合征(Incomplete或Partial AIS，IAIS或P AIS)：即不完全型睾丸女性化和Reifenstein综合征。
发生率：雄激素不敏感综合征占原发闭经的6－10%，发病率为出生男孩的1/20,000-64,000。
在儿科有腹股沟疝而手术的“女孩”中，雄激素不敏感综合征的发生率为1.2%。
病因：受累的雄激素不敏感综合征个体遗传上为男性，因为其核型为46,XY，有睾丸。
患者的血浆睾酮、双氢睾酮与雌激素水平均在男性正常范围。
用hCG刺激后，雄激素与雌激素水平上升，说明性激素均来自睾丸且反应正常。
其病因是雄激素靶器官上的雄激素受体出现障碍而导致雄激素的正常效应全部或部分丧失。
雄激素必须通过雄激素受体才能起作用。
雄激素受体是一种配基（雄激素）依赖性转录因子，与糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素、雌激素、维生素D3和甲状腺素等受体同属一类，有类似的结构。
雄激素受体是一种对雄激素有高亲和力的结合蛋白，通过诱导靶基因的转录，而介导睾酮和双氢睾酮的生理效应。
中老年男子部分性雄激素缺乏综合征患者的护理
综合性介绍
症状：包括勃起功能障碍、性 欲减退、疲劳、抑郁、心情波 动等。
重要性: 了解和正确护理PADAM 患者对于提高他们的生活质量 和健康至关重要。
护理措施
护理措施
药物治疗: 使用外源性雄激素 替代疗法是主要的治疗手段， 包括使用雄激素凝胶、注射剂 或口服药物，具体剂量和治疗 周期要根据患者的情况进行调 整。
中老年男子部 分性雄激素缺 乏综合征患者
的护理
目录 综合性介绍 护理措施 患者教育
Hale Waihona Puke 综合性介绍综合性介绍
简介: 中老年男子部分性雄激素缺 乏综合征（Partial Androgen Deficiency in Aging Males， PADAM）是指男性体内雄激素水平 下降所引起的一系列生理和心理问 题的综合征。
定期检查: 定期复查患者的血液激 素水平和身体状况，以及评估治疗 效果，并根据需要对治疗方案进行 调整。
患者教育
患者教育
了解疾病: 清楚了解PADAM的症 状、原因和治疗方法，帮助患 者正确认识自身问题并积极配 合治疗。
饮食和生活习惯: 强调保持健 康的饮食和生活习惯，包括合 理膳食结构、适量运动、放松 心情等。
护理措施
饮食调理: 推荐患者选择富含 蛋白质、维生素和矿物质的均 衡饮食，减少摄入过多的饱和 脂肪和咖啡因。
运动建议: 鼓励患者进行适当 的有氧运动和力量训练，如散 步、游泳、举重等，以帮助提 高性功能和心理健康。
护理措施
心理支持: 提供患者心理咨询和支 持，帮助他们应对可能出现的抑郁 和焦虑等心理问题。
患者教育
护理技巧: 提供一些护理技巧 ，如正确使用药物、注意药物 的副作用、保持规律就医等。
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雄激素不敏感综合征临床诊治分析(附6例报告)
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表象 １ ４ １ 。睾丸可出现于下降路线上 任意 的位 置
Hale Waihona Puke 。青 例 Ｃ Ａ Ｉ Ｓ患者 中检测到 ４ 基 因部 分缺失 ， 阐明了疾 病发 生发展 ， 故称为 Ａ Ｉ Ｓ ， 因其能够更 准确 地反映疾病 的病 理生 理变化而被广泛接受 。 Ａ Ｉ Ｓ是在性发育全过程中细胞组织对雄 激素 不应答导 致生殖器 畸形 的一类疾病 。通 常正 常男性胎儿 于第 ９周 时 睾丸 Ｌ ｅ ｙ ｄ ｉ ｇ细胞开 始分 泌睾酮并 刺激 Ｗｏ ｌ ｌ ｉ ｆ ａ ｎ管的 Ａ Ｒ受
２ 临床特征 ２ ． １ Ｃ Ａ Ｉ Ｓ 为Ａ Ｉ Ｓ一种 极端 表型 “ ， 是 由于 Ａ Ｒ受体
１ ＡＩ Ｓ介 绍
完 全失 活表 现为外生殖器正 常女性表 型 ， 伴 阴毛及腋 毛稀 少或缺如 。婴幼儿 患者多 以发现 双侧腹 股沟 疝或 阴唇 肿物就诊 ， 而青少 年患者 常以原发性 闭经就 诊。经统 计发 现８ ０ ％ 一９ ０ ％的婴幼儿 Ｃ Ａ Ｉ Ｓ发现双侧 腹股 沟疝 ， 约 １ ． １ ％ 在经前年龄段表现为双侧腹股沟疝” 。婴幼儿 时 Ｃ Ａ Ｉ Ｓ常 按女性抚养 ， 性激素检测通 常提示 睾丸发育 及睾酮 分泌 与 年龄相符 ， Ｂ超未 见子宫 、 卵巢及 阴道 上 １ ／ ３段 。青春期后 随着 睾丸分泌雄激素增 多 ， 促黄体生成素可升高或正常 ， 外 周雄激素抵抗 可导致转化 的雌激 素增高 ， 可 出现女性乳 房 及毛发发育 ， 但不具有 月经及 生育能 力 。其表型 变化仅 表 现在体毛及性毛 ， 一般 为 Ｔ ａ ｎ ｎ ｅ ｒ Ｉ一Ⅱ期 。 ２ ． ２ Ｐ Ａ Ｉ Ｓ 界定 范围广泛 ， 受Ａ Ｒ受体 残存功 能的影响使 得 临床表 型差异极 大。外生殖器 可 出现 完全女 性表 型 、 大
不同的男性 化不全。该病 除 ｌ 生发育 异常表现外通 常不 累及 其他系统。少数 Ａ Ｒ受体完全或严重缺失并 伴有精神 发育 迟滞者 ， 可能与 累及 Ｘ ｑ ｌ １ ． ２ － ｑ １ ２临近区域有 关 Ｊ 。根 据受 体敏感程度 的差异 ， 临床上分 为完全 型 Ａ Ｉ Ｓ （ Ｃ Ａ Ｉ Ｓ ） 、 部 分型
次描述 了 ８ ２例表 型为女性但性腺 为睾 丸的患者 ， 并将其称 为“ 睾丸女 性化 综合 征 ” ， 即为 Ａ Ｉ Ｓ的前 身 。随后 于 １ ９ ７ ４
年， Ｗｉ ｌ ｓ ｏ ｎ等 报道 了 １ 个 不完全性 男性假两 性 畸形 的家 系， 其血清睾酮 、 促黄体 生成素 、 雌激素和雄激素产生正常 ，
雄激 素 不 敏 感 综 合 征 的 诊 断现 状 和 治 疗
巩纯秀 王稀欧
在５ 一 还原酶 的作 用下 形成 活性更 强 的双 氢睾酮 ， 刺 激 尿 生殖窦 的 Ａ Ｒ受体应答 ， 进一步形成 正常的男性外 生殖器 。 因此 ， Ａ Ｉ Ｓ 通 常表现为 Ｗｏ ｌ ｌ ｆ ｉ ａ ｎ管发育不 良及外生殖器程度
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ ｄ Ｂ ａ ｓ ｅ ｄ Ｐ ｅ ｄ ＿ ａ ｔ ｒ Ｏ ｃ ｔ ｏ ｂ ｅ ｒ ２ ０ １ ５ ， Ｖ ｏ Ｉ １ ｏ ’ Ｎ ｏ ５ 腓 ，
・
讲 座 ・
ＤＯＩ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ３ ￣５ ０ １ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ５ ． ０ １ １
推 断该类疾 病的发病机制 为雄激 素靶器官 抵抗 ， 也称 之为
不 完全性睾丸女性化 综合征 。随着对 Ａ Ｉ Ｓ研 究逐 渐深 入 ， 越来越多家系报道 显示该 病存在 明显 的 ｘ连锁 隐性 遗传 特征 。１ ９ ８ ２年 ， Ｗｉ ｌ ｓ ｏ ｎ最先在家 系研 究 中发现雄激 素受体 结合力减弱及受体表 达量减少 等异 常 ， 推测 编码受体 的基
Ａ Ｉ Ｓ （ Ｐ Ａ Ｉ Ｓ ） 和轻型 Ａ Ｉ Ｓ （ ＭＡ Ｉ Ｓ ） 。
合发布的芝加哥共识 ， 正式将先天 因素导致 的染色体 、 性 腺
和解 剖学性别 异常 的疾病 统称 为“ 性 发育异 常” （ ｄ ｉ ｓ ｏ ｒ ｄ ｅ ｒ ｓ ｏ ｆ ｓ ｅ ｘ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍ ｅ ｎ ｔ ， Ｄ Ｓ Ｄ） ’ ， 并将其分 为性染 色体 、 ４ ６ ， Ｘ Ｙ
和４ ６ ， Ｘ Ｘ 三 大 类 。而 雄 激 素 不 敏 感 综 合 征 （ ａ ｎ ｄ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ
ｉ ｎ ｓ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ｓ ｙ ｎ ｄ ｒ ｏ ｍｅ ，Ａ Ｉ Ｓ ） 是４ ６ ， Ｘ Ｙ Ｄ Ｓ Ｄ 中 最 常 见 的 类
型， 又称睾丸女性化综合 征（ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｆ ｅ ｍｉ ｎ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ） 。
阴唇 融 合 、 问性外生殖器 、 尿 道 下 裂 和 小 阴茎 等 一 系列 异 常
Ａ Ｉ Ｓ是 由于雄 激 素受体 基 因 （ Ａ Ｒ） 异常导 致雄 激 素受 体活性减弱 ， 靶器官对雄激素无应答 ， 出现不同程度男性化 不全的一种 Ｘ连锁 隐性 遗传病 。在遗 传性别 为 男性 的患 儿 中发病率为 １ ／ ２ ０ ０ ０ ０—１ ／ ９ ９ ０ ０ ０ 。１ ９ ５ ３年 ， Ｍｏ ｒ ｒ ｉ ｓ 首
性发育是 由一 系列 特异 性基 因在 不同时段诱 导性腺 分 化的过程 ， 其中任何一个 调控环节 出现 异常均可 导致不 同 表 型 的 性 别 畸 形 … 。２ ０ ０ ６年 ， 欧 洲 儿 科 内 分 泌 学 会
（ Ｅ Ｓ Ｐ Ｅ ） 和 美 国劳 森 威 尔金 斯 儿 科 内分 泌 学 会 （ Ｌ ＷＰ Ｅ Ｓ ） 联