他汀安全性的认识
他汀类药物安全性的思考
能会使肝 功能损 害和肌ห้องสมุดไป่ตู้病的发生 率增加 。 总之 ， 慢 性 肾病者使 用他 汀 ， 获益 大于风 险。因此 ， 建议在
正 常 上 限 ） 占 ２ ％． 是一 般 在用 药早 期 出现 。 约 ０ 但 多为一 过性 的 ． 不伴有 血胆 红素 升高 ． 药 可 以 且 停 很 快恢 复正 常 ， 续使用 临床 情况 也不会 加重 。 继 用
大剂 量他 汀 治疗 者 ． 升 高＞ Ａ ３倍 正常上 限 约 占 ２ ３ 而使 用常规 剂量 者仅 ＜ ． Ａ Ｔ大 于正 ％～ ％， ０１ ％。 Ｌ 常 上 限 ５倍 者 约 占 ０５ ．而 Ａ Ｔ大于 ９倍正 常 ． ％ Ｌ
肠／ 直肠癌 的发 病率 ． 但是不 排 除高剂 量他 汀可 以
囊 肾等情况也 可引起 Ｃ Ｋ升高 ． 注意鉴别 。 应 ２３ 他汀类 药物对 肾脏 的毒 性 ．
根据 美 国 Ｆ Ａ数据 库 ． 用他 汀期 间肾功能 Ｄ 使
降低结肠／ 直肠癌 的发病率 。 多 以心血 管死亡 为 许 主要终点 的大 规模 随机 双盲研 究 ，如 ４ 、 Ａ Ｅ、 ＳＣ Ｒ ＷＯ Ｃ Ｐ 、 ＩＩ ＨＰ 、 Ｓ Ｏ — Ｉ 等 ， Ｓ Ｏ Ｓ ＬＰＤ、 Ｓ Ａ Ｃ Ｔ ＬＡ 以及 ４ 、 Ｓ
能会影 响某些他 汀 的排 泄 ． 如不适 当减少 剂量 ． 可
鉴 于在 心血 管病 的预防 中使用他 汀类获益 远 大于风 险 ． 因此 ， 当在心血管 病 的预 防 中广泛使 应 用 他汀类 药物 是 ． 其可 能存在 的风险也不 能 但 对 忽 视 为 了尽可 能减少 风险 ． 注意 以下 几点 ： 应
他汀类药物安全性评价专家共识(全文)
他汀类药物安全性评价专家共识（全文）他汀类药物（简称他汀）降脂疗效好和心血管获益明确已得到反复证实和充分肯定。
但因其应用广泛，诸多与此药物相关的不良反应屡见报道。
正确认识和处理临床应用中出现的他汀不良反应十分重要。
2011年国内心血管病学和临床血脂学专家针对他汀与癌症风险、肾脏损害、新发糖尿病风险、肝脏损害和肌病等5个主要问题进行了仔细、认真地讨论，并将专家的主要观点集中发表在中华心血管病杂志2011年第3期上，这对国人正确使用他汀起到很好推动作用[1]。
2012年美国食品药物管理局（FDA）发布他汀类说明书需要修改的告示，再次引起人们关注他汀安全性[2]。
2013年10月中国食品药品监管总局（CFDA）发布修订他汀类药品说明书通知，进一步提醒中国医生和患者关注他汀安全性。
最近，美国脂质协会专题就他汀安全性问题发表更新版专家共识[3]。
他汀使用的潜在风险和获益已成为中国医生和广大患者共同关注的公共健康问题。
为此，专家组经充分讨论，针对目前他汀主要安全性问题及其处理对策达成如下共识。
一、他汀与肝脏安全性2012年FDA推荐在服用他汀前应进行肝酶检测，此后只有当临床需要时才检测肝酶，并建议删除原有他汀药物说明中关于"服用他汀的患者需常规定期监测肝酶"的规定。
2013年CFDA并未完全赞同FDA的建议，因此，中国医生仍应关注他汀肝脏安全性。
1．他汀引起肝脏损害的发生率：早期临床试验及长期大规模随机对照临床试验均发现，他汀应用与血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）及门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高存在相关性。
目前认为所有他汀都可能引发肝酶增高。
在所有接受他汀治疗患者中，约1%～2%出现肝酶水平升高超过正常值上限3倍，停药后肝酶水平即可下降。
在一项包含9 360例药物警戒数据中，他汀所致肝脏不良反应发生风险与未服用他汀者比较增加3倍，其中以肝酶升高为常见[4]。
与他汀可能相关的肝脏损害发生率为1.2/10万，急性肝功能衰竭发生率约为0.2/100万，提示他汀类药物确实有罕见特异性肝损害[5]。
关于他汀类药物安全性的认识及评价
关于他汀类药物安全性的认识及评价他汀类药物是一类被广泛应用的降胆固醇药物，通过作用于肝细胞3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶（催化胆固醇生物合成中的限速步骤），抑制胆固醇合成，并上调LDL受体，加速清除循环中的LDL颗粒，从而降低血浆LDL水平[1]。
自从1987年首获批准后，特别是上世纪90年代5项具有里程碑意义的大规模临床试验发表以来，诸多以他汀类作为治疗组进行的高质量的随机试验已经明确表明：他汀类药物具有降低血管性死亡、非致死性心肌梗死、卒中以及动脉血运重建风险的能力[2]。
他汀类药物是降低动脉粥样硬化性心脏病高危患者LDL水平的一线用药[3、4]，为有关指南的制定、修改提供了充分的科学依据。
由于强化他汀类药物治疗所显示出的额外益处[5、6]，使利用更大剂量的他汀类药物治疗成为一种趋势。
此外，当前降脂治疗已被推荐在具有心血管风险的大范围人群中使用，包括那些脂质水平处于平均水平甚至低于平均水平的人群[7]。
这种变化导致了他汀类药物的使用增加及更强效方案的应用，因此，他汀类药物的安全性问题显得尤为重要。
1.影响安全性的相关因素药物目前全球绝大部分地区使用以下6种他汀类药物：洛伐他汀（1987年）、辛伐他汀（1988年）、普伐他汀（1991年）、氟伐他汀（1994年）、阿托伐他汀（1997年）、瑞舒伐他汀（2003年）。
匹伐他汀（2003年）仅在日本和印度使用，西立伐他汀（1998年）因存在横纹肌溶解症的高风险而于2001年被召回[8]。
所有他汀类药物都可竞争性抑制胆固醇生物合成代谢途径中的限速酶——HMG-CoA还原酶，因此从本质上讲，尽管他汀类药物的特性及其降低LDL胆固醇的效应各有不同，但所有他汀类药物对脂质水平的作用都是相似的。
他汀类药物在肝脏中代谢，主要由细胞色素P450系统进行代谢，并可以和许多其他常用处方药相互作用[9]，影响这种相互作用的因素不仅包括他汀类药物的各自特性（其他机制），也还包括细胞色素P450系统中的遗传多态性。
他汀类药物肝脏安全性问题
仍较高且糖化血红蛋 白较 对照组增高 ； 汀类 药物组肝脂 肪 他 变程度显著减轻且无 慢性 肝病 的临床征象 ， 而对 照组 非但肝
脂肪变未减轻且肝 纤维化 程度加 重。这些 研究 提示他 汀类 药物治疗可 能使 Ｎ Ｆ Ｄ患者获 益 ， 而 至今 尚乏他 汀类药 ＡＬ 然 物有效 防治 Ｎ Ｆ Ｄ Ｎ Ｓ Ａ Ｌ ／ Ａ Ｈ的正规 临床试 验。 五、 他汀类药物治疗 中是否需要 监测 肝功能 目前 国内外 学者仍推荐 在他 汀类 药 物治疗 前 和治疗 中 定期检查肝功能 ， 旨在入选病例时剔除肝病 患者以及监测他 汀类药物 的肝毒性 ， 事实上这种做法 既无循证 医学依据也 无 良好 的费用效益 比 ， 反而有可能造成不敢用 药或不适 当的停 药 。主要原 因为： １ 在治疗前测 定血 清转氨 酶并不 能有效 （） 检 出潜在肝 病患者。肝酶增 加并 非发现潜 在肝 脂肪 变 和慢 性肝病 的敏感指标 ， 进展性肝纤维化 和肝硬化 患者肝酶大 多 正常 。例如 ， Ｄ ａ 心脏 研究 中 ７ ％ 的 Ｎ Ｆ Ｄ患者肝 酶 在 Ｍｌ ｓ ９ ＡＬ 正常 ， 而在 Ｍｏ ａ ｆ ｄ等的研究 中 ３ ％ 的肝 酶正常 的 Ｎ Ｆ Ｄ患 ｒ ６ ＡＬ 者有进展性肝纤维化 或肝硬化。更为重要 的是 ， 没有正 当理
一
能有 自发性波动 ， 因临床上接受他汀类药物 治疗 者通常是 最
有可能 出现肝酶异 常或肝 酶波动 的人群 ， 如肥胖 症 、 尿 例 糖
病、 老年人以及同时服用多种药物者 。事实上 ， 在他汀类
药物治疗 中肝酶持续 异常 和严重肝 脏损 害 的原因更 可能 是 由 Ｎ Ｆ Ｄ等其他原 因所致 Ｊ ＡＬ 。 二、 他汀类药物与肝衰竭和肝癌 有关他汀类 药 物肝脏 安 全性 最为 关键 的问题 并非 “ 他 汀类药物是否可致肝 酶增高” 而是“ 汀类药 物是 否可诱 发 他 严重肝损伤和肝功 能衰竭 ” 。现有 资料表 明， 服用他 汀类 药 物者重症肝炎和肝 衰竭 的发生率并不高于对照人群 ， 至今 尚 无他汀类药物相关肝病 导致死亡 的报道 。来 自 １９ ９ ９年美 国 食品药品监督管理 局不 良事件报告系统 的资料显示 ， 服用 他 汀类药物者肝 衰竭 的发生率不 到百万分 之一 ； ｒｋ全球 不 Ｍｅｃ 良事件资料库 中共有 ２ ２例服 用洛 伐他 汀者发 生肝衰竭 （ 发 生率 １ １４万 ） 在 １９ － ２０ ／１ ； ９ ０ ０ ２年期 间美 国 ５ ４ １７ １例肝移植 患者 中， ３例肝衰竭可 能与 他汀类 药 物有关 。并且 ， 数 仅 多 病例不能肯定他 汀类 药 物与肝衰 竭之 间存 在因果 关 系。在 包括 ４ ０ ５００人年 随访 资 料 的 ３项 普 伐他 汀 随 机对 照 试 验 中， 无论是胆道 事件 （８ １６例对 ２ ８例 ，． ％ 对 ２ １ 还 是 ０ １９ ． ％） 其他肝胆事件 （ ． ％ 对 ０ ９ ， 汀类药 物组均 不 比安 慰 ０７ ． ％） 他 剂组高 。鉴 于肝 衰竭 在广泛 使 用他 汀类 药 物 患者 中罕 见， 提示他汀类药物相关 肝衰 竭属 于特异 体质 反应 。至 今无证据表 明年老 、 性别 、 存 疾病 （ 括肝 病 ） 他 汀类 药 并 包 、 物种类和剂量 以及合 并用药 等 因素与他 汀类 药物所 致肝 衰
带你认识他汀类药物的四大理解误区
带你认识他汀类药物的四大理解误区他汀类药物可以有效降低冠心病患者的发病率以及死亡率，减缓患者动脉粥样硬化斑块的发生及发展，有效改变以往冠心病的治疗观念。
但是，在他汀类药物使用的过程中，发现了一些弊端现象，他汀类药物会与其他药物发生相互作用，引发不良风险，而且一些群体对他汀类药物的使用存在误区，严重影响他汀类药物的治疗效果。
因此，应该正确认识他汀类药物的使用方法，避免用药误区的出现，以提高药物使用的有效性。
什么是他汀类药物他汀类药物主要是指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过这种药物的使用，可以有效降低血浆胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），因此，该种药物不仅可以治疗高脂血症，还具有抗动脉粥样硬化的作用。
在当前国内外的他汀类药物使用中，主要包括辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等类型。
他汀类药物的功能及特点有哪些1、他汀类药物的功能通过对他汀类药物功效的分析，可知其具体的功能体现在以下几个方面：第一，他汀类药物可以有效抑制肝脏合成载脂蛋白B-100,减少甘油三酯AV蛋白的合成。
而且，他汀类药物一般分为天然化合物以及人工完全合成化合物，其中天然化合物包括洛伐他汀、辛伐他汀等；完全人工合成化合物有氟伐他汀、阿托伐他汀等。
第二，他汀类药物在使用的过程中，不仅具有调节血脂的作用，还有抑制血管内皮炎症反应的作用，有效稳定粥样硬化，改变血管的内皮功能。
2、他汀类药物的特点他汀类药物的特点如下：第一，口服之后的洛伐他汀以及辛伐他汀需要在肝脏内将结构中的内酯环打开，之后转换成为活性物质；第二，普法他汀自身具有开环羟酸结构，其在人体之中可以直接发挥药理作用，很少影响其他细胞的胆固醇合成；第三，除了普法他汀类药物，其他的他汀类药物与血浆的结合率都相对较高。
他汀类药物的四大理解误区是什么1、血脂正常时不宜使用他汀类药物在临床中可以发现，心血管疾病患者在治疗中，一、二级的防治必须使用他汀类药物，一些医生会将血脂化验作为调节血脂药物的标准，患者血脂正常的状况下不会使用调脂药物，但是，这是对于正常的血脂检查指标而言，并不适用于所有患者，例如，一些存在心脑血管疾病的患者，由于血脂水平不同，不能按照常规的血脂检查标准判断症状。
论他汀类药物安全性
在冠心病防治史上具有里程碑意义
的５项大规模临床试验(4S、WOSCOPS、CARE、 LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特 征： １应用他汀类降脂药物。 ２追踪观察时间长。 ３治疗后血浆TC和LDL-C降低明显。 ４冠心病死亡率和致残率显著下降。 ５未见自杀、暴力、恶性肿瘤等 非冠心病死亡率上升。
地西泮
可达因
丙咪嗪
非洛地平 硝苯地平
伊曲康唑 R-华法令 胺碘酮 奎尼丁
Evans W.E., (eds.),1992
肝药酶（CYP450）的特性
肝药酶可被诱导
药物降解加快 肝药酶可被抑制 药物降解减慢，药物蓄积，不良 反应出现
50%以上药物代谢通过CYP450
其中： 50%通过 —— CYP450 3A4 25%通过 —— CYP450 2D6 18%通过 —— CYP450 2C9 同时服用药物依赖于同一种 P450 酶代谢，则会彼此影 响，导致血中他汀类药物蓄积，增加不良反应发生率
氟伐他汀预防血管造影再狭窄试验(FLARE)
结果 抑制平滑肌细胞的增生 缓解血管再狭窄的发生
证实了可以显著减少PTCA术后患者死亡和心梗的 发生(来适可使危险性下降了62%)
副作用少，病人耐受性好
来适可显著降低死亡率及心血管事件达62%
氟伐他汀在常规临床应用中降脂作用的研究(FLIRT)
目 的：在常规临床中，观察氟伐他汀分别治疗原发性高 胆固醇血症、混合型高脂血症病人的降脂效果与 耐受性、及是否受到伴随症状治疗的影响。
他汀类药物与其他药物间的相互作用
来适可 法华令 地高辛 烟酸 红霉素 心得安 环孢素 辛伐他汀 + 普伐他汀 洛伐他 汀
-
+
他汀类药物的安全性问题
・专家论坛・自２００１年西立伐他汀撤出市场后，他汀类药物的安全性成为人们关注的一个重要问题。
随着降脂研究的不断深入和大规模临床试验结果的不断报道，他汀类药物的临床应用越来越广泛，已成为冠心病防治的重要药物，目前世界上数百万人在服用他汀类药物，他汀类药物的年销售额为数十亿元人民币，积累了丰富的他汀类药物的临床试验资料。
同时，对他汀类药物的安全性有了进一步的认识。
２００２年８月，美国心脏病学会／美国心脏协会／美国国家心、肺、血研究所（ＡＣＣ／ＡＨＡ／ＮＨＬＢＩ）发布了关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议，美国脂质学会（ＮＬＡ）他汀类药物安全评估工作组于２００６年４月在《美国心脏病学杂志》上发表了关于他汀类药物安全性的最新结论和推荐，以及系列专题讲座。
这对于提高人们对他汀类药物安全性的认识、促进他汀类药物的合理应用具有重要意义。
一、他汀类药物与肝功能损害他汀类药物对肝功能的影响是临床医师和患者关注他汀类药物安全性的一个方面。
以往资料表明，通常有０．５％～２．０％服用他汀类药物的患者会出现转氨酶升高，并与剂量有关，但与他汀类药物种类无关。
最新资料显示，使用起始剂量和中等剂量他汀类药物者，转氨酶升高＞３倍正常值上限（ＵＬＮ）的比率＜１％，高剂量（８０ｍｇ／ｄ）则为２％～３％。
不过研究结果表明，转氨酶＞３倍ＵＬＮ常呈一过性，即使继续沿用原剂量，７０％患者转氨酶将自然恢复。
他汀类药物引起肝功能衰竭非常罕见。
ＮＬＡ专家指出，如果转氨酶升高的同时伴有肝肿大、黄疸、胆红素升高等情况，则提示发生了肝脏毒性。
单纯转氨酶升高不是急、慢性肝功能损害的临床或组织学证据，并非表明发生肝功能损害或肝功能不全。
只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀类药物使用的禁忌证。
对于慢性肝病或代偿性肝硬化患者，并非禁用他汀类药物。
二、他汀类药物与肌损害肌损害是他汀类药物安全性的另一个方面。
临床试验中应用他汀类药物治疗的患者肌肉症状发生率为１．５％～３．０％，而临床实践中则为０．３％～３３．０％。
他汀安全性解析
系统性回顾： 评估中低剂量他汀引起各种肌损害的比例
20项随机对照研究的系统性回顾
肌痛 肌炎 横纹肌溶解
发生率（/100,000） 190 5 1.6
Am J Cardiol. 2006 Apr 17;97(8A):52C-60C.
PRIMO研究： 评估大剂量他汀引起的肌损害
入选法国7924例接受大剂量他汀治疗的高脂血症患者，总体骨骼肌不良事
1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;
2,强调他用药汀期间的关肝注可脏能安发生全记忆性力临下降床/健无忘/需思维过混多乱/顾智力虑障碍! 等,应
咨询医师;
3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.09~1.13);
4, 禁止与CYP3A4抑制剂 、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真 菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;
/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
他汀引起肝酶升高的特点 ----孤立的一过性的升高，长期预后良好
常见于开始服用 或增加剂量后12 周以内
减量/停药, 肝酶多能恢复正常
即使不调整剂量， 70%可自行下降 (一过性肝酶异常)
他汀相关 肝酶异常
– 在启用他汀类药物时，要检测肝转氨酶（AST、ALT） – 轻度转氨酶升高（<3XULN）不看做是他汀治疗的禁忌症 – 他汀治疗中发现转氨酶升高超过3XULN ，减少他汀类药物剂量常
可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物 后，转氨酶常不一定再次升高
1 Circulation 2002;106;1024-1028;
0.5% 0.2%
他汀治疗引起的肝衰竭病例罕见 （发生风险：1例/每百万患者年,与普通人群相似）