马来酸依那普利合成工艺设计课件
马来酸依那普利合成工艺设计
马来酸依那普利合成设计1产品简介1.1中英文名称，分子式，结构式中文名：马来酸依那普利别名：苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益压利，悦宁定；MSD ，Renitec 化学名：N -[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z)-2-丁烯二酸盐 英文名：EnalaprilMaleate 分子式：202825444C H N O C H O · 结构式：1.2物化性质物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。
在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。
比旋度取本品，精密称定，加甲醇制成每1mL 中含10mg 的溶液，依法测定，比旋度为-40°至-44°。
m.p.143~144.5（伴有分解）。
pH （1%水）=2.6。
pKa1（25℃）=3.0，pKa2（25℃）=5.4。
化学性质：偶见尿素氮、肌酐或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。
若出现白细胞减少或血管神经性水肿(尤其发生于喉部者)需立即停药。
与利尿药同用可致严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可减少低血压可能。
本品与利钾利尿药同用可减少钾丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高。
本品与锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。
与其他降压药，尤其是利尿药合用，降压作用增强，故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。
本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用。
1.3用途本品为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)。
后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，造成全身血管舒张，引起降压。
依那普利是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物-依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约68%被吸收，与食物同服，不影响它的生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。
服药后3.5～4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药物浓度最高。
马来酸依那普利有关物质的合成
合成化学，2020,23(11),1003-1411Chin.J.Syn.Chem.2220,23(11),1403-1211hXp：/// -研究简报•马来酸依那普利有关物质的合成于立国，孙光祥，王兵*，朱怡君*(上海医药集团常州制药厂有限公司，常州66213)摘要：为控制马来酸依那普利(1)的质量，合成了0个有关物质,分别为N--(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基］-厶丙氨酸(B)、N［(S)V-羧基N-苯丙基］N-丙氨酰NV甫氨酸(C)、^-［(S)-6-乙氧羰基-3'-苯丙基］-3S-甲基-2,5-二酮NS-HV,4-二氮杂双环［0,3,2］壬烷(D)和N-JS-I-乙氧羰基-3-环己基丙基］-Z-丙氨酰-厶脯氨酸马来酸盐(H)，其结构经'H NMR和MS(ESI)确证。
关键词：马来酸依那普利；降血压药物；有关物质；合成中图分类号：R914.5文献标志码：A DOI：12.15952/kd-sc.1025V5^.22224 Synthesis of the Related Substances of Enalapri-Malepto YU Li-xuo,SUN Guang-xiang,WANG Bing*,ZHU Yi-juo*(Shanghai Pharma.,Changzhou Pharmacexdcai Factory Co.,Lth.,Changzhou61346)Abstr/c(:In orber to control the qua/tf of exaUpUi maUate(1),four related substahcea,namely (S)-2-(((S)-1-etUoxa-1-yxx-d-dPepylbutbh-d-y-)amino)pnnahoje acid hyCuphUUde(B),(S)-1-((S)-2-(((S)-1-cprUoxy-C-2hedyUmpyt)amino)hnuanoyl)hyyoPdika-2-cprUoxylic ocid(C),(S)-ethyl-2-((SS,,*!.)-3-methyl-1,2-2ioxoUexa0yymuyyolo[1,2-2]hyrazio-2(SH)-yl(-2-2hedylUutado-ate(D),(S)NQ(S)-2-(((S)-2-cycUPexyl-1-ethoxy-1-yxoUutod-2-yl(amino)pnguoyl)pymPi-dine-2-carboxylic acid maleate(H),were syythesized based on the syathetic process of1,and the stoctures of these compounds were con/vned by1H NMR and MS(ESI).Keywor/s:edalapUi maleate,antiOyyeUexsivo don;related suUstance,syythesis马来酸依那普利(EnaUpUt；1),化学名为N-：(s)0-乙氧羰基n-苯丙基］q-丙氨酰qq甫氨酸顺丁烯二酸盐，是由默克公司研制开发的第二代血管紧张素转化酶(ACEI)抑制剂［1］,1755年美国FDA批准上市，临床上用于治疗高血压和充血性心力衰竭，由于其降压效果确切，副作用小，长期用药不产生耐受性，其已被用作一线降压药而广泛应用Ji。
马来酸依那普利验证
马来酸依那普利片生产工艺验证方案二○一五年四月目录一、概述1.产品概述2.验证范围二、验证组成人员及验证流程1.验证管理委员会2.验证小组3.验证流程三、验证依据四．验证的基本原则五．拟验证时间六、验证准备1．相关GMP文件确认2．相关设施、系统及设备验证状态确认3．仪器、仪表校验情况确认4．生产用物料的确认七、马来酸依那普利片生产工艺流程1．工艺配方2.马来酸依那普利片生产工艺流程及环境区域划分示意图八、马来酸依那普利片生产过程质量风险分析九、验证实施1．物料外包清洁2．过筛、称量3．制粒、干燥4．整粒、总混5．压片6．内包装7. 外包装十、成品检验结果十一、偏差分析处理十二、验证结论及评价十三、再验证周期附件：验证记录验证目的：通过对马来酸依那普利片的整个生产过程进行验证，评价马来酸依那普利片生产过程中影响产品质量的关键因素，判断岗位SOP制订的合理性，分析影响产品质量的关键因素，进行质量风险评估，纠正偏差，建立生产全过程的运行标准和监控标准，从而使生产过程可控，工艺持续稳定，生产出质量安全有效，稳定均一的马来酸依那普利片，确认该工艺的可靠性和重现性，最终确保产品质量的稳定、均一，符合内控质量标准及注册要求，同时通过验证，减少误差，降低成本，提高产品的营运效率。
范围：该验证适用于马来酸依那普利片生产的全过程责任人：生产技术部、质量部、口服固体制剂车间全体人员。
一、概述1．产品概述马来酸依那普利片（10mg）处方依据为：《中国药典》2010年二部，国药准字H20143383，其主要成分为马来酸依那普利。
用于治疗原发性高血压。
储存条件为遮光，密封保存。
其主要工艺过程将原、辅料按工艺预处理后进行称量，配料后置于槽型混合机中混合均匀，加乙醇制成软材、制粒、烘干，混合均匀后压片，软双铝包装生产出合格的药品。
2.验证范围本次验证包括三个批次的马来酸依那普利片，规格为10mg,每批批量均为115万片，按照工艺规程连续生产三个批次并记录，验证的中间产品分别有颗粒、片芯、双软铝包装品及成品。
马来酸依那普利滴丸剂
科目：科研新思路与新药开发班级：06级华方临药二班马来酸依那普利滴丸剂的临床前研究一．马来酸依那普利原料药研究1. 马来酸依那普利合成的两个重要中间体是：(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸下面我们对这两个中间体的研究(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸的研究如式（n ）所示的（S , S ) N ——（1 ——乙氧淡基——3 ——氧代——3 ——苯丙基）——L ——氨基酸衍生物在双金属复合催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0 .05 ——0 . SMPa ，于10 ——60 ℃充分反应，迅速过滤双金属复合催化剂，后处理得（S , S ) N ——（1 ——乙氧淡基——3 ——苯丙基）——L ——氨基酸衍生物粗品；所述粗品在有机酸、醇、酯和水组成的混合溶液中进行重结晶精制得到高纯度的产品。
采用了双金属复合催化剂，在常低压进行催化加氢，有效的抑制副产物环己基和二酸的生成，大大提高了反应的选择性。
同时提供了——种简单的精制方法，提高了产品的光学纯度，减少了异构体含量。
如式（I ）所示的（s , s ) N ——（1 ——乙氧淡基——3 ——苯丙基关L ——氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：如式（11 ）所示的（s , s ) N ——（1 ——乙氧拨基——3 ——氧代——3 ——苯丙基关L ——氨基酸衍生物在双金属复合催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0 . 05 ——o . SMPa ，于10 ——60 ℃充分反应，迅速过滤双金属复合催化剂，后处理得（S , s ) N ——（1 ——乙氧淡基——3 ——苯丙基升L ——氨基酸衍生物粗品；所述粗品经精制得到（S , s ) N ——（1 ——乙氧拨基——3 ——苯丙基关L ——氨基酸衍生物；所述双金属复合催化剂是将两种金属负载于活性碳、氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1 ——10 ％的催化剂，所述的双金属复合催化剂为钉把复合催化剂、把铂复合催化剂或把钉复合催化剂，所述双金属复合催化剂与N ——（1 ——乙氧拨基——3 ——氧代——3 ——苯丙基关L ——氨基酸衍生物的质量比为1 : 5 ——20 ；所述催化加氢溶剂为0 . 1 ——O . 4N 的强酸的醇溶液或0 . 1 ——0 . 4N 的强酸的含水醇溶液或0 . 1 ——0 . 4N 的强酸的醇和酷任意比例的混合溶液要求1 所述的（S , s ) N ——（1 ——乙氧碳基——3 ——氧代——3 ——苯丙基升L ——氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述（S , s ) N ——（1 ——乙氧拨基——3 ——苯丙基卜L ——氨基酸衍生物粗品是通过重结晶精制，使用的重结晶溶剂为有机酸、醇、酉旨和水组成的混合溶液，其中醇：有机酸：酉旨：水的体积比为l : 0 . 02 ——0 . 2 : 0 . 2 ——1 : 0 . 2 ——l 。
马来酸依那普利合成工艺设计..
马来酸依那普利合成设计1产品简介1.1中英文名称，分子式，结构式中文名：马来酸依那普利别名：苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益压利，悦宁定；MSD ，Renitec化学名：N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z)-2-丁烯二酸盐英文名：EnalaprilMaleate 分子式：202825444C H N O C H O ·结构式：1.2物化性质物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。
在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。
比旋度取本品，精密称定，加甲醇制成每1mL 中含10mg 的溶液，依法测定，比旋度为-40°至-44°。
m.p.143~144.5（伴有分解）。
pH （1%水）=2.6。
pKa1（25℃）=3.0，pKa2（25℃）=5.4。
化学性质：偶见尿素氮、肌酐或、轻度上升。
若出现或血管神经性水肿(尤其发生于喉部者)需立即停药。
与利尿药同用可致严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可减少低血压可能。
本品与利钾利尿药同用可减少丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高。
本品与锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。
与其他降压药，尤其是利尿药合用，降压作用增强，故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。
本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用。
1.3用途本品为转换，口服后在体内水解成(Enalaprilat)。
后者抑制血管紧张素转换酶，降低含量，造成全身血管舒张，引起降压。
是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物-依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约68%被吸收，与食物同服，不影响它的生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。
服药后3.5～4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药物浓度最高。
马来酸依那普利分散片的制备
马来酸依那普利分散片的制备沈澍【摘要】目的：制备马来酸依那普利分散片。
方法以崩解时限为指标，采用单因素考察和正交设计实验，对马来酸依那普利分散片处方及制剂工艺进行筛选、优化。
结果选择MCC∶乳糖=1∶2为填充剂，5%PVP K17乙醇溶液为黏合剂，7%立崩为崩解剂。
按优选处方和工艺制备的马来酸依那普利分散片符合《中华人民共和国药典》中有关分散片的要求。
结论与普通片相比，马来酸依那普利分散片崩解迅速，制备工艺简单，操作方便。
%Objective To prepare enalapril maleate dispersible tablets. Methods By using single-factor and orthogonal test,the prescription of enalapril maleate dispersible tablets and the preparation process were optimized using disintegration time as index. Results MCC∶lactose=1∶2, 5%PVP K17 alcohol so lution and 7%Libeng were chose as filler, adhesives, and disintegrants respectively;Enalapril maleate dispersible tablets prepared using optimized prescription and technology meted the requirements of Chinese Pharmacopeia 2010. Conclusion Compared with conventional tablets, enalapril maleate dispersible tablets showed noticeable advantages of rapid disintegration and easy to prepare.【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2014(000)019【总页数】2页(P72-73)【关键词】马来酸依那普利;分散片;崩解【作者】沈澍【作者单位】溧阳人民医院，江苏常州213300【正文语种】中文【中图分类】R972.4马来酸依那普利（enalapril maleate）是一种竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，为临床常用的降压药。
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马来酸依那普利合成设计1产品简介1.1中英文名称，分子式，结构式中文名：马来酸依那普利别名：苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益压利，悦宁定；MSD，Renitec 化学名：N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z)-2-丁烯二酸盐英文名：EnalaprilMaleate结构式：1.2物化性质物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。
在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。
比旋度取本品，精密称定，加甲醇制成每1mL中含10mg的溶液，依法测定，比旋度为-40°至-44°。
m.p.143~144.5（伴有分解）。
pH（1%水）=2.6。
pKa1（25℃）=3.0，pKa2（25℃）=5.4。
化学性质：偶见尿素氮、肌酐或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。
若出现白细胞减少或血管神经性水肿(尤其发生于喉部者)需立即停药。
与利尿药同用可致严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可减少低血压可能。
本品与利钾利尿药同用可减少钾丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高。
本品与锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。
与其他降压药，尤其是利尿药合用，降压作用增强，故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。
本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿1药或补钾制剂合用。
1.3用途本品为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)。
后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，造成全身血管舒张，引起降压。
依那普利是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物-依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约68%被吸收，与食物同服，不影响它的生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。
服药后3.5～4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药物浓度最高。
大脑浓度最低，日服两次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，最终半衰期延长为30～35小时，依那普利拉主要由肾脏排泄。
严重肾功能不全病人（肌酐清除率低于30ml/min）可出现药物蓄积，本药能用血液透析法除去。
1.4应用前景分析临床采用依苏与硝苯地平缓释片联合治疗中重度高血压50例，所有患者治疗前停用对血压有影响的药物，用药前连续非同日3次血压和心率的平均值做为治疗前的血压及心率，用药后每日测血压2～3次，取疗程最后3天血压的平均值作为治疗后血压。
所有病人依那普利用5mg，2次／日，硝苯地平缓释片10mg，2次／日。
2～3周调整药物剂量使血压达到理想水平(150／90mmHg)。
4周为1疗程。
治疗前后检查血、尿常规，血脂、血糖、心电图、肝功能、肾功能。
结果显示，本组50例，显效28例，有效20例，无效2例，总有效率96%。
用药过程中其中头痛头晕3例，干咳2例，恶心1例，乏力1例，持续1～2周自行消失。
本品用于治疗各期原发性高血压。
肾血管性高血压。
各级心力衰竭。
对于症状性心衰病人，也适用于：提高生存率；延缓心衰的进展；减少因心衰而导致的住院。
预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，适用于：减少心肌梗塞的发生率；减少不稳定型心绞痛所导致的住院。
2008年4月中国公布的第三次全国死因调查主要情况报告表明：脑血管病已成为我国首位死亡原因。
根据中国MONICA最新发表数据：我国脑卒中仍以每年8.7%速率增长；每年因脑血管病的总支出约200亿元。
在导致脑卒中的可控制因素中，高血压和Hcy升高排在前两位，二者在导致脑卒中发生上具有协同作用。
采用降压药与叶酸的复方同时对其进行干预是控制我国脑卒中最经济、有效的措施。
文献表明，马来酸依那普利叶酸片：总体疗效显著优于单用降压药；总体疗效优于两个单药联合用药。
所以，马来酸依那普利具有很大的发展前景。
2合成方法：2.1合成方法(一)——催化加氢缩合法（1）合成基本原理用3-苯甲酰丙烯酸乙酯和L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合并以Pt/C催化加氢还原合成N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸，改进了其合成工艺，避免了使用高毒的氯甲酸酯，同时用双(三氯甲基)碳酸酯替代价格昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气进行酰氯化，最后与L-脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物，即马CH 2OH+NH2CHCOOH CH 3+SO 3HCH 3OCOCHNH 2CH 3SO 3HCOCHCHCOOC 2+OCOCHNH 2CH 3SO 3HCH3CHNHCH 2CH 2OOCH 2COOC 2H 5CH 3C H 2C H 2H N H C H C O O HC O O C 2H 5C H 3B T CC H 2C H 2C H C H C H 2O NC O O E tC H 3C H O O H C H C O O HH O O C H 2来酸依那普利。
（1）（2）（3）（2）合成所需要的原料顺丁烯二酸酐、苄醇、L-丙氨酸、对甲苯磺酸、L-脯氨酸、苯、四氢呋喃等(均为化学纯)、双(三氯甲基)碳酸酯(工业品)、乙醇、三乙胺、双(三氯甲基)碳酸酯、丙酮、NaOH 、L-脯氨、乙二酸、盐酸、无水MgSO4、乙酸乙酯（3）生产工艺在1000mL 烧瓶中加入140mLTHF 和28g 氢化物(4)，滴加120mLTHF 和1716g双(三氯甲基)碳酸酯的溶液，室温搅拌1h，然后加热至5℃，反应3h，减压蒸馏THF 至完全蒸干，加入300mL丙酮，搅拌溶解。
100mL水，4gNaOH，12gNa2CO3，13gL-脯氨酸，加入烧瓶中，搅拌溶解，冷至-5℃，滴加上述丙酮溶液，滴毕后反应1h，加36%的盐酸酸化至pH=415，减压蒸丙酮，再加6mol/L盐酸调至pH=4，加入300mL 乙酸乙酯，搅拌、静止、分层，收集有机相，加2g无水MgSO4干燥，减压蒸馏，产品用12g顺丁烯二酸和200mL乙酸乙酯在-5℃结晶，然后过滤，真空干燥得白色晶体，G=70%，分析:mp=142~145e，[a]:-40~-44b，含量HPLC\99%。
（4）工艺流程图（（1）将合成的产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析，m/z(M+1):493，确证相对分子质量为492。
(2)）红外：.IR(T，cm-1):3425(N)H)，3310(O)H)，2982(C)H，CH3)，1713(C=O)，1584，1440(芳环C-H)，特征峰明显。
—NH：3425cm-1—CH：3000~2800cm-1（2982cm-1）—OH：1500~1260cm-1（3310cm-1）参考（红外）：-OH：1500~1260cm-1-CH：3000~2800cm-1C=O：1850~1600cm-1（3）核磁：H)NMR:(10-6):1133(3H，)OCH2CH3);1157(3H，)CH3);2105(2H，-CH2);410(1H，PhCH2CH2CH-)4126(2H，)OCH2CH3);614(2H，)CH=CH);7137(5H，-Ph)。
基团名称化学位移基团名称化学位移NH2 6.0 OH 2.0 CH 8.38H 3.7；3.65；6.03；3.91CH2 3.79；3.54 C-O 3.7（4）.元素分析:C，5816%;H，616%;N，517%，与理论值偏差在1%以内。
（5）单晶X射线衍射结构表征蝴射，共聚焦单色器，准直光管直径妒=0．30mill，晶体与CCD探测器距离d=45mm，管压45kV，管流0．88mA，∞与1c扫描方式。
实验结果分析表明，该晶体属单斜晶系，空间群为P2l，晶胞参数为a=11．229(5)，b=6．654(3)，e=17．849(8)A，p=105．579(1ly，晶胞体积V=1284．6(10)Aa，晶胞内分子数z=2，晶体密度为1．2739／cm3。
最终确定不对称单元化学计量式为C20H28N20s"C4H4O4，晶态下分子排列属第一类空间群，故样品应具有旋光活性。
经计算晶体结构的Flaek系数为0.1(3)，获得分子其绝对构型。
该样品在结晶状态下依那普利与马来酸分子以l：1比例存在。
(6)熔点表征实验条件：升温速率为1℃／min。
取样品适量，按2010年版中华人民共和国药典方法测定”I。
测得初熔温度126．6℃，终熔温度127．4℃，熔程较短，说明甫4各得到的样品为纯晶型样品。
（6）产率计算、成本核算该合成工艺用Pt/C催化加氢还原制备N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸，不使用高毒氯甲酸酯，用双(三氯甲基)碳酸酯进行酰氯化，替代昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气，对环境友好，原料价格较低易得，收率好，适合工业化生产。
反应一的收率G=88%，反应二的收率G=92%，反应三的收率G=95%，依那普利与马来酸比例约为1：1，产品总收率约为77%，成本核算约为740元/1000g 。
2.2合成方法(二)——酯化法 （1）合成基本原理由肉桂醛制得(+)a 一羟基苯丁酸，然后用溴化氢溴化、乙醇酯化．再与L 丙氨酰一L 一脯氨酸苄酯盐酸盐缩合，催化氢化，与马来酸成盐而合成马来酸依那普利，从(+)a 一羟基苯丁酸开始，总牧率为48.7%。
反应方程式，如下：CH 3CHCHCN OHHCCHCHCONH2OHHCCHCHCOOHOHCH 2CH 22CHCHOOEtL 丙氨酰一L 一脯氨酸苄酯盐酸盐CH 2CH 2CHCHCCNCOOEtCH 3COOEt2CHCHCH 2ONCOOEtCH 3CHOOH CHCOOHHOOCH 2C（2）合成原料肉桂醛、(+)a 一羟基苯丁酸、溴化氢、乙醇、L —丙氨酰一L 一脯氨酸苄酯盐酸盐、马来酸（3）合成工艺将15.0g(0.083mo1)的(+)a一羟基苯丁酸溶于60mlN,N一二甲基甲酰胺中，50℃通氯化氢气体5小时减压蒸击DMF，加入50ml二氯甲烷，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加入50ml无水乙醇及2ml浓硫酸，回流4小时，蒸击乙醇．加入60ml二氯甲烷，多次水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，减压蒸馏收集bpl22一l24℃／2mmHg的馏分即（+)a一溴苯丁酸乙酯16.9g，收率75%。
4.1g(0．0l5mo1)的(+)a一羟基苯丁酸，与4.7g(0.015mol)L⋯Ala⋯LPro —OBZL。
HCI溶于25mlDMF中，加入4.2ml(0.03mo1)三乙胺．70℃搅拌40小时待反应液冷至室温，过滤析出的白色结晶，滤液减压蒸去DMF，1N—HCL调PH2，石油醚提取三次。