马来酸依那普利内控质量标准
马来酸依那普利制剂稳定性研究进展
来酸依那普利的稳定性。 ４．３制备包合物提高稳定性另外一种增加 药物稳定性的方法是将依那普利与环糊精 包合，然后做成制剂。被环糊精包合的依 那酱利由于空间限制和分子问相互反应降 低了其药物分子的活动性，从而限制了 固态下或者溶液中分子内亲核反应的可能 性。实验结果表明，依那普利与环糊精做 成包合物后，不但能够提高同体药物制剂 的稳定性，而且可以提高依那普利液体制 剂的稳定性。 ４．４选择合适的晶型马来酸依那普利存 在多晶型现象，有Ｉ型和Ⅱ型之分。Ｘ射 线粉末衍射图谱基本相似，只是Ⅱ型在
图１２Ｉ。
定马来酸依那普利及其片子制剂中药物的 稳定性。结果表明等温微量热法是一种快 速的和具有可预测性的方法，可用于处方 前研究以加速制剂研发和缩短产品上市时 间。此外，可以采用可见分光光度法测定 依那普利分子中酯键的稳定性。对于乌来 酸依那普利来说，该方法具有良好的准确 度和精确度；但是对于马来酸依那普利的
１３０ ２
ｏｌ＝２６９天、ｔｏ．ｓ＝１７７３天和不带有包装时
ｋ＝（２．２２４±０．１１）｝１０一、ｔ０Ｉ＝５４８天、 ｔｏ．ｓ＝３６０７天；而相同条件下的纯品马 来酸依那普利的降解动力学参数为ｋ＝
（７．６７±０．５４）｝１０“０８一、ｔｏＡ＝４６５２天、
ｔｏ．ｓ＝７９６７天。其巾ｋ为一级速率常数，ｔ。． 为片剂巾１０％的马来酸依那普利发生降解 所需要的时间，ｔ０，为片剂巾５０％的马来酸 依那普利发生降解所需要的时间。因此， 依那普利制刺必须以最终包装形式保存且 要防潮。对不同生产厂家的不同包装材料 的马来酸依那普利片子市售产品的稳定性 研究表明，采用铝包装的产品的稳定性相 对更好。也有研究表明。当在高密度聚乙 烯瓶中加入干燥剂来贮存马来酸依那普利 片子时，比采用铝包装产品的降解明显更 少。 总之，含有马来酸依那普利成分的药 品的稳定性问题应该得到关注，需要在实 验室研制、中试放大以及工业化生产中科 学优化处方、精调和严控生产工艺参数、 合理选择包装和贮存条件，以保证产品可 以在较长效期内相对稳定。 参考文献
马来酸依那普利片稳定性研究
马来酸依那普利片稳定性研究刘亚南;冉茂翔;王静;成瑞明【摘要】目的提高马来酸依那普利片的稳定性.方法将马来酸依那普利原料和碳酸氢钠以1:3的摩尔比溶解在水中,作为粘合剂使用.结果通过原辅料相容性试验表明,处理后的原料药(API)与各辅料相容性较好,杂质没有明显变化;通过制剂的加速6个月试验表明:杂质C由0.15％增长至0.61％,杂质D由未检出增长到0.48％;通过长期12个月的数据表明:杂质C由0.15％增长至0.42％,杂质D由未检出增长至0.1％.结论通过原辅料相容性和稳定性考察结果显示,该工艺有效解决了马来酸依那普利制剂稳定性不好的问题.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2018(037)006【总页数】3页(P335-337)【关键词】马来酸依那普利;稳定性;有关物质【作者】刘亚南;冉茂翔;王静;成瑞明【作者单位】辰欣药业股份有限公司,山东济宁272000;辰欣药业股份有限公司,山东济宁272000;辰欣药业股份有限公司,山东济宁272000;辰欣药业股份有限公司,山东济宁272000【正文语种】中文【中图分类】R927.11马来酸依那普利是依那普利的马来酸盐，两种氨基酸-L-丙氨酸和L-脯氨酸的衍生物。
依那普利是一种前药，在口服给药后，它被迅速吸收，然后水解成依那普利拉，后者是一种特异性长效血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。
它适用于治疗高血压患者。
参比制剂悦定宁以2.5、5、10、20 mg片剂规格被批准。
在这种情况下，我们开发了5 mg和10 mg制剂。
口服依那普利迅速被吸收，依那普利在1 h内产生血清浓度峰值。
基于尿回收率，依那普利的吸收程度约为60%。
依那普利的口服生物利用度约为40%。
蛋白结合约为50%。
口服依那普利吸收后，快速广泛地水解成依那普利拉，是一种有效的血管紧张素转化酶抑制剂。
依那普利主要通过肾排泄。
尿中的主要成分是占剂量约40%的依那普利拉，及完整的依那普利。
马来酸依那普利片稳定性研究
•制剂研究•马来酸依那普利片稳定性研究刘亚南，冉茂翔，王静，成瑞明(辰欣药业股份有限公司，山东济宁272000)摘要：目的提高马来酸依那普利片的稳定性。
方法将马来酸依那普利原料和碳酸氮钠以1:3的摩尔比溶解在水中，作为粘合剂使用。
结果通过原辅料相容性试验表明，处理后的原料药（API)与各辅料相容性较好，杂质没有明显变化;通过制剂的加速6个月试验表明：杂质C由0.15%增长至0.61%，杂质D由未检出增长到0.48%;通过长期12个月的数据表明：杂质C由0.15%增长至0.42%，杂质D由未检出增长至0.1%。
结论通过原辅料相容性和稳定性考察结果显示，该工艺有效解决了马来酸依那普利制剂稳定性不好的问题。
关键词：马来酸依那普利；稳定性；有关物质中图分类号：R927.11文献标识码:A文章编号:2095-5375(2018)06-0335-003d o i：10.13506/ki .jpr.2018.06.008Study on stability of Enalapril Maleate TabletsLIU Yanan,R AN Maoxiang,WANG Jing,CHENG Ruiming(Cisen Pharmaceutical Co. ,Ltd. ,Jining 272000,China)Abstract ：Objective To improve the stability of Enalapril Maleate Tablets. Methods The enalapril maleate and sodium bicarbonate were dissolved in water at a molar ratio of 1： 3 and used as a binder. Results The compatibility test showed that the compatibility of the API with the excipient was good and the impurities did not change significantly.The 6-month accelerated test showed that the impurity C increased from 0.15% to 0.61% and the impurity D was from none-detec-tion to 0.48%; 12 months of long-term data showed that:impurity C increased from 0.15% to 0.42%，impurity D increased from none-detection to 0.1%.Conclusion The results showed that the process can effectively solve the problem that the stability of enalapril maleate was not good.Key words ： Enalapril maleate; Stability; Related substances马来酸依那普利是依那普利的马来酸盐,两种氨 基酸-L-丙氨酸和L-脯氨酸的衍生物。
马来酸依那普利叶酸片治疗71例H型高血压疗效分析
世界最新医学信息文摘 2016年 第16卷 第67期45·论著·马来酸依那普利叶酸片治疗71例H型高血压疗效分析 周白丽１，时振宇２（1.青海省人民医院 心内科，青海 西宁 810000；2.青海大学 研究生院，青海 西宁 810000）摘要：目的探讨马来酸依那普利叶酸片在治疗H型高血压过程中的降压及降Hcy疗效。
方法选取2014年6月至2014年12月于青海省人民医院就诊的H型高血压患者71例，采用自身成组对照，连续服用马来酸依那普利叶酸片4周，测量并记录治疗治疗前后的血压值及Hcy值，判定治疗效果。
结果 71例H型高血压患者治疗后收缩压及舒张压较治疗前显著降低[(164.61±21.024 vs 125.3±11.535）,(105.00±6.600 vs 74.63±9.460)]，差异具有统计学意义（P<0.05）；同型半胱氨酸较治疗前亦有明显改善(19.8211±8.220 vs 15.1313±5.169,)差异具有统计学意义（P<0.05)。
结论马来酸依那普利叶酸片治疗H型高血压效果确切，值得推广应用。
关键词：马来酸依那普利叶酸片；H型高血压；疗效分析中图分类号：R544.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2016.67.0280 引言2006年美国《脑卒中防治指南》中指出，伴有血浆同型半胱氨酸水平超过10μmol/L的原发型高血压被称之为“H型高血压”。
依据该标准，我国大约有75%以上的原发型高血压患者可划归于“H型高血压”。
近年来的大量医学研究表明，高血压患者合并高同型半胱氨酸血症，是引发卒中、冠心病等疾病最重要的危险因素[1]。
目前我国“H型高血压”发病率不断攀升，对其进行早发现并及时进行切实有效的干预，对控制脑卒中及心血管疾病有着重要的意义。
马来酸依那普利适应症及不良反应说明
马来酸依那普利适应症及不良反应说明
适应症；1，各期原发性高血压
2肾性高血压
3各级心力衰竭
用法用量；本品的吸收不受食物的影响，因此餐前，餐中，餐后服都可以。
原发性高血压，根据高血压的严重程度，起始剂量10-20毫克每日一次，轻度高血压建议起始剂量为每日10毫克，治疗其它程度的高血压起始剂量为每日20毫克，常用维持剂量每日20毫克，根据病人的需要可调整至最大剂量每日40毫克。
不良反应；头痛，疲乏虚弱，在面部，四肢，唇，可发生血管神经性水肿。
马来酸依那普利合成工艺的设计说明书
马来酸依那普利合成设计1产品简介1.1中英文名称，分子式，结构式中文名：马来酸依那普利别名：苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益压利，悦宁定；MSD Renitec 化学名：Z[(S)-i-( 乙氧玻基)-3-苯丙基卜L-丙氨酰-L-脯氨酸(Z)-2- 丁烯二酸盐英文名：EnalaprilMaleate△学# . C20 H28 N2 O5，C4H4O4结构式:1.2物化性质物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。
在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。
比旋度取本品，精密称定，加甲醇制成每1mL中含10mg的溶液，依法测定，比旋度为-40 °至44 ° m.p.143~144.5 (伴有分解)。
pH (1%C) =2.6。
pKa1 (25C) =3.0, pKa2 (25C) =5.4。
化学性质：偶见尿素氮、肌酊或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。
若出现白细胞减少或血管神经性水肿(尤其发生于喉部者)需立即停药。
与利尿药同用可致严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可减少低血压可能。
本品与利钾利尿药同用可减少钾丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高。
本品与锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。
与其他降压药，尤其是利尿药合用，降压作用增强，故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。
本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用。
精心整理学习帮手1.3用途本品为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)。
后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素II含量，造成全身血管舒张，引起降压。
依那普利是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物 - 依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约68通吸收，与食物同服，不影响它的生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。
服药后 3.5〜4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药物浓度最高。
马来酸依那普利片的制备工艺研究
马来酸依那普利片的制备工艺研究王紫华【期刊名称】《当代医药论丛》【年(卷),期】2018(016)001【摘要】目的:研究马来酸依那普利片的制备工艺.方法:参照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中的相关规定采用3种处方制备马来酸依那普利片,采用单因素分析法筛选出制备马来酸依那普利片的最佳处方,然后对最佳处方的质量进行分析和研究.结果:制备马来酸依那普利片的最佳处方是马来酸依那普利原料药2 g、乳糖26 g、微晶纤维素10 g、羟丙纤维素1.2 g、硬脂酸镁0.4 g.参照《中国药典》2010年版(二部)中关于马来酸依那普利片的质量评价标准对采用最佳处方制备出的3批马来酸依那普利片进行质量检查的结果显示,这3批样本的质量均符合《中国药典》中的相关要求.结论:制备马来酸依那普利片的最佳处方是马来酸依那普利原料药2 g、乳糖26 g、微晶纤维素10 g、羟丙纤维素1.2 g、硬脂酸镁0.4 g.【总页数】3页(P14-16)【作者】王紫华【作者单位】上海现代哈森(商丘)药业有限公司,河南商丘 476000【正文语种】中文【中图分类】R917【相关文献】1.米曲制备过程中酶活性的变化及制备工艺研究初报 [J], 马跃;任光达;杨建刚;肖冬光2.液相沉淀法制备纳米α-MnO2粉体的制备工艺研究 [J], 张孟;朱协彬;陈海清;孙坤;徐灏;陈静3.液相沉淀法制备纳米a-MnO2粉体的制备工艺研究 [J], 张盂;朱协彬;陈海清;孙坤;徐灏;陈静;4.间苯二酚一步加氢制备1,3-环己二酮Pd/C催化剂制备工艺研究 [J], 张鹏;闫江梅;刘春红;李岳锋;唐良;李凡;陈丹5.单相性Bi-Sr-Ca-Cu-O高温超导陶瓷制备工艺研究温超导陶瓷制备工艺研究 [J], 王民权;洪樟连;熊国鸿因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
马来酸依那普利叶酸片对于轻、中度高血压患者降压、降HCY的临床效果与安全性
马来酸依那普利叶酸片对于轻、中度高血压患者降压、降HCY的临床效果与安全性摘要目的研究探讨马来酸依那普利叶酸片对于轻、中度高血压患者血压及同型半胱氨酸（HCY）的影响及安全性。
方法100例轻、中度高血压患者，随机分为观察组与对照组，各50例。
对照组在接受常规治疗基础上应用依那普利片。
观察组患者接受常规治疗基础上应用马来酸依那普利叶酸片。
对比两组患者治疗后血压、同型半胱氨酸含量及不良反应发生情况。
结果观察组患者治疗后舒张压为（80.15±4.55）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），收缩压为（131.75±6.35）mm Hg；对照组舒张压为（81.24± 4.65）mm Hg，收缩压为（132.94±6.45）mm Hg；比较差异无统计学意义（P>0.05）。
观察组患者治疗后血浆同型半胱氨酸含量为（8.35±4.25）μmol/L，对照组患者治疗后血浆同型半胱氨酸含量为（17.24±4.15）μmol/L。
比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
观察组患者不良反应发生率为12.0%，对照组为10.0%，比较差异无统计学意义（P>0.05）。
结论马来酸依那普利叶酸片能在不增加药物应用不良反应的情况下，有效降低血压及同型半胱氨酸血水平，值得推广应用。
关键词马来酸依那普利叶酸片；轻、中度高血压；同型半胱氨酸高血压易与高同型半胱氨酸血症协同发生，增加脑卒中等疾病发生率[1-3]。
降压与降同型半胱氨酸同样重要[4，5]。
现研究马来酸依那普利叶酸片对于轻、中度高血压患者血压及同型半胱氨酸的影响及安全性，报告如下。
1 资料与方法1. 1 一般资料选择2014年7月～2015年7月本院治疗的轻、中度高血压患者100例。
男66例，女34例。
患者年龄40～69岁，平均年龄（56.45±5.35）岁。
排除标准：①年龄>69岁者；②药物过敏者；③不能配合实验者；④患有其他系统严重疾病者；⑤妊娠患者；⑥治疗期间还需服用叶酸拮抗剂者。
HPLC法测定复方中马来酸依那普利和氢氯噻嗪的含量
峰面积，考察测定溶液的稳定性，测定结果表明， 含量测定溶液 24 h 内稳定。 1. 4 样品含量测定 取本品，按含量测定方法测定其含量，结果
见表 1 。
— 320 —
第 28 卷增刊 2009 年 12 月 表1 批号 980315 980316 980317 980318 980319 980320 含量测定 / % （ 依）
嗪和马来酸依那普利对照品一定量置 50 mL 量瓶 中，加入混合辅料 105 mg，按上述方法测定含量， 计算 平 均 回 收 率， 测 得 氢 氯 噻 嗪 回 收 率 为 101. 2% ，马来酸依那普利回收率为 100. 9% ， RSD （ n = 6 ） 分别为 0. 49% 和 0. 48% 。 1. 3. 6 精密度 取对照品溶液按测定方法，重复 进样 6 次， 记录其峰面积， 计算得氢氯噻嗪和马来 酸依 那 普 利 峰 面 积 的 RSD 分 别 为 0. 75% 和 0. 81% ，表明方法的精密度良好。 1. 3. 7 重现性测定 精密称取 5 份样品，按上述 方法测定，得氢氯噻嗪和马来酸依那普利的平均 含量分别为 98. 27% 和 98. 12% ，RSD （ n = 5 ） 分别 为 0. 85% 和 0. 74% 。 1. 3. 8 测定溶液的稳定性 取供试品溶液，每隔 一定时间进样一次，记录氢氯噻嗪和依那普利的
表中（ 依） 为马来酸依那普利，（ 氢） 为氢氯噻嗪
2
讨
论
氢氯噻嗪和依那普利的极性相差较大，流动 相系统的选择难度较大，曾试用了多种溶媒系统， 0. 5% H3 PO4 溶液 （ 60 ∶ 40 ） ，0. 02 moL / L 如甲醇磷酸二氢钠乙腈 （ 70 ∶ 30 ） ，0. 1% H3 PO4 溶液乙 腈（ 70∶ 30 ） 等，其中第一种流动相可以洗脱依那普 利，但是分为两个峰，而且氢氯噻嗪峰太靠前 （ 氢 氯噻嗪保留时间约 1. 95 min，依那普利为 4. 33 和 4. 65 min） 。后面两种溶剂系统则不能洗脱依那普 利； 当柱温升至 50 ℃ 时，依那普利能被洗脱，但 峰形差，柱效低。选用 0. 01% 磷酸溶液正丙醇乙 醚（ 84∶ 14∶ 2 ） ，可以得到比较满意的分离效果，加
马来酸依那普利治疗高血压58例疗效分析
龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 马来酸依那普利治疗高血压58例疗效分析 作者：金晓芳 来源：《健康必读·下旬刊》2012年第11期
【中图分类号】R544.1【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2012）11-0435-02 随着社会经济的发展和医学知识的日渐普及，人们越来越重视自身身体健康状况，体检人数逐渐增多。本文对我院2008年至2009年体检时初次发现的其中58例高血压病人服用马来酸依那普利控制血压的效果进行分析，结果报告如下。
1资料与方法 1.1一般资料本组58例，男38例，女20例；年龄45～75岁。符合2004年中国高血压防治指南的诊断标准[1]，高血压1级25例，2级33例，平均血压160/87mmHg。其中2例合并糖尿病（空腹血糖分别为7.8、8.2mol/L），4例合并冠心病、稳定型心绞痛。所有病人均经检查除外继发性高血压、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全、多囊肾、脑卒中等严重疾患，胸透、心电图及尿常规检查均正常。
1.2 治疗方法马来酸依那普利开始10mg/次，1次/天，早饭后半小时服用。5天后20例血压降至正常，余病例血压仍较高加大剂量，10mg/次，2次/天，继服用5天，其中2例舒张压多次测量为95～100mmHg，加用硝苯地平控释片30mg/d，1次/日，加药后4天血压正常。合并糖尿病者加用盐酸格列吡嗪控制血糖。所有病例用药观察4周，治疗结束后复查尿常规。
1.3 疗效标准显效：DBP≥20mmHg或≥10mmHg并降至正常；有效：DBP下降≤10mmHg并降至正常或下降10～19mmHg，或SBP下降30mmHg；无效：未达到上述标准[2]。
1.4统计学方法计量资料以X±S表示，均值差异用t检验。 2、结果 2.1 降压效果治疗4周后58例中显效46例（79.3%），有效4例（6.9%），无效8例（13.8%），总有效率86.2%。其中伴糖尿病者血压血糖控制满意，复查空腹血糖为4.8mol/L，5.2 mol/L，冠心病者无胸闷、胸痛等发作。治疗后比治疗前收缩压、舒张压下降明显（t=7.5，P
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
公司名称：××××有限公司
编制日期：2018年9月20日
马来酸依那普利内控质量标准
文件编号： J—QA—032文件类别：技术标准
1．目的：按照《药品生产质量管理规范》要求及药典标准建立一个完整的马来酸依那普利内控标
准，使该物料的最终质量判定及审核有据可依，确保原料质量，使之符合工艺要求。
2．依据：《中国药典》2015年版 二部（P59）及《药品生产质量管理规范》（2010年修订） 第一
百六十四条与一百六十五条。
3．适用范围：适用于QC人员对本原料的控制检验。
4．责任： QA、QC检验人员对本标准的实施负责。
5．物料编码：
6．取样及检验方法：按取样管理规程取样；按马来酸依那普利检验操规程检验。
7．定性及定量限度要求（见下表）
序号 项目 法定标准 （中国药典2015年版 二部） 企业内控标准
01
性状 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，微有引湿性。 本品在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，微有引湿性。 本品在甲醇中易溶，在水中略溶，
在乙醇或丙酮中微溶，在三氯
甲烷中几乎不溶。
02
比旋度 应-41.0°至-43.5°。 应-41.0°至-43.5°。
03
鉴别 （1） 应红色即消失。 应红色即消失。
8. 贮藏条件：遮光，密封保存。
9．储存期：12个月 复验周期：6个月
10．类别：血管紧张素转移酶抑制药。
11．用途：用于马来酸依那普利制剂的生产。
12．经批准的供应商：×××××××××有限公司
（2）
本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集587图）一致。 本品的红外光吸收图谱应与对照
的图谱（光谱集587图）一致。
04
酸度 应为2.0~2.8。 应为2.0~2.8。
05
有关物质
供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液中依那普利峰面积的0.3倍（0.3%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中依那普利峰面积（1.0%）。 供试品溶液色谱图中如有杂质
峰，单个杂质峰面积不得大于对
照溶液中依那普利峰面积的0.3倍
（0.3%），各杂质峰面积的和不得
大于对照溶液中依那普利峰面积
（1.0%）。
06 干燥失重 应不得过0.5%。 应不得过0.5%。
07 炽灼残渣 应不得过0.1%。 应不得过0.1%。
08 重金属 应不得过百万分之十。 应不得过百万分之十。
09
含量测定 按干燥品计算，含C20H28N2O5.C4H4O4不得少于98.5%。 按干燥品计算，含C20H28N2O5.C4H4O不得少于
99.0%。
历次版本号 变更时间 变更原因