马来酸依那普利合成工艺设计
马来酸依那普利合成设计
1产品简介
1.1中英文名称，分子式，结构式
中文名：马来酸依那普利
别名：苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益压利，悦宁定；MSD，Renitec
化学名：N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z)-2-丁烯二酸盐
英文名：EnalaprilMaleate
分子式：202825444CHNOCHO·
结构式：
1.2物化性质
物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。比旋度取本品，精密称定，加甲醇制成每1mL中含10mg的溶液，依法测定，比旋度为-40°至-44°。m.p.143~144.5（伴有分解）。pH（1%水）=2.6。pKa1（25℃）=3.0，pKa2（25℃）=5.4。
化学性质：偶见尿素氮、肌酐或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。若出现白细胞减少或血管神经性水肿(尤其发生于喉部者)需立即停药。与利尿药同用可致严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可减少低血压可能。本品与利钾利尿药同用可减少钾丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高。本品与锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。与其他降压药，尤其是利尿药合用，降压作用增强，故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用。
1.3用途
本品为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)。后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，造成全身血管舒张，引起降压。依那普利是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物-依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约68%被吸收，与食物同服，不影响它的生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。服药后3.5～4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药物浓度最高。大脑浓度最低，日服两次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，最终半衰期延长为30～35小时，依那普利拉主要由肾脏排泄。严重肾功能不全病人（肌酐清除率低于30ml/min）可出现药物蓄积，本药能用血液透析法除去。
1.4应用前景分析
临床采用依苏与硝苯地平缓释片联合治疗中重度高血压50例，所有患者治疗前停用对血压有影响的药物，用药前连续非同日3次血压和心率的平均值做为治疗前的血压及心率，用药后每日测血压2～3次，取疗程最后3天血压的平均值作为治疗后血压。所有病人依那普利用5mg，2次／日，硝苯地平缓释片10mg，2次／日。2～3周调整药物剂量使血压达到理想水平(150／90mmHg)。4周为1疗程。治疗前后检查血、尿常规，血脂、血糖、心电图、肝功能、肾功能。结果显示，本组50例，显效28例，有效20例，无效2例，总有效率96%。用药过程中其中头痛头晕3例，干咳2例，恶心1例，乏力1例，持续1～2周自行消失。本品用于治疗各期原发性高血压。肾血管性高血压。各级心力衰竭。对于症状性心衰病人，也适用于：提高生存率；延缓心衰的进展；减少因心衰而导致的住院。预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，适用于：减少心肌梗塞的发生率；减少不稳定型心绞痛所导致的住院。
2008年4月中国公布的第三次全国死因调查主要情况报告表明：脑血管病已成为我国首位死亡原因。根据中国MONICA最新发表数据：我国脑卒中仍以每年8.7%速率增长；每年因脑血管病的总支出约200亿元。
在导致脑卒中的可控制因素中，高血压和Hcy升高排在前两位，二者在导致脑卒中发生上具有协同作用。采用降压药与叶酸的复方同时对其进行干预是控制我国脑卒中最经济、有效的措施。文献表明，马来酸依那普利叶酸片：总体疗效显著优于单用降压药；总体疗效优于两个单药联合用药。所以，马来酸依那普利具有很大的发展前景。
2合成方法：
2.1合成方法(一)——催化加氢缩合法
（1）合成基本原理
用3-苯甲酰丙烯酸乙酯和L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合并以Pt/C催化加氢还原合成N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸，改进了其合成工艺，避免了使用高毒的氯甲酸酯，同时用双(三氯甲基)碳酸酯替代价格昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气进行酰氯化，最后与L-脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物，即马CH2OH+NH2CHCOOHCH3+SO3HCH3CH2OCOCHNH2CH3SO3HCOCHCHCOOC2H5+CH2OCOCHNH2CH3SO3HCH3COCH2CHNHCH2CH2OOCH2COOC2H5CH3CH2CH2CHNHCHCOOHCOOC2H5CH3BTCCH2CH2CHCHCH2ONCOOEtCH3CHOOHCHCOOHHOOCH2C来酸依那普利。
（1）
（2）
（3）
（2）合成所需要的原料
顺丁烯二酸酐、苄醇、L-丙氨酸、对甲苯磺酸、L-脯氨酸、苯、四氢呋喃等(均为化学纯)、双(三氯甲基)碳酸酯(工业品)、乙醇、三乙胺、双(三氯甲基)碳酸酯、丙酮、NaOH、L-脯氨、乙二酸、盐酸、无水MgSO4、乙酸乙酯
（3）生产工艺
在1000mL烧瓶中加入140mLTHF和28g氢化物(4)，滴加120mLTHF和1716g双(三氯甲基)碳酸酯的溶液，室温搅拌1h，然后加热至5℃，反应3h，减压蒸馏THF至完全蒸干，加入300mL丙酮，搅拌溶解。100mL水，4gNaOH，12gNa2CO3，13gL-脯氨酸，加入烧瓶中，搅拌溶解，冷至-5℃，滴加上述丙酮溶液，滴毕后反应1h，加36%的盐酸酸化至pH=415，减压蒸丙酮，再加6mol/L盐酸调至pH=4，加入300mL乙酸乙酯，搅拌、静止、分层，收集有机相，加2g无水MgSO4干燥，减压蒸馏，产品用12g顺丁烯二酸和200mL乙酸乙酯在-5℃结晶，然后过滤，真空干燥得白色晶体，G=70%，分析:mp=142~145e，[a]:-40~-44b，含量HPLC\99%。
（4）工艺流程图
缩合
（5）表征方法
（1）将合成的产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析，m/z(M+1):493，确证相对分子质量为492。
(2)）红外：.IR(T，cm-1):3425(N)H)，3310(O)H)，2982(C)H，CH3)，1713(C=O)，1584，1440(芳环C-H)，特征峰明显。—NH：3425cm-1—CH：3000~2800cm-1（2982cm-1）
—OH：1500~1260cm-1（3310cm-1）
Pt/C催化加氢还原 TM
L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐 3-苯甲酰丙烯酸乙酯 参考（红外）：
-OH：1500~1260cm-1-CH：3000~2800cm-1C=O：1850~1600cm-1
（3）核磁：H)NMR:(10-6):1133(3H，)OCH2CH3);1157(3H，)CH3);2105(2H，-CH2);410(1H，PhCH2CH2CH-)4126(2H，)OCH2CH3);614(2H，)CH=CH);7137(5H，-Ph)。
基团名称化学位移基团名称化学位移
NH2 6.0 OH 2.0 CH 8.38
H 3.7；3.65；6.03；3.91
CH2 3.79；3.54 C-O 3.7
（4）.元素分析:C，5816%;H，616%;N，517%，与理论值偏差在1%以内。
（5）单晶X射线衍射结构表征
蝴射，共聚焦单色器，准直光管直径妒=0．30mill，晶体与CCD探测器距离d=45mm，管压45kV，管流0．88mA，∞与1c扫描方式。
实验结果分析表明，该晶体属单斜晶系，空间群为P2l，晶胞参数为a=11．229(5)，b=6．654(3)，e=17．849(8)A，p=105．579(1ly，晶胞体积V=1284．6(10)Aa，晶胞内分子数z=2，晶体密度为1．2739／cm3。最终确定不对称单元化学计量式为C20H28N20s"C4H4O4，晶态下分子排列属第一类空间群，故样品应具有旋光活性。经计算晶体结构的Flaek系数为0.1(3)，获得分子其绝对构型。该样品在结晶状态
下依那普利与马来酸分子以l：1比例存在。
(6)熔点表征
实验条件：升温速率为1℃／min。取样品适量，按2010年版中华人民共和国药典方法测定”I。测得初熔温度126．6℃，终熔温度127．4℃，熔程较短，说明甫4各得到的样品为纯晶型样品。
（6）产率计算、成本核算
该合成工艺用Pt/C催化加氢还原制备N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸，不使用高毒氯甲酸酯，用双(三氯甲基)碳酸酯进行酰氯化，替代昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气，对环境友好，原料价格较低易得，收率好，适合工业化生产。
反应一的收率G=88%，反应二的收率G=92%，反应三的收率G=95%，依那普利与马来酸比例约为1：1，产品总收率约为77%，成本核算约为740元/1000g。
2.2合成方法(二)——酯化法
（1）合成基本原理
由肉桂醛制得(+)a一羟基苯丁酸，然后用溴化氢溴化、乙醇酯化．再与L丙氨酰一L一脯氨酸苄酯盐酸盐缩合，催化氢化，与马来酸成盐而合成马来酸依那普利，从(+)a一羟基苯丁酸开始，总牧率为48.7%。
反应方程式，如下：
CH3CHCHOHClHCCHCHCNOHHCCHCHCONH2OHNaCN
HCCHCHCOOHOHCH2CH2CHCHOOHHBrEtOHCH2CH2CHCHOOEtL丙氨酰一L一脯氨酸苄酯盐酸盐
CH2CH2CHCHCCNCOOEtCH3COOEtH2,Pd/CCH2CH2CHCHCH2ONCOOEtCH3CHOOHCHCOOHHOOCH2C
（2）合成原料
肉桂醛、(+)a一羟基苯丁酸、溴化氢、乙醇、L—丙氨酰一L一脯氨酸苄酯盐酸
马来酸依那普利片说明书
马来酸依那普利片说明书
【药品名称】
通用名称：马来酸依那普利片
英文名称：Enalapril Maleate Tablets
汉语拼音：Malaisuan Yinapuli Pian
【成份】 本品主要成分为：马来酸依那普利。
其化学名称为N-[（S）-1-（乙氧羰基）-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z）-2-丁烯二酸盐。
化学结构式为：
分子式：C20H28N2O5 .C4H4O4
分子量：492.52
【性状】 本品为白色或类白色片。
【适应症】 用于治疗：
1. 各期原发性高血压
2. 肾血管性高血压
3. 各级心力衰竭
对于症状性心衰病人，本品也适用于：提高生存率,延缓心衰的进展，减少因心衰而导致的住院。
4. 预防症状性心衰 对于无症状性左心室功能不全病人，适用于：延缓症状性心衰的进展，减少因心衰而导致的住院。
5. 预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，适用于：减少心肌梗塞的发生率；减少不稳定型心绞痛所导致的住院。
【规格】 10mg
【用法用量】
本品的吸收不受食物的影响，因此餐前、餐中或餐后服用均可。
原发性高血压
根据高血压的严重程度，起始剂量为10毫克至20毫克，每日1次。对轻度高血压，建议起始剂量为每日10毫克。治疗其它程度的高血压，起始剂量为每日20毫克。常用维持剂量为每日20毫克。根据病人的需要，可调整至最大剂量每日40毫克。 肾血管性高血压
因这类病人的血压和肾功能对血管紧张素转换酶抑制剂可能特别敏感，应从较小的剂量（如5毫克或以下）开始治疗。然后根据病人的需要再对剂量加以调整。对于多数病人，服用20毫克本品，每日一次可收到预期的疗效。对近期使用利尿药治疗的高血压病人，建议慎用此药（见下一节）。
与利尿剂联用治疗高血压
开始服用本品后，可能发生症状性低血压，对于近期用利尿剂治疗的病人这种可能性更大。因这些病人可能有血容量不足或失盐，因此建议慎用。在开始服用2～3天前，应停用利尿剂治疗。如不可能，应从小剂量（5毫克或以下）开始，以确定其对血压的起始效应，然后根据病人的需要对剂量加以调整。
马来酸依那普利叶酸片在高血压患者中降低血浆同型半胱氨酸水平的
马来酸依那普利叶酸片在高血压患者中降低血浆同型半胱氨酸水平的疗效研究
发表时间：2013-02-19T15:39:50.967Z 来源：《医药前沿》2012年第30期供稿 作者： 齐振辉
[导读] 马来酸依那普利叶酸片用于轻、中度原发性高血压患者降压、降低同型半胱氨酸安全、有效。
齐振辉（山西省古交市古交矿区总医院心血管内科 山西古交 030200）
【摘要】目的 研究来我院就诊的高血压患者中，马来酸依普那利叶酸片能否有效的降低血浆同型半胱氨酸水平(HCY)；对比两种依那普利
叶酸片的治疗效果有无差异。方法 将高血压患者随机分成三组（马来酸依那普利10.0mg组、马来酸依那普利叶酸复方片10.0mg/0.4mg
组、马来酸依那普利片10.0mg加叶酸片0.4mg组），于入选时测定血压、血浆同型半胱氨酸水平，治疗后4周、8周分别复测血压、血浆同
型半胱氨酸水平，进行统计学分析，分析3组治疗方法是否存在显著性差异。结果 马来酸依那普利叶酸复方片和马来酸依那普利片与叶酸
片联合均能有效地降低血浆同型半胱氨酸水平，前者优于后者，均显著优于依那普利组。结论 马来酸依那普利叶酸片用于轻、中度原发性
高血压患者降压、降低同型半胱氨酸安全、有效。
【关键词】高血压 马来酸依那普利叶酸片 血浆同型半胱氨酸
【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）30-0048-02
2011年5月15日，中国高血压联盟、国家心血管病中心、中华医学会心血管病学分会在北京联合举行“2010年版《中国高血压防治指南》发布会”，正式发布了2010年更新版的《中国高血压防治指南》（简称指南）。新版指南指出高血压是一种“心血管综合征”，多种心血
管危险因素的综合干预对于高血压患者来说尤为重要。并将一些新的心血管危险因素纳入高血压的危险分层中，更好的体现了将高血压作
为一种“心血管综合征”进行综合治疗的特点，其中高同型半胱氨酸（hyperhomocysteinemia，HHcy）也即血浆Hcy≥10μmol/L作为一种新
柏林制药柏纳力(马来酸依那普利片)使用说明
柏林制药柏纳力(马来酸依那普利片)
【品牌】柏林制药
【用法用量】开始剂量为每日5～10mg，分1～2次口服，肾功能严重受损病人（肌酐清除率低于30ml/min）为每日2.5mg。根据血压水平，可逐渐增加剂量，一般有效剂量为每日10～20mg。每日最大剂量一般不宜超过40mg。可与其他降压药特别是利尿剂合用，降压作用明显增强，但不宜与潴钾利尿剂合用。
【注意事项】1.个别病人，尤其是在应用利尿剂或血容量减少者，可能会引起血压过度下降，故首次剂量宜从2.5mg（1/4片）开始。2.定期作白细胞计数和肾功能测定。
【不良反应】可有头昏、头痛、嗜睡、口干、疲劳、上腹不适、恶心、心悸、胸闷、咳嗽、面红、皮疹和蛋白尿等。必要时减量。如出现白细胞减少，需停药。
【禁忌】对本品过敏者或双侧性肾动脉狭窄患者忌用。肾功能严重受损者慎用。
【适应症】本品用于治疗:1.各期原发性高血压。2.肾血管性高血压。3.各级心力衰竭。对于症状性心衰病人，本品也适用于:(1)提高生存率。(2)延缓症状性心衰的进展。(3)减少因心衰而导致的住院。4.预防症状性心衰。对于无症状性左心室功能不全病人，本品适用于:(1)延缓症状性心衰的进展。(2)减少因心衰而导致的住院。5.预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件。本品适用于:(1)减少心肌梗塞的发生率。(2)减少不稳定型心绞痛所导致的住院。
【药物相互作用】1．降压治疗本品与其它降压治疗同时应用时可发生迭加作用。2．血清钾在临床试验中，血清钾一般都保持在正常范围内。单独使用马来酸依那普利治疗高血压病人48周后，可见血清钾平均升高约O．2毫克当量/毫升。在用马来酸依那普利加一种噻嗪类利尿药治疗的病人中，利尿药的排钾作用常因依那普利的作用而减弱。马来酸依那普利和排钾利尿药一起使用，可以减轻利尿药引起的低血钾。发生高血钾的危险因素包括有肾功能不全，糖尿病和同时用蓄钾利尿药(如安体舒通，氨苯喋啶或氨氯吡咪)，补钾制剂或含钾代用食盐。使用补钾制剂、蓄钾利尿药或含钾代用食盐（特别是肾功能不全的病人)可引起血清钾显著升高。如认为同时应用上述药剂是合适的，使用时应谨慎，并经常监测血清钾。3．血清锂用其它排钠药一样，锂清除率可能降低．因此．如服用锂盐．应仔细监测血清锂浓度。4．非甾体类抗炎药对于一些肾功能不全的病人，血管紧张素转换酶抑制剂与非甾体类抗炎药合用时，可能导致肾功能进一步减退，这一作用通常是可逆的。
新药合成艺术
新药合成艺术/当代有机化学
译丛
编辑导读内容简介作者简介本书目录
第一章 药物化学在药物研发过程中所充当的角色
1.1 简介
1.2 药物研发过程中的困难
1.3 药物化学的工具
1.3.1 硅模型
1.3.2 基于结构的药物设计(SBDD)
1.4 合成化学在药物研发中的作用
参考文献
第二章 工艺研究：多贵？多快？
2.1 简介
2.2 为成功放大毒理研究和工期临床原料药生产工艺需考虑的因素
2.3 Ⅱ期临床及以后所需原料药生产工艺需考虑的因素
2.3.1 试剂选择
2.3.2 溶剂选择
2.3.3 单元操作
2.3.4 发展简单、高效和适用的后处理及分离方法
2.3.5 物理性状的重要性
2.3.6 通过路线设计与工艺优化减少尾气排放
2.4 小结
参考文献
Ⅰ 癌症及传染病
第三章 治疗乳腺癌的芳香化酶抑制剂
3.1 绪论
3.2 依西美坦的合成
3.3 阿那曲唑的合成
3.4 来曲唑的合成
参考文献
第四章 喹诺酮抗生素
4.1 绪论
4.1.1 作用机理
4.1.2 耐药模式
4.1.3 构效关系(SAR)和结构-毒性关系(STR)
4.1.4 药代动力学
4.1.5 合成路线
4.2 左氟沙星
4.3 莫西沙星
4.4 吉米沙星
4.5 加雷沙星：一个有前景的临床候选新药
参考文献
第五章 三唑类抗真菌药 5.1 绪论
5.2 伊曲康唑的合成
5.3 氟康唑的合成
5.4 伏立康唑的合成
5.5 福司氟康唑的合成
参考文献
第六章 非核苷HIV逆转录酶抑制剂
6.1 绪论
6.2 奈韦拉平的合成
6.3 依法韦恩茨的合成
6.4 德拉维拉丁甲磺酸盐的合成
参考文献
第七章 抗流感的神经氨酸苷酶抑制剂
7.1 绪论
7.1.1 瑞乐沙
7.1.2 特敏福
7.2 奥司他韦磷酸盐的合成
7.3 扎那米韦的合成
参考文献
Ⅱ 心血管及新陈代谢类疾病
第八章 过氧化物酶增生的活性受体(PPAR)对Ⅱ型糖尿病的作用
儿童口腔崩解片的研究进展
广东药科大学学报JournalofGuangdongPharmaceuticalUniversitySep,2023,39(5)
儿童口腔崩解片的研究进展
陈海燕1，杨明辉1，王亚晶2，刘元芬1
（1.江苏卫生健康职业学院，江苏南京211800；2.常州大学药学院，江苏常州213100）
摘要：口腔崩解片（orallydisintegratingtablets，ODT）因服用方便、起效迅速被广泛应用于临床，尤其是儿童用药领域。本文综述了ODT的应用特点、国内外上市的品种和临床应用情况，以及与儿童ODT相关性大的因素，如药片的直径大小、形状以及口感调整技术方法等方面的国内外研究现状，提出ODT研究的前景与安全性问题，为ODT的进一步研究与开发提供参考。关键词：儿童用药；口腔崩解片；临床应用；掩味技术中图分类号：R944.5文献标识码：A文章编号：2096-3653（2023）05-0107-07DOI:10.16809/ki.2096-3653.2023061901
Developmentoforallydisintegratingtabletsforpediatricuse
CHENHaiyan1,YANGMinghui1,WANGYajing2,LIUYuanfen1*(1.JiangsuHealthVocationalCollege,Nanjing211800,China;2.CollegeofPharmacy,ChangzhouUniversity,Changzhou213164,China)*CorrespondingauthorEmail:*********************
Abstract:Orallydisintegratingtablets(ODT)arewidelyusedinclinical,especiallyinthefieldofpediatricmedication,duetotheirconveniencefortakingandrapidreleaseofdrug.Thisarticlereviewedtheresearchprogressofchildren'sorallydisintegratingtabletsbothdomesticallyandinternationallyintermsofclinicalapplications,sizeandshapedesign,andtasteadjustmenttechnics.Finally,theprospectsandsafetyissuesofchildren'sorallydisintegratingtabletswereproposed,providingreferenceforfurtherresearchanddevelopmentforchildren'sorallydisintegratingtablets.Keywords:pediatricuse;orallydisintegratingtablets;clinicalapplication;taste-maskingtechnology
马来酸依那普利叶酸片治疗H型高血压的效果
马来酸依那普利叶酸片治疗H型高血压的效果
郝静宇
【摘 要】目的 探讨马来酸依那普利叶酸片降压、降低同型半胱氨酸水平的临床效果.方法 H型高血压患者84例,采用随机数字表法分为两组,对照组42例采用马来酸依那普利片治疗,观察组42例采用马来酸依那普利叶酸片治疗,于治疗前后行血压、同型半胱氨酸检测.比较两组的治疗效果及不良反应.结果 两组治疗后舒张压、收缩压、同型半胱氨酸较治疗前降低(P<0.05).观察组治疗后舒张压、收缩压、同型半胱氨酸低于对照组(P<0.05).观察组总有效率高于对照组(P<0.05).两组不良反应(头痛、眩晕、便秘、干咳)比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 马来酸依那普利叶酸片降压、降同型半胱氨酸的疗效显著.
【期刊名称】《中国卫生标准管理》
【年(卷),期】2019(010)002
【总页数】3页(P83-85)
【关键词】马来酸依那普利片;马来酸依那普利叶酸片;舒张压;收缩压;同型半胱氨酸;治疗效果;不良反应
【作 者】郝静宇
【作者单位】北京市昌平区中西医结合医院内一科,北京 102208
【正文语种】中 文
【中图分类】R977
原发性高血压是临床常见病和多发病，具有较高发病率，且高发于中老年人，该病的主要表现为外周循环动脉血压升高，即舒张压高于90 mmHg，收缩压高于140 mmHg，很多患者伴有不同程度同型半胱氨酸水平升高，称之为H型高血压[1-2]。目前，临床尚无H型高血压的统一疗法，多采用药物治疗，但不同药物的临床疗效存在明显差异。此次研究对42例H型高血压患者实施马来酸依那普利叶酸片治疗，同时，对42例H型高血压患者实施马来酸依那普利片治疗，针对治疗效果及不良反应开展对比分析，发现马来酸依那普利叶酸片降压、降同型半胱氨酸的疗效显著，现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
本院2017年1月—2018年6月诊治的H型高血压患者84例，入选标准：符合《实用内科学（第14版）》中H型高血压的临床标准[3]，经实验室检测确诊，患者对研究知情同意。排除标准：患有严重器质性疾病、精神性疾病的患者。采用随机数字表法分为两组，对照组42例，男29例，女13例，年龄为47～75岁，平均（62.4±7.8）岁，病程为2～14年，平均（6.5±2.8）年，观察组42例，男28例，女14例，年龄为48～74岁，平均（62.1±6.5）岁，病程为2～15年，平均（6.3±2.7）年，两组性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
马来酸依那普利片说明书 2
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马来酸依那普利片说明书
【药品名称】
通用名称：马来酸依那普利片
商品名称：依苏
英文名称：Enalapril Maleate Tablets
汉语拼音：Malaisuan Yinapuli Pian
【成 份】
本品主要成份为：马来酸依那普利。
化学名称为：N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐。
化学结构式：
分子式：C20H28N2O5·C4H4O4
分子量：492.52
【性 状】
本品为白色或类白色片。
【适 应 症】
本品用于治疗：
1．各期原发性高血压
2．肾血管性高血压
3．各级心力衰竭
对于症状性心衰病人，本品也适用于：提高生存率；延缓心衰的进展；减少因心衰而导致的住院。
4．预防症状性心衰
对于无症状性左心室功能不全病人，本品适用于：延缓症状性心衰的进展；减少因心衰而导致的住院。
5．预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，本品适用于：减少心肌梗死的发生率；减少不稳定型心绞痛所导致的住院。
【规 格】
(1)5mg (2)10mg
【用法用量】
本品的吸收不受食物的影响，因此餐前、餐中或餐后服用均可。
原发性高血压
根据高血压的严重程度，起始剂量为10mg至20mg，每日1次。对轻度高血压，建议第2页/共8页
起始剂量为每日10mg。治疗其它程度的高血压，起始剂量为每日20mg。常用维持量为每日20mg。根据病人的需要，可调整至最大剂量每日40mg。
肾血管性高血压
因这类病人的血压和肾功能对血管紧张素转换酶抑制剂可能特别敏感，应从较小的剂量（如5mg或以下）开始治疗。然后根据病人的需要再对剂量加以调整。对于多数病人，服用本品20mg，每日一次可收到预期的疗效。对近期使用利尿药治疗的高血压病人，建议慎用此药（见下一节）。
与利尿剂联用治疗高血压
开始服用本品后，可能发生症状性低血压；对于近期用利尿剂治疗的病人这种可能性更大。因这些病人可能有血容量不足或失盐，因此建议慎用。在开始服用本品2～3天前，应停用利尿剂治疗。如不可能，本品应从小剂量（5mg或以下）开始，以确定其对血压的起始效应。然后根据病人的需要对剂量加以调整。
马来酸依那普利叶酸片对伴有H型高血压的不稳定型心绞痛患者血清炎性因子及心功能的影响
马来酸依那普利叶酸片对伴有H型高血压的不稳定型心绞痛患者血清炎性因子及心功能的影响
罗羽慧;梅霞;柳亚敏;崔坤;郑向清;柳明云
【摘 要】目的 探讨马来酸依那普利叶酸片对伴有H型高血压的不稳定型心绞痛患者血清炎性因子及心功能的影响.方法 将2014年1月至2015年12月该院198例H型高血压合并不稳定型心绞痛的患者分为对照组和观察组,对照组给予依那普利片口服,观察组给予马来酸依那普利叶酸片口服,疗程12个月,比较治疗前后两组患者血压、血清同型半胱氨酸(Hcy)水平、炎性因子水平及心功能的改变.结果 治疗12个月后,两组收缩压及舒张压差异无统计学意义(P＞0.05);观察组血清Hcy、C-反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、心脏指数(CI)及心输出量(CO)显著低于对照组(P＜0.05),但左室射血分数(LVEF)与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 马来酸依那普利叶酸片可显著减少H型高血压合并不稳定型心绞痛患者血清炎性因子水平,改善患者心功能.
【期刊名称】《重庆医学》
【年(卷),期】2018(047)019
【总页数】4页(P2560-2563)
【关键词】高血压;心绞痛,不稳定型;H型高血压;马来酸依那普利叶酸片;炎性因子;心功能
【作 者】罗羽慧;梅霞;柳亚敏;崔坤;郑向清;柳明云 【作者单位】重庆市人民医院心内科 400013;重庆市人民医院心内科 400013;重庆市人民医院心内科 400013;重庆市人民医院心内科 400013;重庆市人民医院心内科 400013;重庆市人民医院心内科 400013
【正文语种】中 文
【中图分类】R972+.3
血清中同型半胱氨酸(Hcy)水平在10 μmol/L以上即称为高Hcy血症[1]。凡是伴有高Hcy血症的原发性高血压即可定义为“H型高血压”。我国H型高血压发病率较高，占原发性高血压75%。已有研究表明，高血压和血清Hcy高表达均是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)发生的独立危险因素，与冠心病的发生和发展均有着密切关系[2-3]。近年来，炎性反应在冠心病中的作用备受关注。众多研究发现，炎性反应不但参与冠心病的发生发展，且与冠心病的预后密切相关[4]。马来酸依那普利叶酸片在有效降低血压及降低血清Hcy水平的同时，还可以缓解炎性反应[5-6]。目前研究表明，马来酸依那普利叶酸片可有效扩张外周血管、降低炎性因子水平，从而显著降低高血压患者心血管意外的发生概率，并有效改善老年慢性心衰患者、冠心病患者及H型高血压患者的心脏功能[7-8]。但在伴H型高血压的不稳定性心绞痛(UA)患者中，马来酸依那普利叶酸片对患者心功能的影响少见报道。本研究旨在探讨马来酸依那普利叶酸片在不稳定型UA患者中，是否能够通过降压、降Hcy和控制炎症水平，最终达到改善患者心功能的效果，并与马来酸依那普利的疗效进行比较，现报道如下。
基于种族差异个体化的药物设计--复方马来酸依那普利叶酸片研发思路
临床药物治疗杂志２０１４年１月第１２卷第１期Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｊｕｎ．２０１４，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．１
基于种族差异个体化的药物设计
一复方马来酸依那普利叶酸片研发思路
霍勇 崔一民 秦献辉 陈光亮。刘平。徐希平。
１北京大学第一医院心血管内科（北京１０００３４）
２北京大学第一医院药剂科（北京１０００３４）
３安徽医科大学安徽省生物医学研究所（２３００３２）
【摘要】 我国心脑血管事件疾病谱与危险因素频谱与西方人群明显不同。脑卒中是我国高血压
人群最主要的心血管事件。亚甲基四氢叶酸还原酶（ＭＴＨＦＲ）Ｃ６７７Ｔ基因突变是导致叶酸水平下降 和血同型半胱氨酸水平升高的主要遗传因素之一，我国高血压人群ＭＴＨＦＲ ６７７ ＣＴ／ＴＴ突变频率高
达７５％。中国人群独特的基因背景及其与低叶酸水平的相互作用是我国Ｈ型高血压（伴有血同型半
胱氨酸升高的高血压）高发进而导致心血管疾病，尤其是脑卒中高发的重要因素；同时，ＭＴＨＦＲ
Ｃ６７７Ｔ基因多态性可以修饰血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）类降压药物和补充叶酸的干预疗效。
马来酸依那普利叶酸片及其配套的ＭＴＨＦＲ Ｃ６７７Ｔ基因多态性检测试剂盒是基于中国人群疾病特
征、危险因素及基因背景研制的，可以实现鉴别高危人群、早期干预和最大程度获益，这也是目前
心脑血管常见疾病中的首个“基因诊断一个体化治疗”产品对。目前正在进行的中国脑卒中一级预
防研究及有关马来酸依那普利叶酸片用于Ｈ型高血压患者脑卒中预防的比较效果研究，将为马来酸 依那普利叶酸片在治疗高血压基础上进一步防治脑卒中的疗效及ＭＴＨＦＲ Ｃ６７７Ｔ基因多态性对其疗
效的修饰作用提供更确切的循证医学证据。
【关键词ｌ复方马来酸依那普利叶酸片；种族差异；药物设计
【中图分类号】Ｒ９７ 【文献标志码】Ａ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—３３８４．２０１４．Ｏ１．００７
马来酸依那普利合成工艺设计..
__________________________________________________
1__________________________________________________ 马来酸依那普利合成设计
1产品简介
1.1中英文名称，分子式，结构式
中文名：马来酸依那普利
别名：苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益压利，悦宁定；MSD，Renitec
化学名：N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z)-2-丁烯二酸盐
英文名：EnalaprilMaleate
分子式：202825444CHNOCHO·
结构式：
1.2物化性质
物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。比旋度取本品，精密称定，加甲醇制成每1mL中含10mg的溶液，依法测定，比旋度为-40°至-44°。m.p.143~144.5（伴有分解）。pH（1%水）=2.6。pKa1（25℃）=3.0，pKa2（25℃）=5.4。
化学性质：偶见尿素氮、肌酐或、轻度上升。若出现或血管神经性水肿(尤其发生于喉部者)需立即停药。与利尿药同用可致严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可减少低血压可能。本品与利钾利尿药同用可减少丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高。本品与锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。与其他降压药，尤其是利尿药合用，降压作用增强，故使用本品前应停用利尿药或从小剂__________________________________________________
2__________________________________________________ 量开始。本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用。
1.3用途
本品为转换，口服后在体内水解成(Enalaprilat)。后者抑制血管紧张素转换酶，降低含量，造成全身血管舒张，引起降压。是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物-依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约68%被吸收，与食物同服，不影响它的生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。服药后3.5～4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药物浓度最高。大脑浓度最低，日服两次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，最终半衰期延长为30～35小时，依那普利拉主要由肾脏排泄。严重肾功能不全病人（低于30ml/min）可出现药物蓄积，本药能用血液透析法除去。