间皮素与肿瘤诊治的相关研究进展

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间皮素_mesothelin_在乳腺浸润性导管癌中的表达及临床意义

化的抗tau抗体、HRP标记的亲和素，经过彻底洗涤后用底物TMB显色。

TMB在过氧化物酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。

颜色的深浅和样品中的tau蛋白含量呈正相关，用酶标仪在450nm波长下测定吸光度（OD值），计算样品含量。

1．3标本采集和保存CSF标本由常规腰椎穿刺放液获取2ml。

将所取CSF标本经3000r/min离心10min，取上清液，置－80ħ备检，应避免反复冻融。

人tau蛋白检测试剂盒为（Innotest hTAU Ag，Inno—genetics N．V．公司，Belgium），操作按说明书。

1．4统计学处理所有数据以珋xʃ2s表示，通过SPSS13．0软件处理，比较不同组别之间浓度表达情况应用两样本均数的t检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2结果CNSL患者组CSF tau蛋白含量为（355．28ʃ45．36）pg/ ml，明显高于ALL患者组和正常对照组，结果见表1。

表1不同组别中CSF tau蛋白含量（珔xʃs）n tau蛋白含量（pg/ml）CNSL患者组25355．28ʃ45．36abALL患者组28132．54ʃ28．72Δ正常对照组30128．29ʃ22．26注：a与ALL患者组比较P＜0．01，b与正常对照组比较P＜0．01Δ与正常对照组比较P＞0．053讨论随着对急性淋巴细胞白血病（ALL）生物学特性的认识，治疗方法的不断改进，总的完全缓解率已经达到60% 90%。

但长期生存率却不令人满意，白血病的复发成为治疗中的一个重大问题。

CSF作细胞形态学检查发现原幼稚细胞是目前诊断CNSL的金标准，显微镜下鉴定原始幼稚细胞为阳性，可大大提高阳性率，但结果判断易受人为因素影响，存在一定的局限性。

目前流式细胞术对白血病患者CSF的定性定量检测有利于中枢神经系统白血病的早期诊断和作为复发的早期信号［5-6］。

迄今为止，关于CNSL的发病机制仍然没有完全研究清楚，可以明确的是血液中的白血病细胞可因出血而侵入中枢神经系统，或通过诊断性腰穿形成的创口侵入［7］。

2022恶性胸膜间皮瘤内科治疗进展(全文)

2022恶性胸膜间皮瘤内科治疗进展（全文）摘要恶性胸膜间皮瘤（MPM）是起源于胸膜组织的一类侵袭性恶性肿瘤，在人群中发生率不高，但预后极差，中位生存期仅12个月左右。

培美曲塞联合铂类化疗是目前指南共同推荐的一线方案，增加贝伐珠单抗的使用将进一步延长生存时间；但发生耐药后，尚没有能够带来明确生存获益的抗肿瘤治疗方案。

目前包括NCCN指南在内的国际国内指南目前无推荐的标准的MPM二线方案，临床上常应用的方案为长春瑞滨、吉西他滨等单药化疗，但中位无进展生存期（PFS））又3个月左右。

免疫检查点抑制剂（ICI）已被证实在多种恶性肿瘤中具有显著的肿瘤生长抑制作用，其疗效与PD-L1表达具有一定相关性。

在不可切除的MPM中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗在一线和二线及以上治疗中均开展了一系列临床研究，部分结果也获得了国际指南的弓I用和推荐/但总体疗效改善有限。

本文对国内外MPM治疗领域的最新临床研究现状进行总结，尝试寻找未来改善治疗疗效的方向和前景。

恶性胸膜间皮瘤（malignantpleuralmesothelioma,MPM）是起源于胸膜组织的一类侵袭性恶性肿瘤，病因可能与石棉接触相关，是机体通过多种信号通路对石棉纤维等产生的慢性炎症反应及局部免疫抑制所导致的恶性病变［1,21MPM 的病理类型包括上皮样（约占60%）和非上皮样(约占40%)，非上皮样又包括梭形细胞样、肉瘤样、多形性、纤维样、双向型和其他非特异性［3］。

MPM发生率不高，但预后极差，中位生存期仅12个月左右［4,5。

针对不可切除的MPM，抗叶酸药物(雷替曲塞、培美曲塞)联合铂类最早被证实可改善患者的生存，培美曲塞联合铂类化疗也是目前指南共同推荐的一线方案［6,7,8,9。

，增加贝伐珠单抗的使用将进一步延长生存［10。

一旦耐药，尚无抗肿瘤治疗被证实能够带来明确的生存获益，因此目前包括NCCN指南在内的国际国内指南目前无推荐的标准的MPM二线方案，临床上常应用的方案为长春瑞滨、吉西他滨等单药化疗/旦中位无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)仅为3个月左右［9。

Mesothelin：癌症免疫治疗的后起之秀

Mesothelin：癌症免疫治疗的后起之秀间皮素（Mesothelin）又被称为MSLN，它是由MSLN基因编码的一种细胞表面糖蛋白。

MSLN基因编码一种前蛋白，经蛋白水解后产生巨核细胞增强因子（megakaryocyte-potentiating factor，MPF）和间皮素两种蛋白产物。

巨核细胞增强因子是一种能够刺激骨髓巨核细胞集落形成的细胞因子。

间皮素是通过糖基磷脂酰肌醇锚定在细胞表面的蛋白。

间皮素是一种存在于正常间皮细胞上的分化抗原。

在正常组织中很少表达，但是在间皮瘤、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤中均有高表达[1]，因此间皮素有可能成为癌症治疗的重要靶点。

1. 间皮素的发现2. 间皮素结构特征3. 间皮素的表达4. 间皮素的生物学功能5. 间皮素的应用1. 间皮素的发现该蛋白首先由其与单克隆抗体K1[2]的反应活性被鉴定。

间皮素能被单克隆抗体K1特异性识别。

Chang等人从能与单克隆抗体K1发生反应的海拉(hela)细胞系的基因文库中提取互补DNA克隆出间皮素基因。

之所以将其命名为间皮素，因该基因编码产生的膜结合蛋白主要位于正常间皮细胞表面。

2. 间皮素结构特征间皮素基因位于染色体16 p13.3，其基因全长8 kb，cDNA大小为213 bp，含有1884 bp的开放阅读框，17个外显子，编码628个氨基酸。

MSLN基因编码一个71 KD的前体蛋白。

该前体蛋白被弗林（furin）蛋白酶水解为两个部分：一个可溶性31 kD N端蛋白称为巨核细胞增强因子（megakaryocyte-potentiating factor，MPF）和一个40 kD膜结合片段称为MSLN [3]。

图1间皮素的成熟过程目前认为间皮素至少存在3个异构体，其中膜结合的间皮素是最常见的间皮素的变体；间皮素V-1具有额外的8个氨基酸，并且它也是与膜结合的形式；间皮素V-2具有修饰的COOH末端，是间皮素在蛋白酶的作用下水解，然后从细胞表面脱落而成，称为可溶性间皮素相关肽（soluble mesothelin-related peptide，SMRP）[4]。

TLR2和TLR4信号在肿瘤发生和发展中的作用及机制的研究进展

•382•中国免疫学杂志2021年第37卷doi：10.3969/j.issn.1000484X.2021.03.022TLR2和TLR4信号在肿瘤发生和发展中的作用及机制的研究进展杨庆利冷静(广西中医药大学,广西高发传染病中西医结合转化医学重点实验室，南宁530200)中图分类号R392.11文献标志码A文章编号1000-484X(2021)03-03824)5［摘要］TLR2和TLR4信号活化对肿瘤发生发展具有抑制和促进双重作用，其机制涉及T细胞活化、细胞凋亡、NK 细胞功能、免疫抑制和肿瘤转移等多个环节。

本文对TLR2和TLR4信号在肿瘤发生发展中的作用及机制的最新研究进展进行综述。

［关键词］TLR2信号；TLR4信号；肿瘤Research progress of TLR2and TLR4signaling in oncogenesis and development of tumorsYANG Qing-Li,LENG Jing.Guangxi University of Chinese Medicine,Guangxi Key Laboratory of Translational Medicine for Treating High-Incidence Infectious Diseases with Integrative Medicine,Nanning530200,China［Abstract］Activation of TLR2and TLR4signals has inhibitory and promoting dual effects on tumorigenesis and development, whose mechanism involves many factors,such as T cell activation,apoptosis,NK cell function,immunosuppression and metastasis.This paper reviews recent advances in TLR2and TLR4signaling in oncogenesis and development of tumors.［Key words］TLR2signal；TLR4signal；Tumor—般认为，Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)通过识别病原生物的病原相关分子模式介导天然免疫应答,在抗病原生物感染中发挥重要作用,与肿瘤的发生、发展密切相关,直接影响肿瘤患者预后［l］o但TLRs信号对不同肿瘤发生的影响不同，其机制涉及多个环节。

恶性胸膜间皮瘤靶向治疗的研究进展

恶性胸膜间皮瘤靶向治疗的研究进展傅芬;张扬;沈红【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2024(27)5【摘要】恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma, MPM)是侵袭性极强的罕见胸膜表面恶性肿瘤,危险因素包括吸入石棉、遗传因素、基因突变等。

现有的化疗、抗血管生成治疗、免疫治疗的效果均不佳,患者的生存期极短。

亟需寻找治疗MPM的潜在靶点,目前发现有基因突变靶点如BRCA1相关蛋白1(BRCA associated protein1, BAP1)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(cyclin-dependent kinase 2A, CDKN2A)等;表观遗传靶点如组蛋白赖氨酸去甲基酶4A[lysine (K)-specific demethylase 4A, KDM4A]和赖氨酸特异性去甲基酶1(lysine-specific demethylase1, LSD1)等;信号蛋白靶点如葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78, GRP78)及信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)等。

迄今为止,可查询的临床试验有组蛋白甲基转移酶抑制剂Tazemetostat、多聚ADP-核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase, PARP]抑制剂Rucaparib和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK4/6)抑制剂Abemaciclib的II期临床试验,以及靶向间皮素的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T)细胞胸腔注射、TEA结构域家族成员(TEA domain family member, TEAD)抑制剂VT3989和IK-930的I期临床试验,显示出一定的临床疗效。

卵巢癌的分子标志物及靶向治疗研究进展

91% 的高级别卵巢浆液性癌和 69% 的低级别卵巢浆液性癌表达 B7-H4 且差异具有统计学意义。更有意义的是高级别浆液性癌中 B7-H4 蛋白的表达与其组织学类型、临床分期、肿瘤大小和肿瘤转移密切相关（均 P<0.05）[13,15]。但是 B7-H4 在浆液性、子宫内膜样和透明细胞卵巢癌中的一致过表达，在粘液性卵巢癌中呈现出低表达或者不表达 [15]。据临床经验，B7-H4 联合 CA125 使用时，检测疾病的特异性和敏感性都显著增加，预示着联合使用肿瘤标志物的必要性 [16]。 1.5 其他标志物
值 <90.7 表现出高特异性，可能为卵巢粘液癌提供优越的标记，特别是对于晚期（II-V）疾病 [10]。 1.4 共刺激分子 B7 同源体 4（B7 homologous body 4，B7H4）
共刺激分子 B7 同源体 4（B7-H4）是一组细胞膜结合蛋白，与受体结合发生抗原抗体免疫应答 [13]。其被认为是通过抑制 T
细胞和 NK 细胞的活化来介导“免疫逃逸”，经常在各种肿瘤细胞内过表达，其中就包括卵巢癌细胞 [14]。Liang L 等学者研究表明，
基金项目：广西壮族自治区中青年教师基础能力提升项目（2017KY0501）。作者简介：第一作者：郭俊英（1994-），女，山东德州人，硕士研究生在读，研究方向：免疫学，桂林医学院。通讯作者 * ：廖沁园（1987-），女，江西宜春人，博士研究生，讲师，研究方向：免疫学，桂林医学院。
对原发性卵巢粘液癌和转移性结直肠癌进行了比较研究，发现卵巢粘液癌的 67-85% 为 CEA 阳性 [10]。由于 CEA 的敏感性和特异
性分别为 38.78% 和 88.5%，因此与其他标志物联合检测可以有更佳效果 [11]。先前已有人提出 CA125/CEA 比值（CCR）可能区分卵

恶性腹膜间皮瘤研究进展

㊃综述㊃通信作者:金珍婧,E m a i l :j i n yu 0429@s i n a .c o m 恶性腹膜间皮瘤研究进展王桢李,邵雪,张倩,金珍婧(吉林大学第二医院消化内科,吉林长春130041) 摘要:恶性腹膜间皮瘤临床罕见,特点为发病隐匿,预后差㊂该病确诊主要依靠活检㊂综合治疗对腹膜间皮瘤患者提高生存率具有重要意义,近年来开展的免疫定位点靶向疗法对此病的治疗具有积极的临床前景㊂由于该病临床罕见,因此对该病的临床诊治经验不足㊂本文依据近年来相关文献,就其病因㊁临床表现㊁诊断及治疗进展等方面进行阐述,以提高临床医师对此病的认识㊂关键词:间皮瘤;诊断;治疗中图分类号:R 730.262 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)09-0819-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.09.022 恶性腹膜间皮瘤(m a l i gn a n t p e r i t o n e a l m e s o t h e l i m a ,M P M )是一种起源于腹腔浆膜间皮和间皮下层细胞的恶性肿瘤,该肿瘤细胞呈嗜酸性㊁多形性,双向分化㊁胞质丰富,管状乳头状结构最常见㊂首先由M i l l e r 和W yn n 于1908报导㊂占所有间皮瘤的12.5%~25%[1],另外,起源于胸膜的间皮瘤约占80%[2]㊂根据间皮瘤的起源部位可分为胸膜间皮瘤㊁腹膜间皮瘤㊁心包间皮瘤㊁被膜间皮瘤等几种类型,实际上,凡是有间皮细胞覆盖的体腔都有可能发生间皮瘤㊂间皮瘤发展较迅速,约50%的腹膜间皮瘤会侵犯到胸膜,有约20%的胸膜间皮瘤会转移到腹膜[3]㊂腹膜间皮瘤起病隐匿,缺乏特异性,因此该病误诊率较高㊂现本文就其病因㊁临床表现㊁诊断及治疗进展等方面进行阐述㊂1 病因该病病因未明,国外大多数学者认为石棉接触是引起腹膜间皮瘤的主要原因,H a b e r 曾做过较大范围统计发现约有80%的患者有石棉接触史[4],尤以青石棉致病性最强,但国内少有报导㊂曾有研究证实石棉能诱导表皮生长因子受体的自身磷酸化反应,增强原癌基因c -i u n (p r o t o -o n c o g e n ec -i u n )和c -f o s (p r o t o -o n c og e n e c -f o s )这两类原癌基因的表达,因上述原癌基因能够编码多种转录因子,而这些转录因子的活化可能是脱氧核糖核酸(d e o x yr i b o n u c l e i ca c i d ,D N A )合成启动的关键基因[5]㊂现认为是源自石棉本身的自由基,诱发了多种能够引起癌症起始与增殖的基因编码,引起D N A损伤;石棉介导的局部慢性炎症释放的自由基,通过效应细胞的生长因子引起细胞因子和细胞的超分泌;石棉纤维可作为化学来源的致癌物质的载体[6],但尚未有直接证据证实石棉是直接作用于间皮细胞还是通过自由基与生长因子间接发挥作用,有待进一步考究㊂对于石棉暴露的潜伏期平均时间20~30年[7],因此随着世界工业化发展,该疾病的发病率会逐渐上升㊂无石棉接触史的病例也时常报导,国外学者研究认为猿病毒40(s i m i a nv i r u s 40,S V 40)㊁遗传倾向㊁毛沸石㊁肿瘤抑制基因P 53(t u m o rs u p pr e s s o r g e n eP 53)㊁放射因素㊁复发性腹膜炎等因素也可能与间皮瘤的发展有关[8],其中S V 40已在动物模型中得到证实能作为石棉纤维的协同因子或独立诱发因素[9]㊂此外,有外国学者统计近30年病例发现,间皮瘤发生率会随着年龄的增长而增加[10]㊂2 临床表现本病临床少见,且多数发病隐匿,几乎无特异的临床表现,出现临床症状时多为晚期,国内彭德银曾研究统计大量病例后,总结临床症状依次有腹块(74%)㊁腹痛(51%)㊁体重减轻(42%)㊁腹胀(35%),体征主要有腹块(84%)㊁消瘦(47%)及腹水(29%)[11]㊂最近也有国内学者研究国外相关病例,发现临床症状有腹痛(40%)㊁腹胀(40%)㊁发热(20%)㊁体重减轻(20%)㊁夜间盗汗(10%)㊁高凝状态(10%),偶有肠梗阻㊁外科急症的报道,常见体征有腹水㊁腹块等不典型体征[12],两者基本一致且均为临床常见表现,因此很容易误诊㊁漏诊㊂此外认为腹膜间皮瘤能沿腹膜表面扩散,形成板状物或相互融合形成灰白色或暗红色的瘤块覆盖在壁层腹膜及腹腔器官表面㊂腹膜间皮瘤不仅能全身转移,还可以种植转移㊁局部浸润㊁淋巴及血行转移,偶发生骨㊁脑转移,腹腔外转移率50%[11]㊂依据临床表现将M P M 按临床表现分为3种类型[13]:经典型(有腹㊃918㊃‘临床荟萃“ 2017年9月5日第32卷第9期 C l i n i c a l F o c u s ,S e pt e m b e r 5,2017,V o l 32,N o .9Copyright ©博看网. All Rights Reserved.水㊁腹块,能引起腹胀㊁腹痛);外科型(有肠梗阻㊁绞窄疝等外科急症);内科型(类似炎症性肠病,伴有发热㊁腹泻㊁体重减轻)㊂目前临床按T NM分为4期:Ⅰ期,肿瘤仅局限于腹膜;Ⅱ期,肿瘤侵犯腹腔内淋巴结(包括脏器腹膜面㊁腹腔膈肌面等淋巴结);Ⅲ期,肿瘤向腹腔以外淋巴结转移;Ⅳ期,远处血行转移㊂分型和分期的明确有助于治疗方案的选择㊂现有学者提出使用腹膜癌指数(p e r i t o n e a l c a r c i n o m a t o s i s i n d e x,P C I)㊁淋巴结受累和腹外转移作为腹膜癌新的分期系统(图1)[14],腹膜癌指数即根据病灶大小(0~3分)和肿瘤分布(0~12分)组合成数值分数进行评估(0~39分),按13个腹部区域以每个病灶尺寸(L S-0无可见肿瘤,L S-1肿瘤结节<0.5c m,L S-2肿瘤结节在0.5~5c m,L S-3肿瘤结节>5c m)进行数值评估㊂己有多家机构依据这种新的分期系统评估出每个分期的存活率,其中I期㊁Ⅱ期和Ⅲ期的5年存活率分别为87%㊁53%和29%[14]㊂表1弥漫性恶性腹膜间皮瘤肿瘤淋巴结转移(T N M)分期系统分期(S t a g e)肿瘤(T u m o r)区域淋巴结(N o d e)远处转移(M e t a s t a s i s)ⅠT1N0M0ⅡT2-3N0M0T4N0/1M0/1ⅢT1-4N1M0/1T1-4N0/1M1注:T1:P C I1~10;T2:P C I11~20;T3:P C I21~30;T4:P C I 31~39;N0:无淋巴结转移;N1:有淋巴结转移;M0:无腹腔外转移病灶;M1腹腔外转移病灶3诊断目前对腹膜间皮瘤的诊断仍是一个复杂的过程,确诊主要依靠病理活检,方式包括:腹水细胞学检查㊁腹腔镜及开腹手术活检㊂腹水细胞学检查简单易行,是理论确诊的方式之一,但其实际临床意义不大,除有大量肿瘤细胞脱落,否则一般都呈阴性㊂所以腹水细胞学检查一般作为腹膜间皮瘤初步诊断手段㊂3.1生化指标化验结果一般呈阴性,除部分病例肿瘤标志物C A125会升高,其余均正常[15-16],此外因恶性间皮瘤细胞能分泌透明质酸的特点,腹水中透明质酸升高对腹膜间皮瘤的诊断具有特征意义,尤以透明质酸大于0.8g/L者具有诊断意义㊂因此,透明质酸和C A125有助于本病的诊断,其中C A125与肿瘤的危害程度呈正相关,可以作为诊断㊁评价疗效㊁预后的指标[17]㊂现有外国学者提出新的生物标志物:主要是R E N和MM98细胞系的分泌蛋白质组,它们在间皮瘤早期诊断㊁预后㊁治疗的预测㊁疾病监测等方面具有潜在的可能㊂其仅通过血液或胸(腹)膜积液检查获得,因此具有广阔的临床前景[18]㊂其余的标志物如间皮素㊁间皮素相关蛋白㊁骨桥素等对M P M的诊断㊁判断预后和治疗效果具有积极意义,但尚未有大样本的深入研究㊂3.2影像学超声㊁电子计算机X射线断层扫描技术(c o m p u t e dt o m o g r a p h y,C T)等影像学检查对腹膜间皮瘤的诊断具有重要价值,因超声简便㊁经济和可重复的特点,在临床上广泛使用,尤其适用于反复检查才能确诊的病例㊂超声不仅能发现腹水㊁腹块,有时甚至能提示肿瘤的组织来源㊂R o s等[19]提出:超声提示腹水同时伴有腹膜壁层㊁脏层和肠管壁广泛性增厚是本病的特征性表现,可提示本病㊂由于结核性腹膜炎㊁腹膜原发性肿瘤和腹膜转移性肿瘤等疾病的超声表现与本病类似,因此很容易混淆,需多次反复检查,必要时可在超声引导下行腹腔穿刺活检㊂此方式是确诊本病的重要手段之一,不仅有简单易行㊁安全㊁可重复等优点,还是不能耐受手术㊁腹腔镜检查患者的首选方式㊂C T不仅能提供是否有腹水,肿瘤的位置㊁大小㊁分布及与周围组织的关系,腹膜及肠系膜是否增厚,结节的形状和大小,肠系膜或大网膜浸润及淋巴结是否肿大等信息,还能了解病情的进展和治疗的疗效[20]㊂腹膜间皮瘤典型C T表现为:边界模糊不清及弥漫性增厚的腹膜和多发结节,伴腹水,有时还能发现增厚的肠系膜及广泛粘连形成类似饼状的大网膜㊂磁共振成像(m a g n e t i c r e s o n a n c ei m a g i n g, M R I)表现类似,然而此类表现多为肿瘤中晚期表现,对本病的早期诊断意义不大㊂虽然核素18氟标记的2-(氟-18)-2-脱氧葡萄糖(FD G)的正电子发射体层成像(18F-F D G-PE T-C T)不是常规检查手段,但它是对良㊁恶性病变的分化㊁分期㊁监测和治疗预测的重要手段㊂高脱氧葡萄糖(F D G)摄取通常提示预后较差[21],因此对本病的早期发现具有重要价值㊂作为一种微创手段,腹腔镜取活检是目前确诊本病的方式之一,此方式不仅可以直接了解病变情况及取活检,还能行粘连松解及肿块切除等治疗,除此之外,还具有简便㊁创伤性小㊁安全㊁准确率高等特点,在临床实践中得到大力推广㊂3.3其他开腹手术作为创伤性最大的方式,适用于高度怀疑本病且病变范围较大者,且无手术禁忌时,可行此方式㊂在取活检的同时还能尽早切除肿瘤㊂此外,胃肠镜检查对本病诊断价值较低㊂由于腹膜间皮瘤的瘤细胞具有多向分化的特性,病理形㊃028㊃‘临床荟萃“2017年9月5日第32卷第9期 C l i n i c a l F o c u s,S e p t e m b e r5,2017,V o l32,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.态呈多种形式,增加了病理诊断的难度,结合免疫组织化学能提高病理诊断的准确性㊂常见的免疫组织化学标记物有:血栓调节蛋白㊁钙网膜蛋白㊁波形蛋白㊁角蛋白5/6㊁上皮细胞膜抗原㊁癌胚抗原㊁上皮细胞表面糖蛋白31(MO C-31)㊁上皮特异性抗原(B E R-E P4)㊁抗肿瘤相关糖蛋白72(T A G-72)㊁神经细胞黏附因子15(C D15)㊁胎盘碱性磷酸酶㊁C A19-9㊁C A125㊁人骨髓内皮细胞标志物1(H B M E-1)㊁44-3A6和S-100蛋白,其中角蛋白5/6,钙网膜蛋白和血栓调节蛋白是间皮瘤最常用的阳性标志,通常2个以上免疫组织化学标记物才能建立M P M的诊断[22]㊂4治疗由于该病罕见且对本病缺乏有效的治疗手段,至今尚未形成最佳和有效的治疗共识,现在临床一般根据T NM分期选择个体化治疗方法㊂一般有手术㊁放疗㊁化疗及几种治疗手段联合等方式,现多采用综合治疗㊂4.1手术常用手术治疗方式包括腹腔减瘤术和腹膜剥脱术,腹腔减瘤术按照肿瘤分布的位置,尽可能去除可见的肿瘤,最多需要多达六种腹膜剥离手术,包括:右上腹部象限腹膜剥离术㊁巨大子宫切除术㊁左上腹部腹膜剥离术㊁小网膜切除术-胆囊切除术与剥离网膜囊肿㊁盆腔腹膜切除术与袖状切除乙状结肠切除术,以达到所有腹内表面肿瘤得到切除或剥离㊂Ⅰ期和Ⅱ期的患者应优先考虑此手术㊂但因病变可累及整个腹腔,手术常难以达到根治,还容易导致严重并发症和病死率,且腹腔减瘤术的彻底性是影响治疗后生存率的唯一最主要的因素,可以通过腹腔镜检查来选择合适的手术患者[23]㊂腹膜剥脱术适用于缓解病变范围广,无法行手术患者的临床症状,然而单纯手术对于本病的治愈率偏低,且易产生严重并发症和病死率㊂4.2化疗 M P M对化疗具有中度敏感性,按照目前的新观点,化疗药物的组合㊁给药途径㊁是否达到腹膜表面以及适宜的温度均可影响化疗疗效㊂许多化疗的热增强试剂在温度40.5~43ħ之间能实现最大化㊂此外术前诱导化疗㊁术中及术后辅助化疗均可明显减少肿瘤复发,从而提高生存率㊂化疗方式可分为全身化疗和局部化疗两种㊂常用化疗药物有培美曲塞㊁顺铂㊁氟尿嘧啶㊁丝裂霉素等㊂目前国际公认疗效较好的方式是培美曲塞联合铂类(顺铂或卡铂)的化疗方案[24]㊂因培美曲塞能通过多个作用靶点破坏细胞正常的代谢过程,抑制细胞复制,从而抑制肿瘤,因此即使肿瘤复发再使用此方案仍然有效㊂单独静脉化疗不仅完全缓解率低㊁并发症多,且很容易复发,故目前多主张联合用药,尤其是手术与化疗的联合㊂因腹膜间皮瘤易腹腔内广泛转移的特点,原则上在无手术禁忌证的情况下应尽早行腹腔减瘤术治疗,并在术中行腹腔内温热灌注化疗,依化疗药物的不同,持续时间为30㊁60或90分钟㊂常用化疗药物为顺铂,腹腔内温热灌注化疗不仅提高局部药物浓度,还可减少腹水产生㊁肿瘤负荷及较全身化疗不良反应少等优点,还对于复发者再次治疗仍然有效[25]㊂腹腔内温热灌注化疗目前认为通过以下几方面发挥作用:①局部高温能使供应肿瘤的微血管阻塞从而导致肿瘤组织缺血坏死,②腹腔内温热灌注化疗会直接干扰肿瘤细胞能量代谢及胞内平衡,并激活溶酶体破坏细胞质和细胞核,从而直接杀死肿瘤细胞,③腹腔内温热灌注化疗干扰肿瘤细胞D N A㊁R N A及蛋白质的合成[26],因此应用减瘤术联合腹腔内温热灌注是目前主流治疗方式,此法应得到重视㊂除此之外,使用此法还能改善生存率㊂有国外学者曾统计使用该疗法的患者1㊁3㊁5年的总生存率分别为43%~88%㊁43%~70%㊁33%~68%㊂而未行治疗的患者中位数生存期不足6个月[27]㊂最近曾艳等[28]统计少数病例发现,应用该疗法的患者中位生存期(27个月)明显长于手术加化疗组(20个月)及单纯手术组(14个月)㊂然而对于身体状况较差不能耐受手术和腹腔外转移的患者不适用此法,一般采用全身化疗,主要是以顺铂联合其它细胞毒药物的化疗方案,如长春瑞滨和健择等细胞毒药物㊂4.3放疗放疗方式含腹腔内注射放射性同位素P 进行内照射和外照射,由于M P M对放疗欠敏感且并发症多等原因,临床上已少应用,主要用于手术切除不彻底或不能耐受手术者㊂此外,反轴旋转技术㊁光子和电子束的联合照射在提高疗效并减少并发症有一定益处㊂4.4免疫疗法免疫系统与M P M的发生㊁发展有关,为免疫治疗提供了可能㊂最近有国外学者提出免疫定位点靶向疗法对治疗间皮瘤的可能,尤其是对程序性死亡受体1(p r o g r a mm e dd e a t h1,P D-1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(c y t o t o x i c T l y m p h o c y t e-a s s o c i a t ed a n t i g e n-4,C T L A-4)靶点治疗已在其他肿瘤被证实具有积极的临床效果[29]㊂另外,白细胞介素2(i n t e r l e u k i n-2,I L-2)和干扰素(i n t e r f e r-o n,I F N)具有增强免疫细胞的功能,在不损伤正常细胞下能抑制肿瘤细胞,可成为M P M新的治疗选择㊂此外,使用间皮素重组抗体治疗M P M,也显示了部分良好效果,但未有大样本研究数据的支㊃128㊃‘临床荟萃“2017年9月5日第32卷第9期 C l i n i c a l F o c u s,S e p t e m b e r5,2017,V o l32,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.持,有待进一步研究证实㊂最近C e s a r e通过动物试验发现含未甲基化C p G基序的寡脱氧核苷酸(C p G O l i g o d e o x y n u c l e o t i d e s,C p G O D N)具有显著的抗肿瘤活性㊂C p G寡脱氧核苷酸能通过激活免疫系统激活剂T L R配体进而促进自然杀伤细胞(N K细胞)㊁巨噬细胞㊁单核细胞㊁树突状细胞㊁肿瘤坏死因子(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r,T N F)等释放,这类细胞因子具有杀伤肿瘤细胞的功能,提示了基于C p G寡脱氧核苷酸的新型免疫治疗方法[30]㊂4.5分子靶向疗法分子靶向治疗药物如T r e m e l i m u m a b(一款C T L A4抑制剂)已展示对治疗晚期恶性间皮瘤良好的临床前景,T r e m e l i m u m a b作为C T L A4的单克隆靶向抗体,具有强大的抑制T 细胞活性的功能,能通过活化C T L A4从而消灭肿瘤细胞[31];最近有多项研究发现乳腺癌相关蛋白1 (b r e a s t c a n c e r-a s s o c i a t e d p r o t e i n-1,B A P1)基因在恶性腹膜间皮瘤患者体内容易突变,并研究证实B A P1在腹膜间皮瘤遗传易感性及发生发展有重要作用,展现了通过B A P1对本病治疗和预防的前景[32-35]; S e a n通过少量数据发现细胞因子白细胞介素6 (i n t e r l e u k i n-6,I L-6)㊁白细胞介素8(i n t e r l e u k i n-8, I L-8)㊁人巨噬细胞炎症蛋白β(M I P-β)在M P M患者高表达,也提示了潜在治疗的可能[36]㊂M o r g a n 等[37]通过动物试验也表明了利用同源异型盒基因(h o m e o b o x g e n e s,HO X基因)作为靶向治疗的可能,微小核糖核酸(m i c r or i b o n u c l e i ca c i d,m i R N A)被视为具有治疗M P M的新靶点治疗价值,其中作为m i R N A最容易突变的基因片段m i R N A-34a的脂质配制的模拟物已在临床得到证实[38]㊂此外,其他分子靶向治疗药物如贝伐单抗㊁沙利度胺㊁索拉非尼㊁伏立诺他和血管内皮生长因子等的实验方法已有报道,但对间皮瘤治疗的效果未知[39],且现在新的研究领域是分子靶向治疗药物与化学疗法的联合,如培美曲塞和分子靶向治疗药物的联合,该类联合方案的临床研究已经进行,且部分研究已经显示出初步预期疗效㊂如贝伐单抗与培美曲塞及顺铂的联合治疗胸膜间皮瘤患者可显著延长生存期,生存期可达到18.8个月,而仅用培美曲塞及顺铂的联合治疗生存期为16.1个月,尽管此种方式联合会导致心血管疾病发生率升高[40],另槲皮素作为能抑制细胞增殖生长的植物源性黄酮类化合物,与顺铂联合可以通过抑制细胞增殖生长及调节C-J u n基末端激酶(c-j u nN-t e r m i n a l k i n a s e,J N K),丝裂原活化蛋白激酶p38(p38m i t o g e n a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e s, p38MA P K)/细胞外信号调节蛋白激酶(e x t r a c e l l u l a r s i g n a l-r e g u l a t e d p r o t e i nk i n a s e,E R K)通路来治疗M P M的潜在可能[41];还有国外学者根据新的信号通路如磷脂酰肌醇3激酶(p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l3-k i n a s e,P I3K激酶)理论正在进一步研究[42]㊂4.6基因治疗基因治疗也在努力研究探索中,如以疫苗病毒为媒介的疫苗以及单纯疱疹病毒补体等㊂另有报道指出B a k基因(一种凋亡相关基因, B c l-1基因家族中的一种)的过表达能促进间皮瘤细胞的凋亡从而降低其生存力,从而认为B细胞淋巴瘤/白血病2(B-c e l l l y m p h o m a/l e u k e m i a-2,B c l-2)基因家族转移可以成为一种新的基因治疗方式,但未有进一步报导,还有报道指出S V40作为可能是M P M的病因之一,是否可以使用S V40作为疫苗来治疗M P M,有待进一步考证㊂5预后因素M P M总体预后极差,确诊后平均中位存活期为1年,对于本病的预后影响因素,目前比较认可的有女性优于男性㊁年龄<60岁㊁病理类型和减瘤手术的彻底性及腹腔内温热灌注等[43],最近发现血小板数量增多提示本病预后较差[44]㊂总之,因腹膜间皮瘤临床罕见㊁发病隐匿,且临床表现多无特异性,使得该病早期诊断困难㊂确诊主要依靠病理诊断,P E T-C T对早期发病具有重要意义,因此对于不明原因的腹块㊁腹痛及腹水等常见临床表现的患者,在排除相关常见病后,可考虑腹膜间皮瘤的可能㊂目前虽缺乏有效的治疗药物及治疗共识,预后总体较差㊂但随着大家对本病的研究㊁认识不断加深,尤其是现可通过积极的综合治疗(减瘤术联和腹腔内温热灌注治疗方法)使其的生存期得到延长,且随着免疫定位点靶向疗法的研究不断深入,相信本病的生存期会更长㊂参考文献:[1]李想,王东浩.恶性腹膜间皮瘤25例[J].中国中西医结合外科杂志,2016,22(4):324-327.[2] R e m o nJ,R e g u a r t N,C o r r a lJ,e ta l.M a l i g n a n t p l e u r a lm e s o t h e l i o m a:n e wh o p e i n t h eh o r i z o nw i t hn o v e l t h e r a p e u t i cs t r a t e g i e s[J].C a n c e rT r e a tR e v,2015,41(1):27-34. 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上皮-间充质转变在肿瘤学中的研究进展

上皮-间充质转变在肿瘤学中的研究进展国际肿瘤学杂志2007年2月第34卷第2期JIntOncol,February2007,V ol34,No.2 上皮.间充质转变在肿瘤学中的研究进展孙涛综述孙保存审校【摘要】上皮.间充质转变(EMT)是胚胎细胞在发育过程中重要的生物学行为,这一现象在肿瘤的形成与演进中也扮演了重要角色.肿瘤细胞EMT的研究对深入揭示肿瘤细胞的侵袭,转移及去分化等生物学特性,信号转导机制及寻找抗肿瘤治疗靶点奠定了基础.【关键词】上皮细胞;间质干细胞;肿瘤;表型【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】1673—422X(2007)02-0081.04 Researchadvancementonepithelial?mesenchymaltransitioninoncologySUNTao.Depart mentofPa—thology,CancerHospital,TianfinMedicalUniversity,Tianfin300060,China 【Abstract】Epithelial-mesenchymaltransition(EMT)occursduringcriticalphasesofembryonicdevel- opmentinmanyanimalspecies.Italsoplayanimportantroleintumorformationandevolution .EMToftumorcellsrevealsthedepthofinvasion,metastasisanddedifferentiationbiologicalcharacteristics ,andsignaltrans-ductionmechanisms,laysthefoundationtofindanti-tumortherapeutictarget. 【Keywords】Epithelialcells;Mesenchymalstemcells;Neoplasms;Phenotype上皮-间充质转变(epithelial-mesenehymaltransi—tion,EMT)在多细胞动物发育早期的内胚层和原肠形成中起重要作用,神经嵴,心脏,骨骼肌系统,周围神经系统,颅面部都是胚胎细胞通过EMT作用形成的¨.EMT是指细胞由上皮表型向间充质表型的转变,在肿瘤生长,慢性炎症及纤维化等病理过程中也扮演着重要角色J.在肿瘤生长和演进过程中,肿瘤细胞本身会出现逆胚胎样转变,上皮来源性肿瘤细胞失去上皮表型而具备侵袭能力,更有甚者一些肿瘤细胞会表达间质细胞或间质来源细胞的表型,提示EMT现象可能广泛存在于肿瘤生长过程中,且为肿瘤治疗提供了新的思路J.1肿瘤生长中的EMT上皮来源的肿瘤细胞通过EMT过程失去彼此间的连接,获得间充质细胞的表型【4J,肿瘤细胞也在此基础上获得了侵袭和转移的能力,因此EMT被认为在肿瘤的生长和演进中起着重要作用¨.利用激光加压弹射技术分析肿瘤细胞及肿瘤间质细胞的遗传改变发现,肿瘤细胞和间质细胞往往存在相同的遗传改变,而不同细胞同时发生同种遗传改变的可能性极小_6J.Petersen等通过对乳腺癌的研究发现,肿基金项目:国家自然科学基金资助项目(30370554)作者单位:300060天津医科大学肿瘤医院病理科天津医科大学基础医学院病理教研室81-综述?瘤细胞和间质细胞存在x染色体不随机失活,提示肿瘤细胞和间质细胞可能起源相同,在某种微环境作用下一些肿瘤细胞通过EMT转化为间充质细胞或成纤维细胞.肉瘤样癌(旧称癌肉瘤,假肉瘤样癌,梭形细胞癌等)的组织中包含了癌和肉瘤的成分,而这些细胞群却起源于同一个上皮来源的祖先,暗示EMT可能在这种转化过程中起关键作用j.通过对细胞培养和转基因鼠肿瘤模型的研究表明,EMT与原癌基因Ras或受体酪氨酸激酶(RTK)诱发的信号级联,有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路及转化生长因子-p(TGF—B)信号激活有关J.EMT包括多种亚型的上皮细胞塑形性改变,它们可以被多种信号或因子所诱导,通过亚稳态或可逆的转变,增强或抑制某些关键基因的表达,从而实现细胞由上皮表型向间充质表型的转化'm川.发生EMT的恶性肿瘤细胞具备转移性或成纤维细胞表型,在此过程中上皮表型的肿瘤细胞失去E.钙黏蛋白(E—cadherin)等上皮细胞标志的表达,从而获得波形蛋白(vimentin)等间质细胞标志的表达,而这正与肿瘤的转移,浸润和演进密切相关J.2细胞上皮表型的缺失与间充质表型的获得细胞发生EMT的特征就是上皮表型基本消失,细胞变形失去彼此之间的连接,极性丧失,且迁移能力增强.此时细胞内的肌动蛋白微丝构成的细胞骨国际肿瘤学杂志2007年2月第34卷第2期JIntOncol,February2007,V ol34,No.2 架应力纤维重新组合,甚至出现伪足.Ecadherin是上皮细胞的重要表型之一,其表达缺失被认为是EMT的重要标志lljJ.上皮细胞通过表达E-cadherin而实现细胞间连接,E-cadherin属于I型钙黏蛋白,在细胞间通过一些免疫球蛋白胞外区相连,而与胞内-catenin,B-catenin蛋白及细胞骨架相连接,实现细胞间的连接作用….正常细胞或转化E.cadherin的间充质细胞可以通过表达E-cadher-in而实现细胞间的连接或黏附.对于上皮细胞,早期的连接是通过E.cadhefin介导,后期时这些分子可以聚集成稳定的连接复合体形成桥粒¨J.利用E-cad. herin抗体处理上皮表型的肿瘤细胞,可以使之出现间充质样表型的转变….不表达E-cadherin的裸鼠移植瘤生长迅速,在肝癌,肺癌,乳腺癌,结肠癌及胰腺癌等多种肿瘤中,E.cadhefin与肿瘤分级和预后呈负相关¨J.E.cadherin的下调主要是通过转录抑制,启动子甲基化和基因突变途径实现¨.J,其中转录抑制作用主要是通过SNAI蛋白,Smad相互作用蛋白l(SIP1)及Twist蛋白实现,E-cadherin抑制物也是研究EMT机制的关键之一llJ.上皮表型细胞经过EMT过程获得间充质表型是由复杂的转录调控网络控制的,其中细胞的E—cad. herin,细胞角蛋白等上皮特征分子表达被抑制,而纤维连接蛋白(fibronection),vimentin及成纤维细胞特异性蛋白.1(FSP.1)等间充质特征分子则表达水平上调,最终实现EMT的过程¨.FSP1又称S100A4,是目前被认为较特异的成纤维细胞标志.当上皮细胞接受TGF.B等因素的刺激后向成纤维细胞转变时,FSP.1表达显着上调^1.J.由于EMT涉及复杂的信号网络,对间充质表型获得的详细过程目前尚不明了.3EMT诱导物SNAI,SIP1和TwistSNAIl蛋白是一种锌指DNA结合蛋白,发挥E- cadherin转录抑制作用.通过酵母单杂交系统发现其主要识别启动子区E-box并与之牢固结合,从而发挥转录抑制作用¨J.SANI1首先在果蝇中被发现,有控制果蝇原肠胚形成作用.SANI1下调果蝇shot.gun基因的转录,shotgun基因与E.cadherin基因的功能类似,表达于果蝇中胚层腹沟形成的内陷过程中. 在脊椎动物中,SANI1及同家族基因SANI2都与原肠和神经嵴的形成密切相关,SANI2主要存在于鸟类和两栖类动物中,而SANI1则在果蝇和鼠类中被发现. SANI1的失活会导致胚胎的发育停止在原肠胚阶段. 肿瘤细胞E-cadherin的下调也与SANI1有关,应用SANI1转染E-cadherin阳性细胞系,可出现EMT且肿瘤细胞出现间充质标记….临床病理研究表明, SNAIl表达于几乎所有的淋巴结转移的导管癌中,如乳腺导管癌,且与肿瘤分化的级别呈负相关.另一种E-cadhefin转录抑制蛋白SIP1,也是与E- box结合的锌指蛋白.SIP1与SNAIl的DNA结合区域重叠,在多种E.cadherin缺失的肿瘤细胞系中高表达.SNAIl和SIP1过表达时,会削弱肿瘤细胞间E-cadherin介导的黏附并增强肿瘤细胞的侵袭作用-.Y ang等发现Twist作为新的E.cadherin抑制物能诱导EMT的发生,在对侵袭性小叶乳腺癌研究中发现,抑制twist基因的表达能够减少体内肿瘤转移的潜在可能.另外,twist基因的异位表达可以促进EMT的发生,使肿瘤细胞具备间充质标记,增强了细胞侵袭能力,诱导E-cadherin下调.4TGF-B信号与EMTTGF-B对正常上皮细胞和肿瘤细胞生长早期具有抑制作用,但当肿瘤细胞对这种抑制作用出现抵抗时TGF-B反而会促进肿瘤细胞生长¨J.这种机制通过对EpH14小鼠乳腺细胞系的研究而发现,在低浓度TGF-B存在的三维培养条件下,这种细胞会分散生长并呈现分支样结构而不出现凋亡.与之对应的是ras转化的EpH14细胞可以在含有TGF.B的三维培养条件下发生EMT并具有侵袭性,而无TGF.B刺激的转化细胞则保留了上皮样表型.在体内,ras转化的上皮细胞能够出现成纤维细胞样的形态并具有侵袭能力,而细胞TGF-B的分泌则由旁分泌转变为自分泌_lJ.已有多项研究证实肿瘤细胞系被转入外源TGF-B后都出现不同程度的上皮表型缺失而获得侵袭特征.抑制TGF-p信号,如阻断TGFp受体可以防止EMT和侵袭表型的出现ll.Smad蛋白是TGF-B受体的底物,smad4最初被认为是抑癌基因,同时smad4也是TGF-B通路和EMT的重要参与者之一.通过扰动实验表明,Smad4能够诱导EMT的重要基因lef-l表达从而诱导EMTl17].另外一个重要的EMT调节因子整合素结合激酶,已经被证明可以被TGF.13/Smad信号上调.同时,Smad4还可以介导细胞外信号调节激酶及p38MAP激酶磷酸化.与EMT关系最为密切的E.cad.herin也可以受到Smad4的调节,通过对结肠癌细胞系的研究表明,Smad4表达缺失将导致E.cadherin不表达.当向结肠癌细胞转染smad4后,E.cadherin将恢复表达,同时出现间充质.上皮转化(MET)[3,8,t83.这些实验表明smad4可能具有维持细胞上皮表型的作用.而相反的是,同样与Smad4有关的LEF.1则2007年2月第34卷第2期JIntOncol,February2007.V o134.No.2 促进EMT的发生_】.由此可见.Smad4在EMT和MET两个过程中同时起作用,至于发生哪种转化则取决于Smad4下游的信号.H—ras与TGF-p协同可以产生持续的EMT及侵袭样表型,而Ras通路与TGF.p通路的协同作用则是通过Ras下游的Raf/MAPK来实现的.此外,Ras下游尚可通过磷脂酰肌醇3一激酶途径来补偿刺激细胞增殖¨.亦有报道称H—ras的表达可诱导Smad.2 的核聚集,进而促进EMT,最终产生肿瘤细胞的侵袭和转移.5EMT相关的信号转导通路RTK/Ras通路是EMT的重要通路,其上游为表皮生长因子或成纤维细胞生长因子激活相应受体,信号传递给Ras,进而通过Raf/MAPK与TGF.B协同促进EMT,同时通过磷脂酰肌醇3一激酶促进细胞增殖, 抑制细胞凋亡_31.除RTK/Ras,TGF—B通路外,一些新的通路也逐步被发现对EMT有重要作用,也与肿瘤生长及预后密切相关.Wnt/13一catenin通路是对干细胞功能和发育有重要作用的信号转导通路,同时也对发育和肿瘤生长过程中的EMT有重要影响J.该通路中的Bcatenin是Wnt通路的重要枢纽分子,介导Wnt信号从膜至胞浆进核的传递.p—catenin水平,稳定性及功能是通过T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)进行转录调控的,同时在E—cadherin降解或转录抑制时被增强,也可以通过RTK/Ras下游的磷脂酰肌醇3.激酶激活抑制糖原合成激酶3B而增强卫.Wnt/13 catenin和TGF一13/Smad通路亦可通过多种途径协同:SNAIl表达可以抑制E.cadherin,破坏Ecadher.in/13一catenin复合物,刺激胞浆内B.catenin向核转移,促进TCF/LEF的转录,此时来自TGFB通路的Smad信号可与TCF/LEF协同增强转录,协同促进EMT的发生.Notch通路是近年来的研究热点.Notch信号与TGF—B类似,也是扮演肿瘤促进和抑制双重角色. 目前证明Notch通路在EMT中与TGFB通路协同上调E—cadherin抑制因子Hey1或SNAIl的表达. hedgehog通路是干细胞维持和形成表型的重要信号通路,在一些特殊的肿瘤类型中存在突变].进一步研究表明,hedgehog通路的活性增强将提高肿瘤的转移能力.将hedgehog下游转录因子Gli一1转入无转移能力的小鼠前列腺癌细胞系中,将导致体外侵袭和移植瘤的肺转移,且与诱导SNAIl表达及E—cadherin抑制有关,在人类前列腺癌细胞系中也观察到类似情况.上述作用都可以被hedgehog通路抑制药物cyclopamine所彻底抑制,提示hedgehog通路与EMT具有一定关系.此外,Gli也可以上调人类皮肤癌的SNAIl表达;hedgehog信号还可以诱导人类皮肤癌自分泌血小板源生长因子受体信号,并且增强Wnt通路的作用.6结语EMT是肿瘤细胞自身塑形的重要标志,也是理解肿瘤细胞逆胚胎样转型的重要依据.肿瘤细胞与问质细胞及细胞外基质关系的研究将使EMT在肿瘤学中的意义进一步被证实,例如肿瘤相关成纤维细胞,肿瘤血管生成拟态及肉瘤样癌等方面的研究将进一步揭示EMT在肿瘤细胞演进中的作用,其与基因组不稳定性理论,肿瘤干细胞理论的相互融合和促进,必将进一步揭示肿瘤生长的本质,为抗肿瘤治疗提供新的思路.参考文献1ThieryJP.Epithelial-mesenchymaltransitionsintumourprogression. NatRevCancer,2002,2(6):442.454.2ThieryJP.Epithelial-mesenchymaltransitionsindevelopmentandpa? thologies.CurrOpiuCellBiol,2003,15(6):740?746.3MargitAH,NorberlK,HartmutB.Molecularrequirementsforepitheli- al-mesenchymaltransitionduringtumorprogression.CurtOpinCellBi- ol.2005,17(5):548558.4RaghuK.MichaelZ.Fibroblastsincancer.NatRevCancer,2006,6(5):392.401.5KalluriR,NeilsonEG.Epithelial-mesenchymaltransitionanditsim- plicationsforfibrosis.JClinInvest,2003,112(12):1776-1784.6KuroseK,GilleyK,MatsumotoS.FrequentsomaticmutationsinPTEN andTP53aremutuallyexclusiveinthestromaofbreastcarcinomas. NatGenet,2002.32(3):355-357.7PetersenOW.Epithelialtomesenchymaltransitioninhumanbreast cancercanprovideanonmalignantstroma.AmJPathol.2003,162 (2):391-402.8ThieryJP,plexnetworksorchestrateepithelial-mes- enchymaltransitions.NatRevMolCellBiol,2006,7(2):131-142.9GronertS,JechlingerM.BeugH.Diversecellularandmolecular mechanismscontributetoepithelialplasticityandmetastasis.NatRev MolCellBiol,2003,4(8):657.665.10BalkwillF.Cancerandthechemokinenetwork.NatRevCance, 2004,4(7):540-550.11GotzmannJ,MikulaM,EgerA.eta1.Molecularaspectsofepithelial cellplasticity:implicationsforlocaltumorinvasionandmetastasis. MutatRes,2004,566(1):9-20.12KangY,MassagueJ.Epithelial-mesenehymaltransitions:twistin developmentandmetastasis.Cell,2004,118(3):277-279.13NietoMA.Thesnailsuperfamilyofzinc-fingertranscriptionfct0rs. NatRevMolCellBiol,2002,3(3):155-66.14Ca~nY,eta1.ThemouseSnailgeneeIlcode$a keyregulatoroftheepithelial-mesenehymaltransition.MolCellBiol,84.2007年2月第34卷第2期JIntOncol,Febma~2007V o134,. 2001.21(23):8184?8188.15Y angJ,ManiSA,DonaherJL,eta1.Twist,amasterregulatorofmot- phogenesis,playsanessentialroleintumormetasta~s.Cell,2004,117(7):927.939.16AkhumtIu,DerynckR.TGF-betasignalingincancer-adouble? edgedsword.TrendsCellBiol,2001,11(11):44?51.17NawshadA,HayED.TGFbeta3signalingactivatestranscriptionof theLEF1genetoinduceepithelialmesenchymaltransformationduring moosepalatedevelopment.JCellBiol,2003.163(6):1291?1301.18MullerN.Reinacher.SchickA,BaldusS.eta1.Smad4inducesthe tumorsuppressorE?cadherinandP-eadherinincoloncarcinoma cells.Oncogene,2002,21(39):6049-6058.19JandaE.LitosG,Grune~S,eta1.OncogenicRas/Her?2mediatehyper- proliferationofpol~depithelialcellsin3Dculturesandrapidtumor growthviathePDKpathway.Oncogene,2O02,21(33):5148?5159.20NelsonWJ,NusseR.ConvergenceofWnt.beta?eatenin,andcad- herinpathways.Science,2004,303(5663):1483?1487.21EgerA.StockingerA,ParkJ,eta1.Beta?CateninandTGF?betasig- nalingcooperatetomaintainamesenchymalphenotypeafterFosER- inducedepithelialtomesenchymaltransition.Oncogene,2004,23 (15):2672?2680.22LiebnerS.CattelinoA,GalliniR,eta1.Beta-cateninisrequiredforendothelial-mesenchymaltransformationduringheartcushiondevelop, meritinthemous~JCellBiol,2004.166(3):359-367.23RadtkeF,RajK.TheroleofNotchintumorigenesis:oncogeneor tumoursuppressor?NatRevCancer,2003,3(10):756-767.24TimmermanLA,GregoBessaJ.RaysA,eta1.Notchpromotesepithe-lia1.mesenchymaltransitionduringcardiacdevelopmentandoncogenic transformation.GenesDev,2004,18(1):99?115.25ZavadilJ,CermakL,SotoNievesN,eta1.IntegrationofTGF?beta/ SmadandJagged1/Notchsignallinginepithelial-tomesenchymaltran?sition.EMBOJ,2004.23(5):I155.1165.26PastaMM.HebrokM.Hedgehogsignallingincancerformationandmaintenance.NatRevCancer,2003.3(12):903-91I.27KarhadkarSS,BovaGS,AbdallahN,eta1.Hedgehogsignallingin prostateregeneration,neoplasiaandmetastasis.Nature,2004,431(7009):707-712.(收稿日期:2006.08-08修回日期:2006?09?25)基质金属蛋白酶在肿瘤血管生成中的作用车绪春陆融综述姚智审校【摘要】血管生成是在原有毛细血管和(或)毛细血管后微静脉基础上生成新血管的过程,是肿瘤持续生长和发生转移的必要条件,其过程极为复杂,需要多种因素的参与.近年来的研究结果显示,基质金属蛋白酶(MMP)在肿瘤血管生成中发挥重要作用.【关键词】基质金属蛋白酶类;新生血管化,病理性;肿瘤转移【中图分类号】R730.231【文献标识码】A【文章编号】1673.422X(2007)02?0084.04 MatrixmetalioproteinasesandtheirroleintumorangiogeneslsCHEXu.chun,LURong.Dep artmentofImmunology,TianjinMedicalUniversity,BasicMedicalCollege,Tianjin300070,China【Abstract】Angiogenesisistheprocessofformingnewbloodvesselsfromexistingbloodcapillaryand (or)post-capillaryvenule.Itisaprerequisiteoftumorpersistentgrowthandmetastasis.Thepr ocessoftumorangiogenesisisverycomplicated,involvinginmanyfactors.Thefindingsinthepastfewyears showthatmatrixmetalloproteinases(MMP)playaimportantroleintumorangiogenesis.【Keywords】Matrixmetalloproteinases;Neovasculafization,pathologic;Neoplasmmetastasis转移是恶性肿瘤的重要生物学特征,也是造成肿瘤患者死亡和肿瘤治疗失败的主要原因.肿瘤转移是一个动态的连续过程,而血管生成则被认为贯穿了基金项目:国家863高技术研究发展计划基金资助项目(2005AA2Z3D40);国家重大基础研究前期研究专项基金资助项目(2003CCA04300);教育部科学技术研究重点项目(03007)作者单位:300070天津医科大学基础医学院免疫教研室(车绪春);深圳康哲药业有限公司(陆融)综述?这一过程的始终.血管生成过程中的一个重要步骤是基底膜及胞外基质的降解,大量研究表明基质金属蛋白酶(MMP)是降解细胞外基质最重要的酶类,这类蛋白酶能够降解细胞外基质的许多成分,从而导致侵袭,转移和血管生成….l细胞外基质的降解肿瘤的生长和转移依赖于新血管生成,其过程经过一系列相关步骤,包括内皮细胞增生,内皮细胞通。

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Research Progress of Mesothelin in Tumor Diagnosis and Treatment
WANG Chun-long，HAN Dan， WEN Liang （ The First A ffiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming Y unnan 650032，China ）［Abstract ］ Mesothelin is a cell surface glycoprotein， with little expression in normal tissues， but highly expressed in tumors such as ovarian cancer， pancreatic cancer and malignant mesothelioma. Therefore， mesothelin helps those tumors' early diagnosis， and is related to tumor staging and prognosis. The use of immunotoxin， anti-mesothelin chimeric antibodies， antibody-drug conjugates， chimeric antigen receptor T cells， mesothelin tumor vaccines is progressing towards maturation in the treatment of mesothelin-rich tumors. This article aims to review the research progress of mesothelin in ovarian cancer， pancreatic cancer， malignant mesothelioma diagnosis and treatment. ［Key words ］ Mesothelin； Soluble mesothelin-related protein or peptide； Ovarian cancer； Malignant mesothelioma；Pancreatic cancer 间皮素（ cesothelin，MSLN ）自 1996 年被正式阐明以来，由于其正常组织中很少表达，而于卵巢癌、胰腺癌及恶性间皮瘤等恶性肿瘤中高表达的特点备受关注，间皮素单独或联合其它肿瘤标志物对卵巢癌、胰腺癌及恶性间皮瘤的诊断与鉴别诊断、肿瘤分期、疗效观察及预后评估具有很大意义．一些以间皮素为靶向的免疫疗法以及与生物技术相结合产生的新型治疗方法有的已经趋向成熟，有的正处于临床实验阶段．然而这些方法仍然具有一定的局限性，比如抗毒素的剂量限制问题、耐药问题，制作过程的复杂性问题等，完全运用于临床仍需大量改进．相信经过大量研究之后会给临床上间皮素相关肿瘤的诊治带来质的飞跃．
［基金项目］国家自然科学基金资助项目（ 81160179， 81160179 ）；云南省科技厅－昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助助目（ 2014FA013，2009ZC100M ）］王春龙（［作者简介 1988～），男，云南弥渡县人，在读硕士研究生，主要从事头颈心胸影像诊断工作．［通信作者］韩丹．E-mail:kmhandan@
昆明医科大学学报
2017， 38 （9）： 134 ~ 139
Journal of Kunming Medical University
CN 53 - 1221 R
间皮素与肿瘤诊治的相关研究进展
王春龙，韩丹，文亮（昆明医科大学第一附属医院，云南昆明 650032 ）
［摘要］间皮素是一种细胞表面糖蛋白，正常组织中很少表达，但卵巢癌、胰腺癌和恶性间皮瘤等肿瘤组织及血液中高表达．因此，间皮素有助于间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌等肿瘤的早期诊断，与肿瘤的分期和预后有关．使用抗毒素、抗间皮素嵌合抗体、抗体 - 药物结合物、嵌合抗原受体 T 细胞、间皮素肿瘤疫苗等治疗高表达间皮素的肿瘤的方法正在逐步走向成熟．旨在对间皮素在卵巢癌、胰腺癌、恶性间皮瘤诊断与治疗中的作用作一综述．］间皮素；可溶性间皮素相关蛋白或多肽；卵巢癌；恶性间皮瘤；胰腺癌［关键词］ R730.3 ［］A［］ 2095－610X （［中图分类号文献标志码文章编号 2017 ） 09－0134－06
第9期
王春龙，等．间皮素与肿瘤诊治的相关研究进展
135
1 间皮的特点
间皮素是一个能被单克隆抗体 K1 识别的特异性抗原．Chang 等[1]从能与单克隆抗体 K1 发生反应tary DNA， cDNA ）克隆出这一特异性抗原的基因，因该基因编码产生的膜结合蛋白主要位于正常间皮细胞表面，故将其命名为间皮素．间皮素的 cDNA 编码产生一个相对分子量为 69 kDa 的前体蛋白，该前体蛋白在一定条件下分离产生一个相对分子量为 40 kDa 的片段和一个小的相对分子量为 30 kDa 的片段，前者即间皮素，以糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol， GPI ）锚定于细胞表面．目前认为间皮素至少存在 3 个异构体，即异构体 1、2、3，其中异构体 3 可溶性间皮素相关蛋白或多肽（soluble mesothelin-related peptide，SMRP ） [2]是锚定于细胞表面的间皮素蛋白水解脱落的片段，可在血清中被检测到，因此 SMRP 可作为某些肿瘤的诊断标记物，且由于其在某些肿瘤中高度表达，在正常组织中则很少表达，在肿瘤免疫治疗中有很大前景[3]．间皮素的生物学功能还不清楚，间皮素基因敲除小鼠和正常小鼠在生长发育上无差别，且雌、雄性都能繁殖出正常的后代[4]．目前认为间皮素增强卵巢癌等癌细胞的生长增值能力及粘附、迁移和侵袭能力．间皮素与 CA125 结合介导细胞粘附、促进癌细胞扩散[5]．Norihisa 等[6]证实细胞高表达间皮素后可促进细胞的非锚定生长，抵抗失巢凋亡，并在乳腺癌细胞系 MDA-MB-231 中证实这种抗凋亡机制与凋亡前体蛋白（ Bim ）的抑制相关．国外研究发现间皮素的高表达促进白介素 6 （interleukin-6，IL-6 ）的自分泌，认为二者的相互作用是支持胰腺癌细胞增值的主要因素[7]．