药物化学3-外周2,3拟肾上腺素药 (2)

11
氯贝胆碱
• Bethanechol Chloride，直接作用于胆碱 受体 NH2 O + N . Cl O （±）-氯化N, N, N-三甲基-2-氨基 甲酰氧基-1-丙铵
12
来源Βιβλιοθήκη • 先导化合物—乙酰胆碱+
N
O O
NH2
. Cl
N
+
O O
13
乙酰胆碱的缺陷
• 乙酰胆碱本身无临床实用价值，但具有 十分重要的生理作用 O + • 选择性不高 N O • 化学性质不稳定，极易水解 口服--在胃酸作用下水解； 注射--在血液中被胆碱酯酶水解。
38
新AChE抑制剂 抗老年痴呆药
OH
NH2
O MeO N .HBr
N
O O
N
N
加兰他敏
N
他克林
O O O
雷沃斯的明
多萘培齐
39
第二节
抗胆碱药 Anticholinergic Drugs
M受体拮抗剂 阿托品 溴丙胺太林 N受体拮抗剂 右旋氯筒箭毒碱
40
胆碱受体拮抗剂
• 作用：阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互 作用 • 治疗：胆碱能神经系统过度兴奋造成的 病理状态
+
OH
32
可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 酰化酶经较长时间仍可水解，使酶复能。
临床使用的抗胆碱酯酶药
O AChE-Ser-OH
+
O
N
+
N
+
O HO O-Ser-AChE
Acetylcholine
胆 的 活 碱 失
N
+
OH
O-Ser-AChE
+
O 酯 的 能 酶 复 AChE-Ser-OH O
+
OH
33
O AChE-Ser-OH
+
O
N
+
N
+
O HO O-Ser-AChE
Acetylcholine
胆 的 活 碱 失
N
+
OH
O-Ser-AChE
+
O 酯 的 能 酶 复 AChE-Ser-OH O
+
5
OH
胆碱受体的作用机制
6
胆碱能神经系统用药分类
• 拟胆碱药－－激动 • 抗胆碱药－－拮抗
7
药物的作用部位
的胆碱酯酶抑制剂，治疗青光眼
• 毒扁豆碱:易透过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用
H N O O
N O O N
+
N
N
. Br
毒扁豆碱 physostigmine
溴新斯的明
29
毒扁豆碱之吸收与代谢
• 口服，部分在肠道被破坏，因此口服用 量大于注射量。 • 口服后尿液中无原型药物排出，两个代 谢物（水解）。 H O N
被乙基、丙 基或苯基取 代活性下降 β-C上用甲基取代， N样作用大为减弱， M样作用和乙酰胆 碱相当
O O
N
+
N 活性必需
α-C上甲基取代可阻 止胆碱酯酶的作用， 延长作用时间，且N 样作用大于M样作 用
N上以甲基 取代最好， 如以H或大 基团如乙基 取代，则活 性降低，如 三个乙基则 为抗胆碱活 17 性。
不可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 酰化酶水解非常缓慢 • 在相当长时间内造成AChE的全部抑制。
如有机磷：使体内乙酰胆碱浓度长时间异 常增高，引起支气管收缩，产生惊厥，最终导 致死亡 如杀虫剂和战争毒剂
34
军用毒剂
O N P O N
F O P O
O P O F
塔崩
沙林
梭曼
35
毒扁豆碱的结构简化
• 三部分
HO O *
OH O O
OH
55
N
莨菪碱
O
OH
• S(-)-莨菪碱，天仙子胺 • 莨菪酸和莨菪醇的酯
N
O
OH O O
56
N
OH
• Atropine是莨菪碱的外消旋体 • 抗胆碱活性主要来自S (-)-莨菪碱
N
O O
N
OH O O
OH O O
S (-)-莨菪碱
57
N
Atropine来源
O
OH
• 提取 • 全合成制备
+
N O
O
N
+
ne os tigm ine 胆 的 活 碱 失 N O 酯 的 能 酶 复 O-Ser-AChE
•由于N上孤对电子，使酶 的复能要几分钟（乙酰化 酶的水解复能只要几十毫 秒） •导致乙酰胆碱的积聚，延 长并增强乙酰胆碱的作用
O AChE-Ser-OH
+
N
37
OH
新型抗胆碱酯酶药
• 1、可逆的AChE抑制剂 一段时间内占据酶的活性部位，使 之不能催化乙酰胆碱的水解 • 2、非经典的AChE抑制剂 • 3、治疗和减轻AD的某些症状
49
曼陀罗(Datura stramonium L.)
50
莨 菪
51
结构命名
• 内型(±)-α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮 杂二环[3, 2, 1]-3-辛醇酯硫酸盐水合物
N
OH O O 2
.H2SO4
.H2O
52
N
结构特点
O
OH
• • • • •
莨菪烷（Tropane）骨架 莨菪醇的构象 莨菪酸 莨菪碱 外消旋体
41
抗胆碱药分类
• 按照作用部位和对胆碱受体亚型的选择 性分类 M胆碱受体拮抗剂 神经节阻断剂（N1） 神经肌肉阻断剂（N2）
42
M胆碱受体拮抗剂
• 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应 器上的M受体。 • 抑制腺体分泌 治疗消化性溃疡 （如唾液腺、汗 腺、胃液） • 散大瞳孔 散瞳 • 加速心律 • 松弛支气管和 治疗平滑肌痉挛导 • 胃肠道平滑肌等 致的内脏绞痛等
NH2
. Cl
21
临床用途
• 手术后腹气胀 • 尿潴留 • 其他原因所致的胃肠道和膀胱功能异常
22
其他胆碱受体激动剂
N
+
O O
NH2
N
. Cl
O
O
N
卡巴胆碱 carbachol
HO N O M us carine
+
毛果芸香碱 pilocarpine
O N O
毒蕈碱
醋克利定 aceclidine
23
. Cl
氯贝胆碱
19
O O
N
+
• 抗胆碱作用
乙酰基上H被Ar或较大基团取代
Acetylcholine
抗胆碱药
N
N
OH O O
+
O
O . Br O
阿托品
溴丙胺太林
20
氯贝胆碱的作用
• M胆碱受体激动剂
对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；对 心血管系统没有影响
• 作用较乙酰胆碱长，不易被酯酶水解
N
+
O O
五原子规则
• 五原子:H-C-C-O-C-C-N • 活性随链长增加迅速下降
O O
N
+
N
+
O O
NH2
. Cl
18
第三部分--乙酰氧基:
• 被乙基、丙基取代，活性下降 • 稳定性和作用时间
以不易水解的基团取代乙酰氧基（酯基 快速水解导致不稳定、作用时间短） 氨甲酰基的作用
O O
N
+
N
+
O O
NH2
14
对乙酰胆碱结构改造
• 目标 ——性质稳定，不易水解； ——选择性高，对M或N。
O O
N
+
Acetylcholine
15
三个关键部分
• 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 • 氯贝胆碱是这三部分的最佳组合
O O
O O NH2
N
+
N
+
. Cl
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拟胆碱药物的SAR
N
+
O O
NH2
. Cl
• 第一部分--季铵基：活性必需。未作改造。 • 第二部分--亚乙基桥：以乙基最好。 • 第三部分--乙酰氧基: +
O
N
+
Acetylcholine
的化学递质
3
乙酰胆碱的生物合成
• 突触前神经细胞内
HO COOH
NH2
丝 酸 羧 氨 脱 酶 HO
NH2
胆 N-甲 转 酶 碱 基 移
HO
N
+
O 胆 乙 基 移 碱 酰 转 酶 O
N
+
Acetylcholine
4
乙酰胆碱的失活
• 被乙酰胆碱酯酶催化水解，水解为胆碱 和乙酸。
1、芳香铵代替三环结构； 2、叔胺代替仲胺，不易水解； 3、季铵碱阳离子，增强和胆碱酯酶的结合，对 中枢作用降低。
H N O O
N O O N
+
N
N
. Br
毒扁豆碱 physostigmine
溴新斯的明
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溴新斯的明的作用特点
• 作用于胆碱酯酶
和AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C
AChE-Ser-OH
• Neostigmine bromide
N O O N
+
. Br
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结构和命名
• 溴化N, N, N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧 基]苯铵