儿童炎症性肠病肠道外表现

doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2018.01.017基金项目：国家临床重点专科建设项目资助；国家自然科学基金项目（No.d 81400588）儿童炎症性肠病肠道外表现单承颜　许春娣　王歆琼上海交通大学医学院附属瑞金医院（上海　200025）·继续医学教育·炎症性肠病（inflammatory bowel disease ，IBD ）在西方国家发病率高，肠道外表现（extraintestinal manifestations ，EIMs ）在西方国家IBD 患者中发生率高达25%~47%[1]，但近二十年来随着环境和生活方式的改变，IBD 在亚洲等既往少发地区的发病率也明显升高，EIMs 在东亚患者中的发生率达6%~14%[2]。

而儿童IBD 出现EIMs 较成人更多见[3]。

据统计，约1/4~1/2的IBD 儿童有EIMs ，如果把生长迟缓、营养缺乏、骨质疏松等与内分泌和代谢有关的表现也纳入EIMs ，EIMs 比例将高达100%[4,5]。

IBD 的EIMs 主要包括两大类：一类是由遗传免疫机制引起，其中包括与IBD 活动有关的EIMs ，如结节性红斑、外周性关节炎、口腔溃疡以及独立于肠道炎症之外的EIMs ，如原发性硬化性胆管炎、坏疽性脓皮病、强直性脊柱炎及葡萄膜炎；另一类是与内分泌和代谢相关的EIMs ，如生长迟缓、骨质疏松等[6]。

本文结合目前国内外的相关研究探讨儿童IBD 的EIMs 及其特征。

1　与遗传免疫相关的常见肠道外表现1.1 关节病变关节病变是儿童IBD 中发病率最高的EIMs ，约16%~33%的儿童IBD 在诊断和随访过程中会出现关节病变[7]，包括外周性关节炎和中轴性关节炎，主要表现为一个或多个关节红、肿、热、痛，常于胃肠道症状之前出现。

外周性关节炎更常见，包括少关节型和多关节型，其中少关节型通常发生于疾病活动期，而多关节型与疾病的活动无关[8]。

中国台湾最新研究表明，无论克罗恩病（Crohn disease ，CD ）还是溃疡性结肠炎（ulcerative colitis ，UC ），外周性关节病变在女孩中的发病率均高于男孩，发病率与病程呈正相关[9]。

中轴关节炎最常见的是强直性脊柱炎，中轴关节的病变与IBD 的活动无关，其中累及结肠的病变比单纯的回肠病变更易患脊柱关节炎[10]。

最近有研究表明，有关节病变的IBD 儿童血清IgG 水平明显升高，故可以通过测定血清IgG 来协助诊断IBD 儿童的关节病变[11]。

治疗外周性关节病变仅需要治疗原发病，不需要其他的特殊治疗，如果治疗后关节仍有疼痛，且与肠道炎症的活动无关，则采用治疗原发性关节疾病的方法治疗。

治疗中轴性关节炎的方法和治疗原发性强直性脊柱炎相似，其目的是减少炎症活动防止关节畸形[8]。

1.2　口腔病变口腔病变仅次于关节病变，在EIMs 占第2位[12]，其中口腔溃疡最常见，约10%~30%的成人及儿童IBD 患者会出现口腔溃疡[6]，儿童更常见。

口腔溃疡表现为圆形的浅表溃疡，中央有纤维薄膜，周围有红晕。

除口腔溃疡外，还可以出现增殖型化脓性口炎、口角炎及口腔黏膜结节等少见表现。

口腔病变通常急性起病，可能出现在肠道症状之前或和肠道症状同时发生，常发生于疾病的活动期，和其他EIMs 同时出现[13]。

儿童CD 中口腔溃疡较成人更多见，发病率可高达50%[14]，且大年龄儿童较小年龄更多见[15]。

UC 儿童口腔溃疡发病率较CD 儿童相对低，发病率约为1/3。

口腔病变通常是非特异性的，故需要与其他疾病相鉴别，如肠道白塞病。

口腔病变的治疗包括局部治疗、系统治疗，严重时需手术治疗。

局部治疗包括使用漱口水、药膏或者病灶内注射激素，局部治疗可以使至少一半的患者口腔症状完全缓解。

对于严重的口腔病变需要联合系统用药治疗，即全身使用激素（甲泼尼龙0.5~1.0 mg/kg ）和免疫抑制剂（硫唑嘌呤2.0~2.5 mg/kg ）。

生物制剂对于一些难治性口腔病变效果好。

如果药物治疗无效需要手术来去除病灶、修复瘘管、排出脓肿等[16]。

1.3　皮肤病变皮肤病变也是较常见的EIMs ，其临床表现多种多样，最常见的表现是结节性红斑（erythemanodosum ，EN ）和坏疽性脓皮病（pyoderma gangrenosum ，PG ），EN 和PG 在成人及儿童IBD 患者中的发病率分别为3%~8%和1%~2%，成人中更常见[17]。

有研究表明，TRAF3IP2基因是IBD皮肤病变的易感基因，其编码的蛋白质在体液免疫和IL-17介导的T细胞免疫中发挥重要作用[18]。

EN是IBD所有皮肤病变中最常见的表现形式，在女性CD中发病率高，可发生于身体的任何部位，下肢伸侧最常见，为紫红色的小结节，直径约1~5 cm，有触痛，伴皮温升高，这些皮损是非化脓溃疡性的，随着时间的推移可变成暗黄色，新旧皮损可共存，可同时伴随发热、乏力、滑膜炎和关节炎等症状。

6周内可以自行好转，不会留下疤痕，但是复发率为20%[19]。

EN常出现在疾病的活动期，与感染、免疫紊乱、药物治疗等有关，同时患EN者易发展为其他EIMs，如关节炎和眼部病变[9]。

EN对激素治疗通常有效，但一些难治性病例也需要使用免疫抑制剂和生物制剂。

PG是发病率仅次于EN的皮肤病变，也是IBD最严重的皮肤表现，病因不明。

目前认为，可能与免疫系统中中性粒细胞活动紊乱有关。

PG主要表现皮肤组织的溃疡和坏死，也常发生在下肢伸侧，单发或多发，单侧或双侧受累，皮损大小不定，可以为直径几厘米，也可以累及整个肢体，可同时伴随发热、关节痛等症状[13]。

和EN一样，PG在女性中发病率高，但与EN不同的是，PG在UC中更常见[13,20]。

20~50岁是PG的高发年龄，儿童少见，仅占所有PG人群的4%。

PG常出现在UC的发病初期和肠道疾病加重时，但与IBD活动度无明确相关性。

轻症PG通常选择局部治疗，中到重度患者需要全身用药[21]。

1.4　眼部病变眼部病变在IBD患者中发病率为12%，CD较UC 高发。

眼部病变和疾病的活动无关，和肌肉关节病变相关，两者往往可同时出现。

最常见的眼部病变有葡萄膜炎、表层巩膜炎及巩膜炎。

葡萄膜炎是最严重的眼部病变，表现为眼睛疼痛、视物模糊和畏光，视敏度通常不受影响，除非视网膜和后葡萄膜受累。

表层巩膜炎表现为病变眼部的急性发红、刺痛、烧灼感、触痛，通常没有视野缺损。

此外，在成人及儿童中均有在疾病活动期突发双目失明，最后诊断为视神经炎的病例报道。

尽管IBD视神经病变很少见，但在IBD治疗和随访过程中，特别是激素减量时要注意视神经的检查，以便及早发现和治疗，避免发生不良后果。

眼部病变的治疗也是局部和全身性使用激素，同时也可使用免疫抑制剂，英夫利西单抗对同时患有葡萄膜炎和强直性脊柱炎的患者效果好。

1.5　肝胆系统在儿童中，肝胆系统病变可先于IBD出现，或在疾病活动期出现，或在手术切除病变肠段后出现，包括慢性活动性肝炎、肝酶升高、急性化脓性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、淀粉样变、脂肪肝及肉芽肿性肝炎。

其中PSC是IBD最严重的并发症之一，是最常见的免疫介导的肝胆系统病变。

PSC和IBD关系密切，据统计至少75%的PSC患者同时患有UC，5%~10%的PSC患者同时患有CD。

PSC是一种由于炎症和肝内外胆管纤维化引起的胆汁淤积，常发生于UC[22]。

在UC和CD中的发病率分别为2%~5%和0.7%~3.4%[23]。

全结肠炎患者发病率高，与IBD 的活动无关。

PSC大多是在IBD随访过程中常规行肝功能检查发现碱性磷酸酶持续升高而发现病变，也可表现为乏力、皮肤瘙痒、右上腹疼痛、发热、黄疸和体质量下降等症状。

实验室检查示碱性磷酸酶升高，谷氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶常正常，白蛋白和凝血功能仅在疾病严重和肝硬化时才出现异常。

自身抗体检测可协助PSC的诊断，约33%的患者会出现抗核抗体升高，80%出现抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性[1]，其中核周型抗体（p-ANCA）阳性是PSC的一个独立相关因素[24]。

影像学上出现胆道系统形态改变是诊断PSC的必备条件，典型的表现是由于肝内外胆管狭窄及形态不规则出现胆道系统的“串珠样”改变。

磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）目前用于PSC的诊断，当MRCP有典型特征时可不做肝脏活检而直接诊断。

由于经内镜逆行性胰胆管造影操作不当可引起胆道感染，所以不作为常规检查，仅在放支架时使用。

目前药物治疗不能阻止PSC的进展，肝移植是唯一的治疗方法，移植后5年生存率为80%。

2　与内分泌和代谢相关的常见肠道外表现2.1　生长迟缓和成人相比，儿童处于生长发育的关键时期，内分泌和代谢有关的EIMs对儿童期发病的IBD影响更大。

在儿童IBD的病程中，约40%的CD和6%~10%的UC会出现生长迟缓[25]，其中CD患儿生长迟缓问题更突出。

上海交通大学医学院附属瑞金医院对2000—2010年上海地区IBD儿童的多中心研究显示，153例儿童IBD中（82例CD，71例UC），43.8%CD和11.85%UC患儿在患病后体质量较前下降，34%CD 和0.7%UC患儿出现生长迟缓[26]。

另外有研究表明，88%CD患儿在诊断之前生长速率就低于正常儿童，7%~30%儿童期起病的CD患者成年后最终身高处于第5个百分位以下[6]。

生长迟缓通常是早发型IBD儿童的首发症状，并且在患儿幼年和青春期持续存在。

瑞金医院曾对13例极早发型IBD儿童的临床特征进行研究，其中有8例（61.5%）患儿存在生长迟缓，明显高于非极早发型IBD患儿[27]。

炎症进程是导致生长迟缓的最直接和最主要的因素，因为IL-6、TNF-a等炎症因子可减少胰岛素样生长因子释放和降低外周生长激素水平，故生长迟缓和IBD活动有关，一旦肠道炎症控制就会出现明显的生长加速[6]。

2.2　骨量减少和骨质疏松目前关于IBD患者骨密度降低的机制尚未完全明确。

IBD引起的性发育落后、钙和维生素D吸收不良、BMI降低、激素治疗以及相关炎症因子释放引起的疾病活动等因素均可影响骨骼的重塑，导致骨的重吸收减少[6]。

一项最新的研究表明，儿童期发病的IBD如果在未成年时出现骨密度降低，则在成年后会出现骨量减少和骨质疏松，且和病程及其他危险因素无关，减少的骨量会使成年后骨强度降低，容易出现骨折[28]。

CD比UC出现骨密度降低的风险更高。

目前，关于骨密度降低的IBD患儿是否需要补充维生素D 尚无定论。

有研究认为骨密度、维生素D水平和疾病活动度三者无相关性[29]，另外有研究认为，补充维生素D3对于提高血清中25（OH）D3及降低儿童克罗恩病活动指数（pediatric Crohn’s disease activity index，PCDAI）及儿童溃疡性结肠炎活动指数（pediatric ulcerative colitis activity index，PUCAI）有效[30]。