贝特类药物在原发性胆汁性胆管炎中的应用及作用机制 武李红

Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ＰＢＣ ｉｓ ａｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ＵＤＣＡ ｉｓ ｔｈｅ ｏｎｌｙ
ｓａｆｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ＰＢＣ ａｐｐｒｏｖｅｄ ｂｙ ＦＤＡ． Ｔｏ ｄａｔｅ ｔｈｅｒｅ ｉｓ ｎｏ ｕｎｉｆｉｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｇｉｍｅｎ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｕｂｏｐｔｉｍａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＵＤＣＡ． Ｆｉｂｒａｔｅｓ ａｒｅ ａ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ － ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｒｅｃｅｎｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｓｈｏｗｎ ｔｈａｔ ｆｉｂｒａｔｅｓ ｍａｙ ｈａｖｅ ａｎｔｉｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ ａｎｔｉ － ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ． Ｔｈｅ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒａｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＰＢＣ ａｎｄ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．
１ ２ ３ －５ ６
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｌｏｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ － ａｃｔｉｖａｔｅ 物 曾 被 尝 试 用 于 答 不 佳 者 的 治 疗 ， 其 中 研 究 最 多 的 包 括 布 地 奈 德 、 奥 贝 胆 酸 、 贝 特 类 降 脂 药 等 。有 研 ［］显 ＵＤＣＡ 应 究 示 ， 对 答 不 佳 的 患 者 联 合 布 地 奈 德 治 疗 后 ， 虽 Ｍａｙｏ 评 分 却 血 生 化 指 标 有 一 过 性 的 改 善 ， 但 反 映 疾 病 预 后 的 显 著 增 高 ， 同 时 患 者 骨 质 疏 松 的 程 度 加 重 。奥 贝 胆 酸 ， 又 称 ［］表 基 鹅 去 氧 胆 酸 ， 研 究 明 其 具 有 很 强 的 抗 胆 汁 淤 积 作 ６ －乙 ［］显 ＵＤＣＡ 联 用 。一 项 随 机 对 照 双 盲 研 究 示 ， 奥 贝 胆 酸 与 合 ＡＬＰ、 ＧＧＴ 及 ＡＬＴ 水 治 疗 可 明 显 降 低 应 答 不 佳 者 的 平 ， 但 其 剂 量 较 高 时 ，＞ ８０％ 的 患 者 发 生 瘙 痒 ， 从 而 限 制 了 其 较 高 剂 量 的 使 用 。并 且 也 无 确 切 的 证 据 证 实 上 述 药 物 能 改 善 患 者 的 远 期 答 不 佳 者 的 治 疗 ， 如 何 保 证 长 期 的 ＵＤＣＡ 应 生 存 率 。因 此 ， 对 有 效 性 和 患 者 的 耐 受 性 是 关 键 。近 年 来 贝 特 类 降 脂 药 备 受 国 内 外 学 者 的 关 注 ， 并 在 早 期 的 研 究 中 显 示 出 一 定 的 疗 效 ， 现 就 其 在 疗 中 的 相 关 进 展 进 行 综 述 。 ＰＢＣ 治 １㊀ 贝 特 类 药 物 的 概 况 贝 特 类 药 物 属 于 苯 氧 芳 酸 类 衍 生 物 ， 是 一 类 人 工 合 成 的 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 （ＰＰＡＲ）的 配 体 ， 主 要 包 括 ： 氯 贝 ［ ］表 特 、 吉 非 贝 齐 、 非 诺 贝 特 、 苯 扎 贝 特 和 环 丙 贝 特 。研 究 ｄｏｉ： １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０１６． １２． ０３８ 平 ， 同 时 升 高 明 ， 此 类 药 物 可 显 著 降 低 血 清 ＴＧ 水 ＨＤＬ － Ｃ 及 收 稿 日 期 ： 修 回 日 期 ： ２０１６ － ０８ － １５ ； ２０１６ － ０９ － ０６ 。 ＬＤＬ － Ｃ 降 低 水 平 ， 因 此 ， 临 床 上 主 要 用 于 高 甘 油 三 酯 血 症 或 作 者 简 介 ： 武 李 红 （ 女 ， 主 要 从 事 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 方 面 １９８９ － ）， 的 研 究 。 高 为 主 的 混 合 性 高 脂 血 症 的 治 疗 ， 从 而 减 少 心 血 管 事 ＴＧ 升 以 通 信 作 者 ： 韩 英 ， 电 子 信 箱 ：ｈａｎｙｉｎｇ＠ ｆｍｍｕ． ｅｄｕ． ｃｎ。 件 的 发 生 。氯 贝 特 是 最 早 应 用 的 贝 特 类 药 物 ， 但 由 于 毒 副 作 用
． 贝 武 李 红 ， 等 特 类 药 物 在 原 发 性 胆 汁 性 胆 管 炎 中 的 应 用 及 作 用 机 制
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７１００３２ ） （第 四 军 医 大 学 西 京 消 化 病 医 院 肿 瘤 生 物 学 国 家 重 点 实 验 室 ，西 安
㊀ 英 武 李 红 ，韩
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｏｌｅ ｏｆ ｆｉｂｒａｔｅｓ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
ＷＵ Ｌｉｈｏｎｇ ＨＡＮ Ｙｉｎｇ． Ｘｉᶄａｎ ７１００３２ Ｃｈｉｎａ
，
原发性胆汁性胆管炎（ ＰＢＣ） 是一种自身免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病。 熊去氧胆酸（ ＵＤＣＡ ） 是唯一经美国食品药品 摘 要 ： 监督管理局批准的治疗 ＰＢＣ 安全有效的药物。 对 ＵＤＣＡ 应答不佳的患者应如何处理，目前尚无统一的方案。 贝特类降脂药是一类 人工合成的过氧化物酶体增殖物激活受体的配体，目前研究认为其具有抗胆汁淤积、抗炎及抗纤维化的作用。 综述了贝特类药物 在 ＰＢＣ 治疗中的应用及可能存在的机制。 肝硬化， 胆汁性； 氯贝酸； 熊脱氧胆酸； 过氧化物酶体增殖物激活受体； 综述 关 键 词 ： Ｒ５７５． ２２ ；Ｒ６５７． ４５㊀ ㊀ ㊀ 文 Ａ㊀ ㊀ ㊀ 文 １００１ － ５２５６ （ ２０１６ ） １２ － ２４０３ － ０４ 中 图 分 类 号 ： 献 标 志 码 ： 章 编 号 ：
７ ８ ９ １０ － １１
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３２ 卷 １２ 期 ２０１６ 年 １２ 月 ㊀ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ， Ｖｏｌ． ３２ Ｎｏ． １２， Ｄｅｃ． ２０１６ 临 床 肝 胆 病 杂 志 第 第
大 ， 现 已 很 少 应 用 于 临 床 。贝 特 类 药 物 的 不 良 反 应 较 少 ， 常 见 不 良 反 应 主 要 为 腹 痛 、 腹 泻 、 恶 心 、 呕 吐 等 消 化 道 不 适 及 血 清 转 氨 酶 的 升 高 ， 通 常 反 应 轻 微 ， 不 需 要 停 药 。其 中 转 氨 酶 的 升 高 ［ ］。少 ＰＰＡＲα 活 推 测 与 化 后 激 活 转 氨 酶 基 因 的 表 达 有 关 数 患 者 还 可 出 现 头 痛 、 皮 肤 过 敏 、 胆 结 石 形 成 、 肾 损 伤 等 ， 胆 结 石 的 形 成 可 能 与 此 类 药 物 增 加 胆 固 醇 的 分 泌 进 入 胆 汁 有 关 ， 而 肾 损 伤 可 能 是 由 于 化 后 阻 断 了 前 列 腺 介 导 的 肾 血 管 扩 ＰＰＡＲα 活 ［ ］。此 张 ， 引 起 肾 血 管 的 收 缩 所 致 外 ， 需 警 惕 极 少 数 患 者 发 生 横 纹 肌 溶 解 ， 主 要 表 现 为 肌 痛 、 肌 无 力 、 血 清 肌 酸 激 酶 增 高 等 。 因 此 ， 必 须 强 调 贝 特 类 药 物 使 用 期 间 的 安 全 性 监 测 ， 如 定 期 监 测 血 清 转 氨 酶 、 肌 酐 水 平 ， 使 用 过 程 中 询 问 患 者 有 无 肌 痛 、 肌 无 力 、 乏 力 等 不 适 ， 以 便 及 时 发 现 相 关 的 不 良 反 应 并 给 予 处 理 。 ２㊀ 贝 ＰＢＣ 治 特 类 药 物 在 疗 中 的 应 用 ［ ］在 Ｉｗａｓａｋｉ 等 １９９９ 年 ＰＢＣ 患 报 道 苯 扎 贝 特 是 首 个 用 于 ３０ 多 ＰＢＣ 项 关 于 贝 特 类 药 物 在 者 的 贝 特 类 药 物 ， 此 后 ， 已 有 治 疗 中 的 临 床 研 究 ， 但 是 大 部 分 研 究 存 在 样 本 量 小 、 随 访 时 间 ［ ］ ＵＤ 短 等 问 题 。多 数 研 究 表 明 联 合 贝 特 类 药 物 可 以 改 善 ［ ］对 ＣＡ 应 ２２ 例 ＵＤＣＡ 应 答 不 佳 者 的 生 化 指 标 。Ｈａｎ 等 答 不 ２００ ｍｇ 治 ３个 ＡＬＰ、 ＧＧＴ、 佳 者 联 合 非 诺 贝 特 疗 月 后 发 现 ， 血 清 ＡＬＴ、 ＡＳＴ 水 １２４． ３２ ʃ ４４． ９３ ） Ｕ ／ Ｌ ｖｓ 平 较 治 疗 前 明 显 下 降 ［ （ ２３７ １４ ʃ １１３． ０３） Ｕ ／ Ｌ， １８０． ９７ ʃ １１８． ６８ ） Ｕ ／ Ｌ ｖｓ （ ３２８． ６８ ʃ （ （ ２０１． ７１ ） Ｕ ／ Ｌ， ５７． ４０ ʃ ３８． ９４ ） Ｕ ／ Ｌ ｖｓ （ ９１． ５５ ʃ ５５． ２８ ） Ｕ ／ Ｌ， （ ５７． ３９ ʃ ３３． ３９ ） Ｕ ／ Ｌ ｖｓ （ ７１． ２２ ʃ ２８． ８２ ） Ｕ ／ Ｌ］ ６８％ 的 ， 甚 至 患 （ ［ ］也 ＡＬＰ 降 ３０ 例 者 至 正 常 范 围 。另 一 研 究 显 示 ， 应 答 不 佳 者 ４００ ｍｇ 治 ３、 ６、 ９、 １２ 个 ＡＬＰ、 疗 月 后 ， 血 清 在 联 合 苯 扎 贝 特 ＧＧＴ、 ＡＬＴ 水 ３个 平 均 显 著 低 于 治 疗 前 ， 而 停 用 苯 扎 贝 特 月 后 上 述 指 标 出 现 回 升 ， 这 一 现 象 在 再 次 恢 复 使 用 后 得 以 改 善 。继 ［ ］进 ２０１５ 年 短 期 研 究 之 后 ， 的 一 项 长 期 研 究 一 步 表 明 ， 苯 扎 ＵＤＣＡ 较 ＵＤＣＡ 单 ＡＬＰ 水 药 治 疗 能 显 著 降 低 血 清 平 贝 特 联 合 ２９０ Ｕ ／ Ｌ ｖｓ ４６１ Ｕ ／ Ｌ ） （ 。由 此 可 见 ， 联 合 贝 特 类 药 物 可 改 善 ＵＤＣＡ 应 答 不 佳 者 的 血 清 生 化 水 平 ， 并 且 这 种 改 善 发 生 相 对 较 ［ ］。 ３个 １个 早 ， 在 联 合 治 疗 月 ， 甚 至 月 后 即 可 出 现 由 于 肝 脏 穿 刺 的 有 创 性 和 取 材 的 局 限 性 ， 目 前 关 于 贝 特 类 药 物 对 织 学 影 响 的 报 道 罕 见 ，且 尚 无 定 论 。Ｏｈｍｏｔｏ ＰＢＣ 组 ［ ］给 等 予 者 苯 扎 贝 特 联 合 疗 至 少 ， １７ 例 ＰＢＣ 患 ＵＤＣＡ 治 ２年 结 果 显 示 反 映 肝 纤 维 化 的 白 、Ⅳ 型 蛋 白 、透 明 质 酸 及 ７Ｓ 蛋 ［ ］研 值 均 显 著 下 降 。而 究 中 采 用 瞬 时 弹 ＡＳＴ ／ ＰＬＴ 比 Ｌｅｎｓ 等 性 成 像 技 术 测 定 肝 硬 度 值 作 为 肝 纤 维 化 的 非 侵 袭 性 指 标 ， 发 现 联 合 苯 扎 贝 特 治 疗 后 ， 肝 硬 度 值 并 无 明 显 变 化 ， 这 可 能 与 １年 观 察 期 相 对 较 短 及 检 测 技 术 存 在 一 定 的 变 异 性 有 关 。值 得 一 提 的 是 ， 血 清 学 检 测 和 瞬 时 弹 性 成 像 技 术 与 肝 活 组 织 检 查 相 比 ， 对 于 肝 纤 维 化 的 评 估 也 有 一 定 的 不 一 致 性 。因 此 ， 在 将 来 的 研 究 中 ， 应 致 力 于 真 正 意 义 上 的 肝 活 组 织 检 查 以 明 确 贝 特 类 ＵＤＣＡ 应 药 物 对 答 不 佳 者 组 织 学 （ 炎 症 、 纤 维 化 等 ） 的 影 响 。 ＰＢＣ 患 乏 力 和 瘙 痒 是 者 最 常 见 的 临 床 症 状 ， 严 重 影 响 患 ［ ］ 者 的 生 活 质 量 。有 研 究显 示 ， 联 合 苯 扎 贝 特 治 疗 可 明 显 改