抗结核分枝杆菌持留菌的药物研究进展

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抗结核药物的研究进展

抗结核药物的研究进展近年来，结核病仍然是全球公共卫生问题之一。

虽然抗结核药物的使用能显著地减少结核病的死亡率和发病率，但依然存在一些问题，例如结核病的多药耐药和耐多药等问题，在世界范围内，这些问题已引起了人们的广泛关注。

抗结核药物主要包括：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、乙胺丁磺酸盐、链霉素和妥布霉素等。

然而，长期的使用已导致很多地区的结核杆菌已出现了耐药性，特别是多药耐药和耐多药结核病，这增加了治疗的难度和费用。

为了解决这些问题，人们正在努力研究更有效的抗结核药物。

以下是一些抗结核药物的最新研究进展：1. 库拉鲁丁库拉鲁丁是一种新型的抗结核药物，它在抗结核方面的效果比传统的抗结核药物更好。

大规模的试验已经证实了库拉鲁丁可以有效地治疗多药耐药结核病。

不仅如此，库拉鲁丁还能加快结核病患者的康复速度，这将使患者减少药物的使用时间。

2. 氨苄西林氨苄西林是一种强效的β-内酰胺类抗生素，是目前最常用的一类抗生素之一。

这种药物一度被认为在治疗结核病方面不起作用。

但是，最近的研究表明，氨苄西林可能对治疗结核病有益。

研究发现，在治疗多药耐药结核病方面，与传统的抗结核药物相比，使用氨苄西林与其他药物组合能取得更好的治疗效果。

3. 代帕米星代帕米星属于氨基糖苷类抗生素，是一种乙硫异烟脒药物类似物。

在治疗结核病方面，代帕米星比链霉素和其他氨基糖苷类药物更有效。

它还具有较小的副作用，这使得代帕米星在治疗多药耐药和广谱耐药性结核病方面有重要的作用。

4. 泰波烟酸泰波烟酸是一种类似异烟肼的药物，也属于硝基咪唑类抗生素。

最近的研究表明，泰波烟酸的抗结核效果比异烟肼更好，并且对多药耐药结核病患者的治疗也更为有效。

与异烟肼相比，泰波烟酸的副作用更少，这增加了它在临床实践中的使用。

总之，针对结核病的多药耐药和耐多药性问题，人们正在不断探索新的抗结核药物。

虽然这些药物在临床应用中还需要进一步的研究和验证，但这些治疗手段为结核病治疗技术的进一步发展提供了新的希望。

抗结核药物的研究进展和发展趋势

综　述文章编号:100128689(2005)0420250204抗结核药物的研究进展和发展趋势Trends and advances i n an tituberculosis agen ts陆宇　段连山L u Yu and D uan L ian 2shan(北京市结核病胸部肿瘤研究所,　北京101149)(Beijing T uberculo sis and T ho racic T umo r R esearch Institute ,　Beijing 101149) 摘要:　结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。

缩短疗程,提高M DR 2TB 疗效及对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗是开发新抗结核药物要实现的目标。

口恶唑烷酮类、硝基咪唑并吡喃类等药物是近年发现的新药,利用功能基因组学,蛋白质组学等加速药物筛选、有效传递药物至靶位的药物载体、联合抗结核药物的免疫辅助治疗剂等也是抗结核病药物的发展趋势。

关键词:　结核;　抗结核药物;　药物筛选;　载体中图分类号:R 978.3 文献标识码:A收稿日期:2004207227作者简介:陆宇,女,生于1971年,博士,助理研究员。

主要从事抗结核药物药理学研究。

结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,是严重的全球性健康问题。

抗结核药物是结核病化学治疗的基础,结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。

结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的短程化疗曾取得令人瞩目的成就。

人类迈入新世纪的今天,现有的抗结核治疗方案还远远不够理想,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。

目前,结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性,人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深入及新兴技术的发展,为抗结核药物的研究提供条件。

持留菌研究方法的新进展

持留菌研究方法的新进展姜北;黎庶(综述);胡晓梅(审校)【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2014(000)006【摘要】持留菌是某个细菌群体中一定比例表型异化的小亚群，表现为临时休眠状态或缓慢生长状态，可耐受致死浓度抗菌药物的作用，但这种抗菌药物耐受性不能遗传，当持留菌被再次培养时，其中绝大多数对抗菌药物仍然敏感，只有一定比例的持留菌产生。

持留菌与生物被膜形成，以及慢性感染的顽固性密切相关。

持留菌研究多集中于其形成机制与清除策略，目前在大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、结核分枝杆菌、白色念珠菌中均有涉及。

文中将从群体水平、单细胞水平、基因水平、数学模型水平等不同层面对持留菌的研究方法及取得的研究成果作一综述。

%Persister cells are dormant or slowly grown variations in microbial populations .They are highly tolerant to antibiot-ics but the tolerance are not inherited as the genetic resistance , when persisters are inoculated to fresh medium , most bacteria are still susceptive to antibiotic , while only a small fractiont become persisters again .Persisters are believed to be closely related to clinic bio-film forming and the recurrence and recalcitrance of chronic infections .Different persisters have been found in Escherichia coli , Pseud-omonas aeruginosa , Staphyococcus aureus , Mycobacterium tuberculosis , Candida albicans and so on , and a few mechanisms about per-sisters formation have been studied .Thisarticle reviews the current progresses of research methods and achievements on persisters from different levels .【总页数】4页(P665-668)【作者】姜北;黎庶(综述);胡晓梅(审校)【作者单位】400038 重庆，第三军医大学基础部微生物学教研室;400038 重庆，第三军医大学基础部微生物学教研室;400038 重庆，第三军医大学基础部微生物学教研室【正文语种】中文【中图分类】R378【相关文献】1.基于硫酸庆大霉素处理鸡源奇异变形杆菌持留菌形成特征的研究 [J], 张丹凤;蔡雅玲;兰汉红;陈国平;林素凡;王亮;吴标仪2.结核分支杆菌持留性和持留菌的界定 [J], 陆宇;潘毓萱3.持留菌的控制与清除研究进展 [J], 陆君卓;程磊4.金黄色葡萄球菌 sdhCAB操纵子影响持留菌形成机制的研究 [J], 王旭阳;陈刚;王士勇;王文婕;陈嘉臻;张文宏5.持留菌形成机制及治疗研究进展 [J], 刘小龙; 杨万霞; 马延龄; 王丹; 陈昊因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

《国外医药抗生素分册》第28卷1-6期(2007年)目次检索

铜绿假单胞菌对ｐ内酰胺类抗生素的耐药机制和检测方法一
（述）８１１综２（：）４
微生物来源的受体拮抗剂研究进展（综述）８１１２（：）９Ｓｒｈ蛋白激酶信号转导系统一一抗结核药物筛选的新靶ｅ／ｒＴ抗菌药物的非抗菌作用（编译）８１２２（：）５感染性心内膜炎抗生素治疗方案的研究现状（综述）８１２２（：）９抗生素预防感染性心内膜炎的研究进展（综述）８３１４２（：）２治疗革兰阳性菌严重感染的抗生素新进展宗２（：０述）８３１）３
２（）１８５：９２
治疗结核新药和药物作用靶位（编译）８）０２（：２７
结核病的现行疗法和新药开发进展（编译）８：２￣）４７
抗结核新药利福拉齐（综述）８）４２￣：８Ａｇｃｃｎ／ｎｕｙｌｏｅｎｕｙｌｅｇｃｃｎｎ类抗生素发现的研究进展ｉＡｉ
解脲脲原体耐药机制研究进展（述）８１１综２（：）０
与热休克蛋白７相关的抗病毒药物研究进展（）８）４０综述２（：１６２抗真菌药物的研究进展（译）８６：６编２（）４２６或７一基ｐ内酰胺类抗生素（述）８６：２ｓｓ甲氧一综２（）５２细菌外排机制及其抑制剂研究进展（综述）８）５２（：９６２头孢菌素类抗生素中高分子杂质的研究进展（述）８６：４综２（）６２强抗菌活性Ｆｂ选择性抑制剂一一Ｐａｎｉｌｉ编译）８６：０ａＦｌｅｓｙｎ（ｔｎｃ２（）７２

抗结核药物的研究进展

抗结核药物的研究进展结核病是一种由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，早期治疗非常重要，可以避免病情恶化。

目前，现代医学已经发现许多能够抵抗结核分枝杆菌的药物。

本文将介绍一些已经研究出来，并且在临床中使用的抗结核药物，以及一些最新的研究进展。

传统抗结核药物异烟肼异烟肼是一种常用的抗结核药物。

通过抑制结核分枝杆菌胞壁合成而发挥药效。

它通常与其它药物一起用于结核病的治疗。

虽然异烟肼具有很好的治疗效果，但是在长期治疗过程中，极易导致肝脏损害和神经系统损害，提高了患者的风险。

利福平利福平是另外一种常用的抗结核药物。

它通过抑制蛋白质的生长，来杀死结核分枝杆菌，并且可以减少病菌的复制。

另外，利福平还可以用于预防结核病的发生。

但是，长期使用利福平也会导致一些副作用，比如肝功能受损，耳鸣等。

利福喷丁利福喷丁是一种能够抑制DNA合成的药物，也常常用于结核病的治疗。

它和异烟肼一样，通常用于结核病的复合治疗。

但是，使用利福喷丁一样会有一些不良反应，比如头晕，失眠等。

新型抗结核药物利福平-尼索韦利福平-尼索韦是一种新型抗结核药物，是结构独特的螺旋体抑制剂。

在临床试验中表现出的效果良好。

与传统药物相比，它对人体内其他酶的抑制较小，从而减少了其不良反应。

贝德福韦贝德福韦是一种广谱抗病毒药物，最近被应用于结核病的治疗。

该药物是一种核苷类似物，它可以与DNA结构亲和力较高，并与金黄色葡萄球菌之类的致病体起竞争作用，从而抑制其生长。

贝德福韦治疗结核病的剂量并不高，副作用较少，但是对应的药费相对较贵。

司睿匹林司睿匹林是一种能够杀死结核分枝杆菌的新型抗结核药物。

它的作用是通过干扰细胞内的ATP酶活性来诱导结核分枝杆菌细胞死亡。

与传统抗生素相比，司睿匹林具有更高的亲合力，因此其剂量要低很多，而且不易耐药。

研究进展我们现在已经进入了“抗药性时代”，或者说“抗菌素耐药时代”。

已知能够治疗结核病的抗生素数量有限，而且由于结核分枝杆菌的高度变异性，使得结核病的治疗变得更加具有挑战性。

抗结核药物的研究新进展

ｃｔｅｒｉｕｍ
录病毒药物（ＡＲＶｓ）联用能有效治疗ＨＩＶ／ＭＴＢ感染； ④更有效地治疗结核潜伏性感染（ＬＴＢＩ）；⑤毒性与耐受性特点令人满意。目前，ＴＢ药物研发已取得令人满意的成绩，发现了一些开发前景广阔的新化学实体（ＮＣＥ）。Ｉ抗结核药物的历史上世纪４０年代，链霉素（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ，ＳＭ）和对氨基水杨酸钠（ｓｏｄｉｕｍｐａｒａ．ａｍｉｎｓａｌｉｃｙｌａｔｅ，ＰＡＳ）先后发现，而ＳＭ＋ＰＡＳ疗效优于单一用药，并可防止ＭＴＢ产生耐药性【４】。异烟肼（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ，ＩＮＨ）发
３．２．１ＰＡ一８２４
ｌ对ＭＡＣ有较好的活性【２ｓ】。现在对利福霉素类
新衍生物正在进行大量抗ＭＴＢ活性研究［２７－２９１，新螺哌啶基利福霉素类（ｓｐｉｒｏｐｉｐｅｒｉｄｙｌｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ）体外对ＭＴＢ菌株有效（ＭＩＣ＜０．１斗ｇ／ｍＬ），活性较ＲＢＴ好ｆ３０】。利福美坦（ＳＰＡ．Ｓ．５６５，ＲＦＭ）（图１）即３．连氮基甲基利福霉素（３一ａｚｉｎｏｍｅｔｈｙｌｒｉｆａｍｙｃｉｎ），利福霉素类高效、长效新衍生物，由意大利ＳＰＡ开发。与ＲＦＰ相比，ＲＦＭ抗ＭＴＢ活性更强，动物体内ｔ．，，更长，对ＲＦＰ耐药ＭＴＢ及ＭＡＩＣ等具有特殊活性；动物药动学研究表明，其血药浓度高，治疗作用明显占优势；并在人体试验中得以证实［３１・３２］。ＰｈａｓｅＩ结果表明，ＲＦＭ药动学性质显著优于ＲＦＰ，ｆ，，，为１０．５８ｈ，给药后的血药浓度能在高于抗ＭＴＢ的ＭＩＣ值水平上维持４８ｈ，同时表现出良好的耐受性和安全性【，，】。因此，ＲＦＭ的安全性与药动学性质均优于ＲＦＰ，现处于ＰｈａｓｅＩＩ。而利福拉齐（ｒｉｆａｌａｚｉｌ，ＫＲＭ．１６４８）（见图１）曾是日本钟渊化学公司合成的利福霉素衍生物中最有希望的候选药物。它在体内外对ＭＴＢ、ＭＡＣ的活性均比Ｉ强Ｐ、ＲＢＴ高［１３，３４１：临床研究显示良好的疗效，并可能用于Ｔ１３缩短疗程［３习。

抗结核新药的研究进展

抗结核新药的研究进展结核病(TB)是结核分枝杆菌(MTB)引起的慢性传染病。

从20世纪80年代开始，耐药TB，尤其是耐多药TB(MDR-TB)的出现，使TB防控形势日益严峻，故研发出具有独特作用机制、耐药性小的抗TB新药已迫在眉睫。

目前，抗TB 药物研发已取得较大进展，发现了一些前景广阔的新化学实体，笔者选取其中有代表性的几种化合物,简介如下。

1 硝基咪唑类1.1 PA-824PA-824对敏感和耐药的MTB均有效，口服给药在动物模型中疗效很好，具较好的药动学特征。

以小鼠对PA-824的毒性进行研究发现，其产生毒性的阈值远高于MIC[1]。

临床研究表明，其对肾功能无显著影响，以1g/d的剂量连续5d 给药或0.6g/d的剂量连续7d给药均表现出良好的耐受性。

PA-824与甲硝唑在结构上有部分相似,其作用机制是在菌体内被Rv3547、F420等因子还原而活化,从而抑制MTB蛋白质和脂类的合成。

此外有报道其对处于休眠状态的MTB也有杀菌活性，提示有可能成为缩短疗程的有效药物[2]。

1.2 OPC-67683OPC-67683系霉菌酸合成抑制剂，体外研究表明，其对MTB标准株和临床分离株均具较强活性(MIC为0.006～0.024μg／ml)，对敏感性和单药耐药性MTB 标准株的活性明显优于对照药异烟肼（INH）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）和PA-824。

与RFP和吡嗪酰胺（PZA）联用时,3个月即可将小鼠肺部的MTB 清除干净，研究还发现，该化合物与现有抗TB药物之间不存在交叉耐药[3],也不容易被细菌的细胞色素蛋白P450所修饰,是一种不错的抗结核备选新药。

2吡咯衍生物类2.1BM-212BM-212是本类药物中具代表性的化合物。

其对敏感和耐药的MTB的MIC 为0.7～1.5μg／ml，且BM212与目前在用的抗TB药无交叉耐药性。

该化合物还对鸟分枝杆菌也表现出较好的活性；此外，在巨噬细胞组织培养模型中，发现BM212对细胞内的MTB也具有杀菌活性。

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摘
要：持留态结核分枝杆菌具有对现有抗结核药物表型耐药的特征，是结核病病程迁延和复发的主要原因。因
此，研发抗结核分枝杆菌持留菌的药物，对缩短抗结核治疗疗程，减少耐药性发生意义重大。本文就结核分枝杆菌持留菌的耐药机制、Ｐ－２Ａ８４等新药的研究进展以及筛选评价模型进行简要综述，为抗结核分枝杆菌持留菌药物的研究
原来培养呈阴性的脏器中分离到结核分枝杆菌。这些都说明结核菌可以在体内以缓慢增殖或非增殖状态长
期存活。ＷＨＯ将持续存活（ｒｓｃ）ｅｉａｐｓｔｅ定义为细菌ｎ的生长处于几乎停顿或休眠期，不易被杀菌药杀灭而长期存活的状态。这类结核分枝杆菌即为持留菌。人们对持留菌的认知由来已久，但直至今Ｅｔ对持留菌本质仍无确切的认识和明晰的界定，一般认为，结核分枝杆菌持留菌是逃避宿主免疫反应和药物作用而存在
结核病是结核分枝杆菌引起的慢性传染性疾病，在人类社会肆虐数千年，结核病的化学药物治疗是人类控制结核病的主要手段。然而近年来结核病卷土重来，发病率与死亡率明显上升，是当今世界上由单一致病菌引发的死亡率最高的疾病之一。现临床使用的大多数抗结核药物都是以增殖期结核分枝杆菌为靶标，然而体内持留性结核分枝杆菌的存在是结核病病程迁延和复发的主要原因。随着人们对结核分枝杆菌
持留菌（ｒｉｅｓ认识的逐渐深入以及分子生物学的ｅｔｐｓｓｒ）
核分枝杆菌培养物中仍有００％～１Ｏ％菌存活，．１．０
并保持了毒力。１９９０年从一位丹麦患者体内检出的
分离株和３年前从父辈体内检出的分离株有相同的３ＤＡ指纹图谱。ＤｔＮｅＷｉ等建立的以利福平化疗至脏器培养无菌的休眠小鼠模型，在停止化疗后，即可在
ｄｕｓＴｈｒｓｎｅｏｕｈｐｒｉｎａｔｒｎｉｅｅｏｂｅｍａｒａｓｒｅｇｈｅａｙａｄｒｇ．ｅｐｅｅｃｆｃｅｓｓ￣ｅｔｃｅｉｉｃｓｒｄｔｅｔｊｕｅｆｎｔｙｔｒｐｂａｓｏｄｈｏｃｏｌｈｎ
提供参考。关键词：结核病；分枝杆菌；持留菌
中图分类号：９８３７．文献标识码：Ａ文章编号：１０ —７１【０７００６００１８５２０）２０５ —５
ＳｔｄｅｎＡｎｔ－ｕｅｃｌｓｓＰｅｓｓｅｓＡｇｎｔｕｉｓｏｉｔｂｒｕｏｉｒｉｔｒｅｓ
ｒｌｐｅｏｕｒｕｏｉ．Ｔｈｒｒｅｔｎｅｄｓｎｆａｔｉｔｒｔｉｅｅｐｎｅｄｇｈｔｔｇｔｅｓｆｔｂｃｌｓｓａｅｅｅｉａｕｇｎｅｄａｉｉｃｎｎｅｅｎｄｖｌｉｇｎｗｒｓｔａａｅｓｎｎｇｉｓｏｕｒｔｅｐｒｉｅｔｂｃｅｉｏｓｏｔｎｔｅｔｅａｙａｄｒｄｃｈｒｇｒｉａｃ．Ｔｈｓｒｖｅｏｈｅｉａｔｈｅｓｓｎａｔｒｔｈｒｅｈｈｒｐｅｕｅｔｅｄｔａｎｕｅｓｎｅｓｔｉｅｉｗｎｔｅｒｓｔｓｎｍｅｈｉｏｒｉｔｒ，ｒｃｎｅｅｏｍｅｔｎａｔｒｉｅｒｇｕｈａＡ－２ｄｔｅｍｏｅｓｆｒｃａｓｎｍｆｐｓｓｅｅｅｔｄｖｌｐｎｓｏｉｓｔｒｄｓｓｃｓＰ８４ａｈｄｌｏｅｓｎｐｅｓｕｎｅａｕｔｎｅｄｇｌｐｏｉｅｒｆｒｎｅｏｔｅｓｕｉｎＴＢｒｇｄｓｏｅｙ．ｖｌａｉｇｎｗｒｓｗｉｒｖｄｅｅｅｃｔｔｄｅｏｕｌｓｈｓｄｉｃｖｒｕＫｅｒｓｕｅｃｌｉ；Ｍｙｏａｔｒｕ；ｐｒｉｅｙｗｏｄ：ｔｂｒｕｏｓｓｃｂｃｅｉｍｅｓｓｒｔｓ
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ＷｏｌｔｓＯｔｉｔｓ０７，Ｖｏ．２，ＮｏｒＮｏｅｎቤተ መጻሕፍቲ ባይዱｎｉｏｉ，２０ｄｂｃ１８．２
抗结核分枝杆菌持留茵的药物研究进展
陆宇
（京市结核病胸部肿瘤研究所，京１１４）北北０１９
ＬＵＹｕ
（ｅｉｕｅｕｓｎｈｒｃｍｒｅｅｒｈＩｓｔｔ，ｅｉｇ１１４，ｈａＢｉｎＴｂｒｌｉａｄＴｏａｉＴｕｏｓａｃｔｕｅＢｉ０１９Ｃｉ）ｊｇｃｏｓｃＲｎｉｉｎｎ
ＡｂｔａｔＰｒｉｅｔａｔｒａｅｔｅｃａａｔｒｔｆｐｅｏｙｉｒｓｓａｃｏｔｅａｔｙｏａｔｒｌｓｒｃ：ｅｓｔｎｃｅａｈｖｈｈｒｃｅｓｉｏｈｎｔｐｃｅｉｎｅｔｈｉｃｂｃｅｉｓｂｉｉｃｔｎｍａ

抗结核分枝杆菌持留菌的药物研究进展

抗结核药物的研究进展

抗结核药物的研究进展和发展趋势

持留菌研究方法的新进展

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