HPV感染与宫颈癌的诊断研究进展
人乳头瘤病毒感染与宫颈癌关系的研究进展(第二部分)
在HPV相关良性病变中, 病毒DNA多以游离状态存在. 在癌前病变中, 病毒DNA约一半处于整合状态. 在恶性肿瘤中,病毒则大部分以整合状态存在
在HPV感染的W12宫颈细胞里, 病毒基 因组整合分为两种类型: a. 一类是没有完整的病毒DNA存在,病毒 DNA丢失发生于E1、E2区 b. 一类是在宿主染色体中,可出现多拷贝 完整的病毒DNA,其两端可被不完整的病 毒亚基因序列和细胞染色体序列包围.
国病毒学家Zur Hausen提出
② 流行病学和生物学研究已经明确HPV感染
为宫颈癌前病变和浸润性宫颈癌发生的必 要条件
③ 流行病学证据：
a 几乎所有的CIN、宫颈鳞癌、宫颈腺癌中都可以查 到HPV-DNA,尤其是某些基因型如16,18,31,45
b 高危型 HPV相对低危型 HPV与癌前病变的程度
HPV 感染的原发性宫颈癌组织细胞内存在这 两种类型的整合方式.
整合有病毒DNA的细胞中, E7蛋白表达量高于 病毒DNA处于游离的细胞, 病毒DNA整合导致 病毒基因和侧翼的细胞DNA扩增. 整合有病毒DNA的细胞生长速度加快. 病毒DNA整合多发生于E1、E2区域,但在细胞 染色体上的整合位点都是随机的 . 染色体整合 造成 E1、E2 区丢失 , 使 HPV16 型产生 E2c 及 E2 蛋白功能丧失 ,失去了对E6、E7基因转录的调 控.
c. 当HPV16型E6、E7基因置于β-acting启动 子之下, 可引起转基因动物中枢上皮肿瘤形 成, E6、E7mRNA仅在肿瘤细胞中转录,不 在癌旁组织中转录
d. 当E6、E7基因置于α-晶状体蛋白启动子 之下, 则可导致小眼畸型及白内障,并在转 基因动物晶状体中形成肿瘤 这些均表明HPV感染是诱发肿瘤的重要因素
HPV感染与宫颈癌发生的关系研究
HPV感染与宫颈癌发生的关系研究随着医学科学的发展，我们了解到许多疾病的成因和发病机理。
其中，宫颈癌的发生与人乳头瘤病毒(HPV)的感染有着密不可分的联系。
那么，HPV感染与宫颈癌发生的关系是怎么样的呢？一、HPV病毒与宫颈癌的关系人乳头瘤病毒是一种DNA病毒，它被认为是宫颈癌的主要病因。
全球统计数据显示，大约70%以上的宫颈癌都与HPV感染有关联。
目前已知有超过100种HPV亚型，其中约有15种亚型(HPV16、18、31、33、35、45、52等)与宫颈癌相关。
但其中HPV16和18是最常见的两种，它们可以感染到人体内的宫颈细胞，进而导致细胞发生癌变，形成宫颈癌。
二、HPV感染与宫颈癌发展的过程HPV感染并不一定会导致宫颈癌的发生。
在女性身上，HPV感染主要分为两种状态，一种是高危型HPV 感染，另一种是低危型HPV 感染，其中高危型HPV感染的可能性更大。
但大多数感染都会被免疫系统清除，真正能导致宫颈癌的发生仅为少数。
HPV感染会引起宫颈细胞的异常变化，也就是所谓的宫颈上皮细胞内病变(CIN)，分为轻、中、重三种程度。
其中CIN3(重度宫颈上皮内瘤变)发展为宫颈癌的风险最高。
如果不及时治疗，CIN3病变进一步发展为早期宫颈癌，最后有可能演变成晚期宫颈癌并扩散至其他部位。
三、HPV感染的传播途径HPV病毒的主要传播途径为性传播。
不仅自身感染风险高，而且会将病毒传染给同伴，促进病毒的传播。
另外，婴儿出生时，如果患有 HPV 的母亲，也有可能会感染到该病毒。
四、预防HPV感染的方法目前，采取措施预防HPV感染的途径主要是接种疫苗。
HPV疫苗是针对HPV感染预防的有效手段，能够预防常见的高危型HPV16和18、低危型HPV 6 和 11引起的性病和尖锐湿疣等疾病。
当前市面上有两款HPV疫苗，一款是双价HPV疫苗，另一款是九价HPV疫苗。
无论哪一种疫苗都需要在未感染HPV之前接种，时间越早越好。
此外，女性应定期进行宫颈癌筛查，及时发现异常情况以便及时治疗。
HPV与宫颈癌和HPV的基因芯片检测
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HPV基因结构
按功能可分为早期区(E区)、晚期区 (L区)和非编码区 （ LCR）三个区域。
E区分为E1～E7开放阅读框架，主要编码与 病毒复制、转录、调控和细胞转化有关的蛋 白（ HPV无E3）。
3）中间型：不确定型。
分布：有些亚型和地区、宫颈癌的病理类型有关。
HPV45在非洲西部很常见，HPV39和59在美洲中部和南部常见，HPV52，58在中国常见。 在宫颈鳞状上皮细胞癌中以HPV16（占51％），在腺癌和腺鳞癌中HPV18分别占56％和39％。
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表 HPV型别与宫颈病变
常见HPV型别 6，11 16 18 30，40，58，69 31，33，35，39 45，51，52，56 42，43，44 53 54 55 59 61，62，64，67 66 70
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子宫颈癌的危险因素：
行为危险因素：如性生活过早、多个性伴侣、多孕多产、社会经济地位低下、 营养不良及性混乱等； 生物学因素：如细菌、病毒和衣原体等各种微生物的感染。 目前仅有少量研究表明宫颈癌可能存在着家族聚集现象。
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宫颈癌的生物学病因研究进展 ： *早在十九世纪四十年代，一位意大利医生Regoni Stern最早提出结婚与
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宫颈癌的常规临床检测方法
临床检查：如肉眼观察、阴道镜等
操作简便，但准确率和特异性有待提高（50-70％）
细胞学检测：观察宫颈上皮细胞的变异，常见方法有：巴氏涂 片、LCT、 TCT等
1）长期宫颈糜烂可导致宫颈上皮细胞形态变异，但非HPV引起的细胞形态异
HPV病毒与宫颈病变的研究进展
HPV病毒与宫颈病变的研究进展作者：杨帆来源：《中国社区医师·医学专业》2011年第28期宫颈癌是妇科常见的三大恶性肿瘤之一，全球每年有新发病例约50万，我国作为发展中国家则有13万多，宫颈癌位于妇科恶性肿瘤发病率的首位，严重危害妇女的生命和健康［1］。
近20年来，已经有大量的研究证明HPV感染是宫颈癌和大部分CIN的直接病因和发生的必要条件。
在所有宫颈癌发展的过程中，都经历了宫颈不典型增生和宫颈原位癌。
通过液基细胞学检查，阴道镜检查和HPV病毒的检测，更多的宫颈上皮癌前病变被发现，积极治疗宫颈上皮癌前病变是预防宫颈癌发生的重要手段。
虽然高危型HPV感染的CIN更有可能发展为宫颈癌，但90%以上免疫力正常的女性2年后HPV感染会自然痊愈。
流行病学研究HPV病毒具有宿主和组织特异性，绝大多数HPV对皮肤、黏膜上皮具有特殊的亲嗜性。
至今已发现200多种不同类型的HPV，按HPV与癌瘤的关系，一般感染肛门、生殖器的HPV 可分为低危及高危两大型，低危型常见为HPV6、11、40、42等，高危型为16、18、31、33、51、58等。
用敏感的PCR技术可以在99.17%的宫颈癌标本中检测出高危型HPV DNA （包括鳞癌和腺癌）可检测到HPV。
子宫颈癌中以HPV16、18为主要类型，但不同国家和地域HPV的亚型各异，有其不同的流行病学特点。
不同国家、不同地区、不同职业HPV亚型不一，有些差异甚大，而中国人以HPV16、18、52、58、31为主［2］。
HPV的结构特点HPV病毒属于乳多空病毒科的乳头瘤病毒属，HPV呈无包膜的20面体对称的核衣壳结构，表面有72个壳微粒。
病毒基因组是双股环状DNA，主要分为早期基因区（E区）、晚期基因区（L区）和非编码上游调节区（URR）。
早期区含有E1……E6、E7基因，E6、E7编码与病毒复制、转录调控和细胞转化有关的蛋白，主要对染色体外的DNA复制进行调控，被认为是HPV的癌基因。
HPV与宫颈癌的关系及检测方法的研究进展
Ｈ Ｖ感 染 明显 下 降 ． 这 一 点 并 不 依 赖 于 妇女 性 行 为方 面 的 Ｐ 而
改 变 ． 能 与 免 疫 功 能 增 强 、 制 或 清 除 ＨＰ 可 限 Ｖ感 染 有 关 。 而
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维普资讯
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综 述・
ＨＶ Ｐ 与宫颈癌 的关 系及检测 方法的研 究进展
王勋松 综述 邹学森 袁水斌审校 中图分 类号 Ｒ ３ ．３ ４ ６８Ｒ ４ ．２ ７ ７３ ， ４ ．，４ ６６ Ｒ 文献标识码 Ｃ 文章编号 １７ — ９２ ０ ）２ ０ ６ — ３ ６４ １２ （０ ８０ — １６ ０ １
中 国家 妇 女 的主 要 疾 病之 一 ． 女 性 癌 症 中死 亡 率 仅 次 于 乳 在
腺 癌 居 第 二 位［ １ 究 已经 确 认 宫 颈 癌 是 感 染性 疾 病 ， 病 首 】 研 致 要 因素 是 人 乳 头 瘤 病 毒 ｈ ｍａ ａｉ ｍａｖ ｕ ， Ｐ ） 染 ， ｕ ｎｐ ｐｌ ｉ ｓＨ Ｖ 感 ｏ ｒ 全
ＨＰ １ 占 ５ ％ ． Ｖ１ 占 １ ％ ． Ｖ４ 占 ８ ． Ｖ ｌ占 Ｖ ６ ０ ＨＰ ８ ４ ＨＰ ５ ％ ＨＰ ３
感 染 通 常 没 有 明显 的 临床 症 状 ．所 以 很 难 估 计 影 响 Ｈ Ｖ感 Ｐ 染 的危 险 因素 ． Ｈ Ｖ 的感 染 与性 行 为 有 关 是 比 较 明 确 的 。 但 Ｐ 其 它 可 能 危 险 因 素 包 括 口服 避 孕 药 、 孕 ， 及 细 胞 介 导 的 怀 以 免 疫 功 能 损 害 等 。 许 多 研 究 发 现 随 着 年 龄 的增 长 ，子 宫 颈
宫颈癌的研究进展
宫颈癌的研究进展宫颈癌是指发生于子宫颈的上皮性恶性肿瘤,是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二种最常见的恶性肿瘤,是威胁妇女健康、导致妇女死亡的主要恶性肿瘤之一。
我国宫颈癌发病率每年新增发病数超过13万[1],占世界新发病例的28. 8%[2],我国每年将有20000妇女死于宫颈癌。
此外,我国宫颈癌近年发病呈现年轻化趋势。
目前研究认为,宫颈癌的病因与多种因素有关。
Hausen提出人乳头瘤病毒(HPV)可能与宫颈癌发生有关的假说后,国内外学者就两者的关系进行了大量的研究,随着分子生物学技术的发展HPV检测方法的不断改进,现已证实HPV是宫颈癌的主要致病因子。
目前已报道的HPV有120多种,其中约35种亚型可以感染生殖道,约20种与肿瘤有关。
约有99. 8%的宫颈癌合并HPV感染,故HPV致癌分子机制及高危型HPV和病原微生物之间的协同作用愈来愈引起人们的关注。
1 HPV的结构、分型和生物学特性HPV是一种无包膜的二十面体衣壳蛋白病毒,属乳多空病毒科A亚群,其基因组含有8个开放阅读框架和1个上游调节区,其中6个开放阅读框架编码的蛋白在病毒复制的早期表达,称为早期蛋白,即El、E2、E4、E5、E6和E7;2个开放阅读框架编码的蛋白在病毒复制的晚期表达,称为晚期蛋白,即L1和L2,其中E2、E6、E7为病毒癌基因。
E6、E7编码蛋白可调控病毒生长与繁殖,可能参与调节人L基因的转录;E2编码蛋白主要起转录调节作用,充当E6、E7的阻碍物。
晚期蛋白表达后形成病毒颗粒的外壳而产生完整病毒颗粒,故Ll、L2又称结构蛋白,两者的构成比约为30∶1,因此称Ll为主要结构蛋白,L2为次要结构蛋白,上游调节区又称病毒长期控制区,为非编码区,含有不同转录受体和激活因子的重叠结合区,控制早、晚转录区的转录和病毒颗粒的合成。
女性生殖道的HPV广义上分为低危型和高危型,两型均可引起上皮增殖性病变,低危型HPV(6、11、40、42型等)可引起表皮细胞良性增殖;高危型HPV(16、18、31、58、69型等)主要引起重度不典型增生和浸润癌。
HPV相关研究进展
HPV相关研究进展综述摘要：人乳头瘤病毒与宫颈癌的发生密切相关,是引起宫颈癌的主要生物学因素。
随着分子生物学理论和技术的发展与提高,对HPV导致宫颈癌发生的基因特征和致癌机制进行了大量研究。
该文综述了近年来HPV致癌机制、检测方法以及宫颈癌疫苗方面的研究进展。
关键词：人乳头瘤病毒；子宫颈癌；检测方法；疫苗1 引言宫颈癌是发生于子宫颈鳞状上皮或腺上皮的一种癌肿,是仅次于乳腺癌的最常见的妇女恶性肿瘤，全世界每年大约有510000例的宫颈癌新发病例,占所有癌症新发病例的9.8%，我国每年新发病例约为10万，占世界宫颈癌新发病例的四分之一[1]。
宫颈癌的发生发展是一个由渐变到突变的过程，从宫颈癌前病变发展到宫颈癌大约是10年的时间，由于宫颈癌有较长的癌前病变阶段,因此可以使宫颈癌得到早期诊断，从而对于降低宫颈癌的发生率具有重要价值。
20世纪70年代末，Zur[2]首先提出人乳头瘤病毒(human papilloma virus)为宫颈癌的病因假说,在随后的20多年中,各国学者对HPV的结构、功能、生物学特性、致癌机理等进行了大量的研究，从分子和基因水平对HPV与宫颈癌之间的关系进行了深入的研究,大量的流行病学和分子生物学研究资料表明,HPV感染与宫颈癌及癌前病变关系密切，是宫颈癌的主要危险因素。
本文对HPV感染与宫颈癌关系的研究进展做一综述。
2 致癌机理1949年，sttauSS首先在电镜下于疵体浸出液中观察到HPV颗粒，它是一种部位特异的DNA病毒[3]。
HPV是一个7200～8000bp左右的双链环状的DNA病毒，HPV基因组编码有8个参与病毒侵染、繁殖复制和包装的功能蛋白，有8个开放式阅读框,含ORF编码的DNA链，按功能有3个功能区，按功能可以分为3个结构域，早期蛋白编码区ER，晚期蛋白编码区LR和上游控制区URR。
E区分为E1~E7开发阅读框，主要编码和病毒的复制、转录、调控和细胞转换有关的蛋白，E1涉及病毒DNA复制,在病毒开始复制中起关键作用；E2是一种反式激活蛋白，涉及病毒DNA转录的反式激活；E3功能尚不清楚；E4与病毒成熟胞浆蛋白有关；E5正好位于E2的下游，编码一种小蛋白，与细胞转化有关；E6称为多功能蛋白，E6蛋白能与细胞内E6相关蛋白(E6AP)形成复合物，特异性地结合抑癌基因P53的产物,使P53降解失活，导致细胞周期失控[3~6]；作为一种多功能蛋白,它还可通过激活端粒酶使正常细胞永生化[7]；E7能与成视网膜细胞瘤(Rb)抑制蛋白结合，与HPV致癌的关系极为密切。
HPV感染与宫颈癌相关研究进展
２ ＨＰ 的结构 与致癌 机制 Ｖ ＨＰ Ｖ属乳 多 空 病 毒 科 Ａ 亚 群 内 的 一 组 Ｄ ＮＡ 病 毒， 形 呈 ２ 外 Ｏ面体 对 称 型， 包 膜， 壳 有 ７ 无 外 ２个
衣 壳体 ， 直径 约 ４ ～５ ｍ， 子 量 ５ ０ 尔 顿。 ５ ５ｎ 分 １ 道 Ｘ
组织 中 分 离 到 ＨＰ 而 且 对 ＨＰ Ｄ Ｖ， Ｖ ＮＡ 进 行 了 分 型， 目前 已分 出 １ ０余 种 Ｈ Ｖ ＤＮ 其 中 ３ ０ Ｐ Ａ， Ｏ多 种
与宫颈 感 染 和 病 变 有 关 － 。 根 据 其 致 病 力 的大 小 ４ Ｊ 分 为 高 危 型 和 低 危 型 两 种 ， Ｖ６ １ ， ０ ４ ， ３ ＨＰ ， １ ４ ， ２ ４ ， ４ ， ４ ６ ， Ｏ ７ ， １ｃ６ １８等 １ ４ ５ ， １ ７ ， ２ ８， ｐ ０ ２种 归为 低 危 型， 主要 引起 生殖道 肛周皮 肤和 阴道下 部 的外 生性 湿疣 类病变 、 平湿疣 类 病 变和 低 度 子 宫颈 上 皮 内瘤样 扁
研 究进展 。 ’
［ 关键词 ］ 乳 头瘤 病毒 ； 颈癌 ； 癌基 因； 同因子 ； 苗 人 宫 致 协 疫
［ 中图 分 类 号 ］ ７ １７ ［ 献 标 识 码 ］ Ｒ １ ．４ 文 Ａ ［ 文 编 号 ］１０ —９ １２ ０ ）８０ ５ —４ 论 ０ ４０ ５ （ ０ ７ ０．９ ７０
宫颈癌 （ｅｖｃｌ ａ ｃｒ是 发生 于子 宫颈 鳞 状 上 ｃｒｉ ｎ ｅ） ａｃ
省、 、 市 自治 区宫 颈 癌 ＨＰ Ｖ感 染 型 别 的调 查 结果 显 示 ， Ｖ 总感 染率 ５ ． ％， 中以 Ｈ Ｖ１ （ １ ９ ＨＰ ３５ 其 Ｐ ６ ３ ． ％） 和 ＨＰ ８ ７ ６ 为 最 高， 呈 现 北 方 以 １ Ｖ５ （ ． ％） 并 ６型 为 主 、 方长 江 中下游 地 区以 ５ 为主 的地 区分 布特 南 ８型 征 。宫颈 癌 的 恶 性 表 型 也 与 ＨＰ 的类 型 有 关 ［ ｖ 引， 角化鳞 癌与 ＨＰ ６ 有关 ， Ｖ１ 型 而腺鳞 癌 与 ＨＰ ８ ４ Ｖ１ ， ５ 型有关 ， 角 化 鳞 癌则 主要 携 带 ＨＰ ６ １ ， ３ ４ 未 Ｖ１ ， ８ ３ ， ５ 和５ ８型。 宫颈 癌 患者 是 否携 带 Ｈ Ｖ 以及 ＨＰ 的 Ｐ Ｖ 型 别差异 ， 其预 后起 着一 定作用 。 对