脑转移瘤的循证医学与治疗指南
脑转移瘤病例
为8% ；
在RT组，level I and II，治疗前为74% ，化疗后升高到81%， level III 的病人从治疗前的26% ，化疗后降低为 19%。
神经学功能改善明显，2个月后需要糖皮质激素治疗的患者比例（67% vs 91 %，P<0.05）
D. Antonadou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50
• 有必要结合化疗来加强肿瘤的局部控制
替莫唑胺 — 新型咪唑四嗪类药物
生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发转化为 ［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］ （MTIC）
替莫唑胺通过 DNA 甲基化发挥 细胞毒作用
• DNA甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的 主要机制：
• 甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合 物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA 蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞 死亡。
J Clin Oncol 31:895-902.
没有4级毒性反应，三名患者因3级皮疹需要减少剂量。
J Clin Oncol 31:895-902.
Summary 2
– TKI能穿透血脑屏障，对NSCLC脑转移患者具有
较好效果，且耐受良好。
– TKI已被证实可以延长总生存、改善生活质量，对
于传统治疗外提供新的选择。
，双侧胸膜转移，颈部、双锁骨上、双腋下、纵膈、双肺门、隔角后 、腹膜后、腹腔多发淋巴结转移 脑转移 骨转移 • 组织ALK(ventana)(+)。组织EGFR（-） • 多发脑转移，无症状 • 培美曲塞+奈达铂4周期，肺内缩小的SD，脑SD • 2014-02全脑放疗30Gy/10F/14D，左侧额叶SRS 16Gy/1F
脑转移瘤病例
NCCN 2015
▪ NCCN建议全脑放疗标准剂量分割为 30Gy/10f 或 37.5Gy/15f；对于一般情况较差的患者
亦可考虑20Gy/5f。 *
▪ 国内亦采常用30Gy/10f 或 40Gy/20f作为全脑放疗方案* * 。 ▪ SRS靶区边缘最大剂量为24Gy，18Gy及15Gy，对应肿瘤最大径 ≤20mm，21-30mm及
31-40mm。 * * *
* NCCN, 2014 * * 2010年AANS CNS《脑转移瘤的循证医学与治疗指南》 * * *RTOG90-05, 2000
1-3个病灶
>3 个病灶
NCCN建议＞3个病灶行WBRT，对于瘤荷较小的患者也可考虑SRS。
Summary 1
• NCCN推荐WBRT标准剂量分割为 30Gy/10f, 此外对一般 情况稍差的患者也可考虑 20Gy/5f。
Non–Small-Cell Lung Cancer
40例NSCLC erlotinib +WBRT
Erlotinib 150 mg /d+ WBRT 35Gy /14F Erlotinib 维持
主要研究终点: ORR,OS
J Clin Oncol 31:895-902.
中位随访28.5个月，总有效率为86%。中位生存期11.8个月， EGFR野生型和突变型中位 生存时间分别为9.3个月与19.1个月。
肺癌脑转移瘤病例分享
北京大学肿瘤医院放疗科 李东明
提纲
背景
非小细胞肺癌脑转移放疗结合靶向治疗病例 非小细胞肺癌脑转移放化疗复发结合替莫唑胺治疗病例
背景
脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，比原发肿瘤的发 病率高10倍。成人癌症患者中20％－40％发生脑转移。
脑转移瘤的综合治疗PPT课件
基因治疗在脑转移瘤治疗中仍处于研究阶段，其疗效和安全性尚未得到充分验证。此外，基因治疗技术难度较高， 成本也相对较高。
细胞治疗
细胞治疗策略
细胞治疗策略包括CAR-T细胞疗法、TILs细胞疗法等。这些策略可以通过培养具有抗肿 瘤作用的T细胞、改造肿瘤细胞等方式来达到治疗目的。
细胞治疗的挑战
02
脑转移瘤的治疗方法
手术治疗
手术切除肿瘤
对于单发或数量较少的脑转移瘤，手术切除是有效的治疗手段，可以迅速减轻 肿瘤压迫，缓解症状。
手术联合其他治疗
对于多发脑转移瘤，手术切除可联合放疗或药物治疗，以提高治疗效果。
放射治疗
全脑放疗
通过高能射线对全脑进行照射，杀死肿瘤细胞，缓解症状。
立体定向放疗
通过精确的定位和剂量控制，对肿瘤进行高剂量照射，减少对周围正常组织的损 伤。
细胞治疗在脑转移瘤治疗中仍处于研究阶段，其疗效和安全性尚未得到充分验证。此外， 细胞治疗技术难度较高，成本也相对较高。
05
病例分享与讨论
典型病例介绍
患者基本信息
年龄、性别、病史等。
症状表现
头痛、恶心、呕吐、肢体乏力等。
诊断过程
影像学检查（CT、MRI）及病理学诊断。
治疗过程解析
手术切除
手术适应症、手术过程及并发症处理。
药物治疗
化疗药物治疗
通过口服或注射化疗药物，杀死肿瘤 细胞，控制肿瘤生长。
靶向药物治疗
针对特定基因突变或蛋白质的药物， 可提高治疗效果和减少副作用。
03
脑转移瘤的综合治疗策略
个体化治疗原则
根据患者年龄、身体状况、肿 瘤类型和位置等因素，制定个 体化的治疗方案。
高分级脑胶质瘤综合治疗的循证医学研究进展
［１ ７］
ＭｃＡｌｅｅｓｅ Ｊ Ｊ，Ｓｔｅｎｎｉｎｇ Ｓ Ｐ，Ａｓｈｌｅｙ Ｓ，ｅｔ ａ１． Ｈｙｐｏｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａ：ｍａｔｃｈｅｄ ｐａｉｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ ＭＲｃ ｃｏｎｔｒｏｌｓ［Ｊ］． Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ ０ｎｃｏｌ，
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中国脑胶质瘤分子诊疗指南(全文)
中国脑胶质瘤分子诊疗指南(全文)胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发脑肿瘤，也是目前神经肿瘤领域内的难点。
传统上，胶质瘤主要通过形态学进行分类与分级。
但越来越多研究显示，基于形态学的病理分类并不能很好的反映某些胶质瘤的生物学特性。
例如，有些病理上诊断为低级别的胶质瘤（良性），短期内复发与进展，而有些高级别胶质瘤（恶性）却可以长期保持稳定。
又如，部分胶质瘤对放化疗特别敏感，而同样是相同恶性度的胶质瘤却对治疗无效。
如何准确的预测胶质瘤患者的预后及选择合适治疗方案，是目前基础与临床的工作重点。
随着分子生物学的发展，我们已能够在分子水平对胶质瘤进行“解剖”，并且发现了一些能够预测胶质瘤患者预后及治疗反应的分子标记，如1p19q杂合性缺失（详见本网站相应博文）及MGMT。
为了能够科学规范的检测及使用分子标记物，中国胶质瘤协作组经过1年多的酝酿，组织国内胶质瘤领域内的专家撰写了《中国脑胶质瘤分子诊疗指南》，并发表于《中华神经外科杂志》2014年第5期。
作为指南的编写组成员，我体会到，国内在胶质瘤诊疗方面上升到一个新的高度，基本达到欧美发达国家水平。
以下是本指南的主要内容，供患者及医务人员参考。
指南编写组成员名单：马文斌（中国医学科学院北京协和医院神经外科）、于士柱（天津医科大学总医院、天津市神经病学研究所神经肿瘤研究室）、王任直（中国协和医科大学北京协和医院神经外科）、王伟民（广州军区广州总医院神经外科）、王洪军（哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科）、王永志（首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所）、王政（首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所）、王引言（首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所）、毛颖（复旦大学附属华山医院神经外科）、毛庆（四川大学华西医院神经外科）、尤永平（南京医科大学第一附属医院神经外科）、史之峰（复旦大学附属华山医院神经外科）、白红民（广州军区广州总医院神经外科）、李文斌（北京市世纪坛医院神经肿瘤内科）、李学军（中南大学湘雅医院神经外科35病区）、李桂林（北京市神经外科研究所神经病理科）、吴安华（中国医科大学附属第一医院神经外科）、陈凌（解放军总医院神经外科、全军神经外科研究所）、陈忠平（中山大学附属肿瘤医院神经外科）、邱晓光（首都医科大学附属北京天坛医院放疗科）、杨学军（天津医科大学总医院神经外科）、周良辅（复旦大学附属华山医院神经外科）、周定标（解放军总医院神经外科）、林毅（中国医科大学附属第一医院神经外科）、赵继宗（首都医科大学附属北京天坛医院神经外科）、康春生（天津医科大学总医院神经外科、天津市神经病学研究所神经肿瘤实验室）、姚坤（首都医科大学北京三博脑科医院病理科）、蒋传路（哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科）、秦智勇（复旦大学附属华山医院神经外科）、赛克（中山大学附属肿瘤医院神经外科）、樊小龙（北京师范大学生命科学院神经科学和脑发育实验室）、颜伟（南京医科大学第一附属医院神经外科）。
最新：中国肿瘤整合诊治指南—脑膜瘤要点(全文)
最新：中国肿瘤整合诊治指南—脑膜瘤要点（全文）前言脑膜瘤起源于蛛网膜帽状细胞，是最常见的神经系统肿瘤之一，可发生在颅内任何部位及任何年龄人群，以女性多见。
脑膜瘤大部分病理学表现为良性肿瘤，通过手术完全切除可以治愈，对颅底脑膜瘤、窦镰旁脑膜瘤和高级别脑膜瘤，手术常难完全切除，术后复发率高，术后是否常规行放疗尚存争议。
随着影像学技术的发展推广和人民群众健康意识的增强，越来越多无症状脑膜瘤被发现，尤其是老年患者，诊治尚不规范，往往被过度治疗。
第一章流行病学脑膜瘤是最常见的颅内原发性肿瘤，约占颅内原发性肿瘤的五分之二，患病率50.4/10万～70.7/10万，尸检发现2%～3%的人存在1个以上的脑膜瘤病变，随着影像技术的发展及推广应用，脑膜瘤检出率逐渐增加。
脑膜瘤可见于任何年龄，但多见于中老年患者，随年龄增加发病率亦逐渐增加，其中75～89岁老年人群脑膜瘤年发病率高达22.2/10万。
脑膜瘤男女均可发病，但女性多见，30～69岁的女性中，患脑膜瘤者约为男性的3倍。
第二章病因与危险因素脑膜瘤的确切发病机制尚不明确，现有研究表明脑膜瘤与电离辐射、遗传突变、职业暴露、代谢、药物、年龄、性别等相关，而吸烟、饮酒和饮食习惯等因素与脑膜瘤的患病风险无明显相关。
第一节电离辐射第二节激素第三节基因突变第四节年龄与性别第五节代谢状况第六节其他疾病第三章病理学第一节大体组织特点大多数脑膜瘤边界清楚，附着在硬脑膜上，质地较硬、基底较宽，以挤压周围组织的方式缓慢生长，迫使邻近的大脑移位。
第二节显微组织特点第三节分子病理特点所有脑膜瘤最常见的改变是22q染色体缺失和其他NF2等位基因突变。
第四节脑膜瘤分级1 组织学分级2 分子病理学分级第四章临床表现无症状性脑膜瘤多因其他疾病检查或体检偶然发现，诊断时无肿瘤相关临床表现，而症状性脑膜瘤主要因肿瘤压迫邻近结构引起神经功能障碍、侵犯或刺激脑组织诱发癫痫，以及瘤体大、脑脊液循环障碍、静脉引流障碍、脑水肿等引起头痛、呕吐、视乳头水肿等颅内高压相关症状和体征。
中国肺癌脑转移诊治专家共识
肺癌脑转移是 肺癌常见的转 移部位之一， 也是肺癌患者 死亡的主要原
因之一。
肺癌脑转移的 症状包括头痛、 恶心、呕吐、 视力下降、癫
痫发作等。
肺癌脑转移的 诊断主要依靠 影像学检查， 如CT、MRI等。
肺癌脑转移的发病机制
肺癌细胞在大脑中形成转移 灶
转移灶的生长和扩散导致脑 部症状
肺癌细胞通过血液或淋巴系 统进入大脑
提高患者生存质量的建议
早期发现：定期进行肺癌筛查，早期发现肺癌脑转移
规范治疗：根据患者病情选择合适的治疗方案，如手术、 放疗、化疗等
心理支持：为患者提供心理支持和辅导，减轻心理压力
营养支持：为患者提供营养支持，提高免疫力和抵抗力
康复训练：指导患者进行适当的康复训练，提高生活质量
家庭护理：为患者提供家庭护理指导，提高家庭护理质量
放疗
放射治疗：通过 放射线照射肿瘤， 杀死肿瘤细胞
放射源：包括伽 马刀、质子刀、 重离子刀等
治疗效果：可以 有效控制肿瘤生 长，减轻症状
副作用：可能会 出现恶心、呕吐、 脱发等副作用
化疗
化疗药物：包括铂 类、紫杉醇、吉西 他滨等
化疗方案：根据患 者病情和身体状况 选择合适的化疗方 案
化疗效果：化疗可 以有效控制肿瘤生 长，延长患者生存 期
病情变化
药物治疗：根 据病情选择合 适的药物进行 治疗，如靶向 治疗、免疫治
疗等
心理支持：提 供心理支持和 辅导，帮助患 者调整心态， 积极面对疾病
生活方式调整： 改善生活习惯， 如戒烟、合理 饮食、适当运 动等，提高生
活质量
肺癌脑转移诊 治的专家建议
早期诊断和筛查的重要性
早期诊断和筛查是肺癌脑转移诊治的关键环节 早期诊断和筛查可以提高患者的生存率和生活质量 早期诊断和筛查可以减少治疗费用和医疗资源浪费 早期诊断和筛查可以促进肺癌脑转移的预防和早期治疗
肺癌脑转移
内科治疗
（3）鞘内注射
鞘内注射常用的化疗药物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替 派。鞘内注射化疗药物同时给予糖皮质激素可减轻化疗药物 的神经毒性，缓解症状。鞘内化疗是 NSCLC 脑膜转移的重要 治疗手段，对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。
内科治疗
（4）分子靶向治 疗
1）EGFR-TKIs对于 EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 脑转移患者，EGFRTKIs 治疗可获得较好的客观缓解率。吉非替尼治疗可显著延迟脑转移患者至放疗 时间，中位至挽救性放疗时间为 17.9 个月。厄洛替尼二线治疗无症状的 NSCLC 脑转移的中位颅内 PFS 为 10.13 个月，中位 OS 为 18.9 个月。与 WBRT±化疗相比，埃克替尼显著改善了合并脑转移的 EGFR 基
辅助检查
辅助检查
：头颅 MRI 平扫典型脑转移瘤可见 T1 中低、 T2 中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见 较明显强化。增强 MRI 对微小病灶、水肿和脑膜转 移较增强 CT 敏感，应作为 的影像学检查方法。 ：有头颅 MRI 检查禁忌证的患者应行 CT 检查。 ：由于正常脑组织对 18F- 脱氧葡萄糖（FDG） 呈高摄取，故 FDG PET-CT 对脑转移瘤、尤其是小 的脑转移灶 ，应结合头颅 MRI 或增强 CT 扫 描增加检出率。
手术治疗
（2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合手术切除需考虑肿瘤个数、大小和 部位、组织学类型、患者的全身状况等，以上因素要单独考量，但手术选 择还应整合所有因素、综合权衡。值得注意的是，脑转移的患者都是晚期， 手术选择应该谨慎。1）脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿 占位效应重或导致脑积水的患者适合手术切除。而虽为单发但对放、化疗 敏感的病理类型，如 SCLC 等可不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和 / 或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应急诊 手术，为下一步放、化疗争取时间和空间。2）多发脑转移瘤手术治疗目前 尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目不超过 3 个，且手术能完全切除，则 与单发脑转移瘤患者一样也能获得满意的效果。3 个以上脑转移病灶治疗 应首选 WBRT 或 SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命时， 也应行手术减压。3）肿瘤大小：肿瘤最大径大于 3 cm 者，一般不适合放 射治疗，宜首选手术；肿瘤最大径小于 5 mm，尤其位于脑深部（丘脑、脑 干等）宜首选放疗或化疗；如肿瘤最大径介于 1～3 cm，则根据全身状况、 手术风险等综合评估来决定首选手术还是其他治疗。4）肿瘤部位：尽管目 前借助神经导航、术中功能定位等技术，神经外科医生可以到达颅内任何 一个部位，但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上仍较浅表或非功 能区的手术致残率为高。因此，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤原
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比较不同分次方案的方法
评估不同治疗方案的疗效，必须用统一剂量和分 次的标准，一般用LQ公式，有下列二个概念 生物等效剂量（Biologically Effecitive Dose,BED） 等值相同剂量（Equivalent Uniform Dose for tumor,EUD）。 二者均可测出标准的治疗方案的质量
脑转移的预后因素 ⑴
RTOG 脑转移瘤的递归分割分析（RPA）分类
分级 1 病例特点 MST（月） KPS≥70 7.1 <65岁 原发肿瘤控制 无颅外转移 全部其它情况 4.2 KPS<70 2
脑转移的预后因素（2）
RTOG的预后评估量表（GPA） 分值 0 0.5 1.0 年龄（岁） >60 KPS <70 CNS转移数 >3 颅外转移 有 50-59 70-80 2-3 — <50 90-100 1 无
GPA记分 0-1 1.5-2.5 3 3.4-4.0
MST（月） 例数 2.6 143 3.8 666 6.9 168 11 102 （Sperduto,2008）
脑转移的原发肿瘤
原发肿瘤 肺癌 —NSCLC —SCLC 乳腺癌 黑色素瘤 结直肠癌 不明原发灶 脑转移 放射敏感指数 39% 24% 中 15% 高 17% 中 11% 低 6% 低 5% 中 （Nassbaum,1996）
SRS和WBRT的不同适应证
WBRT：适用于颅内多发转移和亚临床病 灶，剂量与脑耐受量剂量平衡 SRS：适用于颅内单个或仅有几个小病灶， 用单次或低分次高剂量，使肿瘤靶区达到 高剂量，靶体积之外剂量陡然下降，剂量 落差梯度极大。提高肿瘤局部控制率，保 护周围正常脑组织
SRS和HSRS
SRS单次大剂量可能产生难以接受长期并 发症和潜在危险 HSRS可避免SRS的危险，还获得较好的 局部控制率
不同方案的比较
比较不同治疗方案的疗效，常用EUD 常规放疗每次2Gy，连续放疗 EUD2Gy 作为对照的标准值，如用伽玛刀（GK） SRS，15Gy/1次和WBRT 37.5Gy/15次， 对正常组织的生物效应 和毒性相等（RTOG 9508）
SRS治疗脑转移瘤的适应证
影像学（CT/MRI）检查显示边界清楚， 球形或类球形病灶 多数病灶最大径<4cm，基本无浸润 位于灰白质交界 SRS适应于4个以下脑转移灶
脑转移瘤的循证医学 与治疗指南
脑转移发病率
是恶性肿瘤最常见的并发症 约20%-40%的恶性肿瘤患者发生脑转移 脑转移中约一半是单发；另一半为多发 70%脑转移发生在幕上
脑转移症状
最常见的是头痛、精神状态改变和限局性 衰弱 一半患者有明显症状 一半患者有明显体征，如癫痫发作； 10%-20%有共济失调
海马区功能与认知障碍
海马区在神经发生上与记忆功能密切相关 海马颗粒下层的神经干细胞发生新的海马 细胞，颅脑放疗后2个月，新生神经元减少 97% 受炎症机制调节，在神经发生和胶质发生 之间有相反关系。颅脑放疗时保护海马区， 避免发生放疗诱发的炎性反应及其后发生 的神经干细胞变质，就会保护认识功能。 RTOG 0933将验证可行性
SRS 立体定向放射外科
SRS的典型定义：单次剂量治疗颅内最大 径3cm以下的病灶，且肿瘤作用最小（中 线偏移<1cm）。此时肿瘤体积一般 <10cc 美放射肿瘤学会（ASTRO），美神经外科 学会（AANS），美神经外科医师协会 （CNS）2006年一致同意，SRS的定义 不仅包括传统的单次剂量SRS，还包括25次的低分次剂量的SRS（HSRS）。
一般情况较差的病人（PS差、老年、有全 身进展病灶），选用短程治疗较为合适 一般情况较好病人，应充分考虑放疗的晚 期作用，如认知障碍
WBRT常用方案
20Gy/5f 30Gy/10f 37.5Gy/15f 40Gy/20f
WBRT与神经功能
WBRT能使肿瘤控制，神经认知功能可能 较好； 肿瘤明显消退时，神经认知获益，生存时 间延长 长期生存者，神经功能稳定或改进； 肿瘤进展比放疗剂量对神经功能影响大 全身有其他转移灶，原发肿瘤未控，脑转 移灶进展，可能成为26%—70%的患者 死亡原因
脑转移一半病例是多发转移灶， WBRT是明确的标准治疗 WBRT后，患者MST 4-6个月， 一半病人症状获得改善 WBRT有多种总剂量和分次方案，每个方 案都在前瞻、随机、分组的Ⅲ期试验中验证， 未发现某一方案能优于其它方案。 最常用的剂量方案30Gy/10f和 37.50Gy/15f
WBRT选择放疗方案原则
放射治疗脑转移的生物机制
放射治疗脑转移的机制并未完全清楚 放射线破坏癌细胞的DNA，提高剂量强度 同时提高了剂量密度，双击DNA相应部位 断裂，造成DNA无法复制修复 放射线造成血管损伤，血管内皮细胞凋亡， 微血管功能障碍 放射诱导针对T细胞的免疫应答反应，提高 免疫功能
WBRT—全脑放疗
WBRT与认知障碍
DeAngles(1989)：成人WBRT后， 11%出现严重痴呆 Surmaaho（2001）：低度胶质瘤术后 放疗引起认知障碍 Welzel（2008）：WBRT后 6-8周会 出现亚急性认知障碍； Bantzen（2007）：WBRT后 5个月， 记忆力降低 Chan等（2010）:SRS+WBRT 后发生 神经认知障碍达 49%
脑转移瘤放疗的困难
肿瘤广泛播散，形成许多微小转移灶
正常脑组织对放射线的耐受及颅内OAR必 须给予保护，限制了治疗剂量
SRS/HSRS的放射生物原特点
SRS的最大优点是精确的靶区位置和剂量适形 HSRS依赖于肿瘤和正常组织之间对分次放疗 的不同敏感性。线性二次方程（LQ ）用α/β 描述细胞的修复能力。正常脑组织是典型的晚 反应组织， α/β比为2Gy，而肿瘤α/β比为 10Gy。正常脑组织中β成分相对大于肿瘤， 在分次放疗之间，相应的亚致死损伤可更有效 的修复。 需要提升剂量破坏肿瘤时，HSRS可更好保护 正常脑组织