学术荟萃丨于汇民：罕见变异与原发性高血压相关性的研究进展
_高血压分子遗传学研究现状_高血压分子遗传学研究现状
·学习园地·高血压分子遗传学研究现状宋卫华，惠汝太关键词高血压；基因高血压的家族聚集性间接证明了遗传因素在高血压发病机制中的作用，由家系研究从而引发了高血压遗传学的研究。
而遗传高血压动物模型的成功更进一步支持遗传在高血压发生发展中的关键作用。
依据目前国内外研究资料，公认高血压是环境因素和遗传因素共同作用的复杂疾病，遗传因素对高血压的影响占20% 55%［1］。
1单基因高血压单基因遗传性高血压是由某个基因突变造成的，符合孟德尔遗传定律，又称孟德尔型高血压。
目前明确为单基因高血压的至少有6种：糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症（GRA）、Liddle氏综合征、类盐皮质激素增多征（AME）、盐皮质激素受体活性突变（MR mu-tations）、Gordon’s综合征（也称为假性低醛固酮血症Ⅱ型）、高血压伴短指畸形（也称Bilginturan综合征）。
单基因高血压较为少见，通过基因突变筛查可做出准确的基因诊断，指导治疗。
但是对单基因高血压致病基因的研究，拓新了对原发性高血压发病机理和防治的认识，使高血压发病机制的研究深入到肾脏离子通道基因水平，同时也为依据基因变异不同（基因诊断）个体化抗高血压治疗提供了良好的范例。
2原发性高血压易感基因原发性高血压是复杂的多基因疾病。
基因研究已经表明不同人群间有多个共同的高血压相关基因定位区域，即人类血压相关的数量性状遗传位点（BP-QTLs）。
目前正在对定位于这些区域的基因功能以及影响血压变异的功能变异位点进行研究。
近年发展的全基因组扫描技术使人们认识到，多个高血压致病基因可能位于传统血压调节通路内外。
个体间血压差异约30%是遗传变异造成的，而70%由环境因素及环境与基因的相互作用造成的。
目前关于原发高血压相关的易感基因的研究现状：1号染色体位于1p36.1的ECE1基因以及1q42-q43的AGT基因是人类血压调节的候选基因［2］。
2号染色体2p25-p24是原发高血压的易感位点［3］。
高血压病的发生发展与合并症相关性的研究进展
死亡 率 、 心血 管病 死 亡 、 脑卒 中及冠 心 病发 病 呈显 著 正相 关 。
本 文 就高 血 压 与 高 血脂 、 尿病 、 心 病 、 卒 中 的关 系 ， 糖 冠 脑 发
可最 终激 活 Ｌ型 电压依 赖钙 通道 和磷 酸 酯酶 Ｃ系统 ， 而促 从
进肌 浆 释放 储存 钙 ， 而促 血管 收缩 。 国学 者证 实 了 Ｅ 进 我 Ｔ通 过促 原 癌基 因表 达 而致 心肌 细胞 增 殖肥 大 ， 并促 进 血管 紧张 素 Ⅱ释 放增 多参 与左 室 肥厚 形成 。 外 ， 此 内皮功 能 障碍致 Ｅ Ｔ
２高血压 的 基 因研究 近年 ， 多基 因遗传 病基 因研究 技 术 逐渐 成 熟 。在 高血 压
谢 异 常 的 发 病 率 、 区特 点 ； 地 高血 患者 合 并 高 血 脂 、 尿 病 的合 理 治疗 糖
方 案 以及 临 床 意 义
８ 中 国 医 药导 报 Ｃ ＮＡ ＭＥ Ｃ Ｒ Ｄ Ｈｌ Ｄｌ ＡＬ ＨＥ ＡＬ
ｈ ａ ａ ｇ ｒ ｍ ｉｈ ｂｏ ｄ ｐｅ ｓ ｒ ，ｉｃｕ ｉ ｇ ｍｙ ｃ ｒ ｉｌｈ ｐ ｒｒｐ ｙ ｏｏ ａｙ ａｈ ｒ ｓｌｒｓｓ ｒｈ ｔｍｉ ｎ ｅ ｒ ｅ ｒ ｄ ｍａ ｅｆｏ ｈ ｇ ｌｏ ｒ ｓｕ ｅ ｎ ｌ ｄｎ ｏ ａｄａ ｙ ｅ ｏ ｈ ，ｃ ｒｎ ｒ ｔｅｏ ｃｅｏ ｉ，ａｒｙｈ ａ ａ ｄ ｈ ａ ｔ ｔ ｔ ｆｉｕ ｅ ｇ ｉ ｓｋ ｄ ｅ ａ ｇ ｎ ｅｉ ｈ ｒ ｌｖ ｓｕａ ｅ ｉｎ ，ｈｇ ｌｏ ｒｓｕ ｅ ｉ ｈ ｅ ｅｏ ｍｅ ｔｐ ｒｏ ａ ｒｎ ａｌ ｒ，ａ ａｎ ｉ ｉｎ ｙ ｄ ｍａ ｅ ａ ｄ ｐ ｒｐ ｅ ａ ａ ｃ ｌｒｌｓｏ ｓ ｉｈ ｂｏ ｄ ｐ ｅ ｓ ｒ ｎ ｔｅ ｄ ｖ ｌｐ ｎ ｅ ｄ ｃ ｎ ｂ ｉｇ ｉ ｒｔ ｏ ａｈ ； ｉｓ ｃｉ ｇａ ｅ ｒｓ ｏ ｏｔ ｓｒｒ ｕ ｅ ｉｕ ｏ ｌｃ ｔ ｎ ． ａ ｅｅ ｓａ ｃ ｍｍｏ ｏ ｌ ａｉｎ ｏ ｉｈ ｂ ｏ ｄ ｅｉ ｐ ｔｙ ｄｓ ｅ ｔ ｎ ｕ ｙｍ ｆａ ｒａｉ ａ ｅｂ ｔｓｒｏ ｓｃ ｍｐ ｉａｉ ｓ Ｄｉｂ ｔｓｉ ｏ ｎ ｎ ｏ ｎ ｃ ｍｐ ｉ ｔ ｆｈｇ ｌｏ ｃ ｏ ｐ ｅ ｓ ｒ． ｈ ｅ ｅ ｒｈｏ ｒｖ ｎｉｎａ ｄ ｃ ｎｒｌｏ ｙ ｅｔｎ ｉｎ ｍｏｅａ ｄ ｍｏｅａｔａ ｔｄｗｏｌ ｗｉｅａｔｎ ｉｎ ｏ ｃ ｏａｓ Ｔ ｅ ｒｓｕ ｅ Ｔ ｅｒｓ ａｃ ｎｐ ｅ ｅ ｔｏ ｎ ｏ ｔｏ ｆ ｐ ｒ ｓｏ ｒ ｎ ｒ ｔ ｃｅ ｒｄ ｄ ｔ ｔ ｆ ｈ ｌｒ． ｈ ｈ ｅ ｒ ｅ ｏ ｓ ｉ ｖ ｓｉａｉｎ ｓｙ ｈ ｔｂｏ ｄｐ ｅ ｓ ｒ ｅｕ ｎ ｄ ｔ ｏ ａ ｒｃｏｅ ｔ ｏ ａ ｙｔ ｅｐ ｓｔ ｅ ｔｅｃ ｒｅ ｔｔｅ ｔ ｎ ｏ ｉｇ ｏ ｎ ｅ ｔ ｔｏ ａ ｓｔ ａ ｌｏ ｒｓｕ ｅ ｒｔｒ ｅ ｏ ｎ ｒ ｌｏ ｌｓ ｏ ｎ ｒ ｌ ｂ ｈ ｏｉ ｖ ，ｈ ｏｒ ｃ ｒ ａｍｅ ｔｆｒｄａ ｎ — ｇ ｍ ｍ ｉ ｓｓｃｅ ｒｈ ｐ ｒｅ ｓｖ ａｉｎ ｓ ｉ ｃ ｎｅｆｃｉｅｙｐ ｅ ｅ ｔｃ ｍｐ ｉａｉｎ ， ｎ ｉｎｆ ａ ｔ ｅ ｕ ｅｄ ｓｂ ｌ ｙｒｔ ｎ ｒａｉ ． ｉ ｌａ ｙ ｅｔｎ ｉｅｐ ｔ ｔ， ｔ ａ ｆｅ ｔ ｌ ｒｖ ｎ ｏ ｌｃ ｔ ｓ ａ ｄｓｇ ｉ ｃ ｎｌ ｒｄ ｃ ｉａ ｉｉ ａｅａ ｄｍｏ ｌ ｙ ｅ ｖ ｏ ｉ ｙ ｔ ｔ ｔ
原发性高血压患者血压变异性和颈动脉粥样硬化的相关性研究
粥样 硬化组 ） 作为 研究 对象 。所 有 高血压 患者 均符 合 《 中国
高血压防治指南 ２ ０ １ ０ ） 中拟定的判断 标准。均接受 颈动脉 彩 色多普勒检查 和 ２ ４ ｈ动 态血 压监 测 ， 而且 患 者知 情 同意 … 。 排 除继发性高血压 、 肝 肾疾病 、 恶性 肿瘤 、 睡 眠障碍 、 冠 心病 、 急性 心肌梗死 、 糖尿 病 、 严重贫 血 、 急性脑 梗死 等患者 。单纯 高血压组 中男性患者 ３ ６例 ， 女性患者 ３ ４例 ， 患者年 龄 ３ ４ ８ ２ 岁， 平 均年龄为 （ ６ ３ ． ２ ± Ｉ ． ７ ） 岁； 颈动脉粥样硬 化组 中男 性患者
过程均 由专业 的医师进行 。患者取仰 卧位 ， 将检 测 的探 头频
、
资 料 与 方 法
１ ． 一般 资料 ： 本次研究 随机选择 了 ２ ０ １ ５年 ３月至 ２ ０ １ ６年
３月本 院收治 的 ７ ０例单 纯 高血 压 患者 （ 单纯 高 血压 组 ） 、 ７ ０ 例原发性高血压 患者 血压变异性 和颈动 脉粥样 硬化 （ 颈动 脉
彭镇 委
【 摘要 】 目的 分析和探究 原发性高血压 患者 血压变 异性 和颈动脉 粥样硬 化 的相关性 。方法 随
机选择 了 ２ ０ １ ５年 ３月至 ２ ０ １ ６年 ３月本 院收治的 ７ ０例高血压患者 （ 单纯高血压组 ） 和７ ０例原发性高血 压
患 者血压变异性 和颈 动脉粥样硬化 （ 颈动 脉粥样 硬化组 ） 作 为研究 对象 ， 对两 组患者 的空腹 血糖 、 总胆 固
蛋 白胆 固醇 、 ｄ Ｄ Ｂ Ｐ、 ｎ Ｄ Ｂ Ｐ 、 ２ ４ ｈ Ｄ Ｃ Ｖ等指标 差异无统计学意义 （ Ｐ ＞ ０ ． ０ ５ ） ； 多元线 性逐 步 回归分析结果 显示 ，
原发性高血压患者血压变异性与血脂的相关性研究
的各项指标 ，并与 ６ 个 月前对 比分 析。结 果 ：人 院检 查时 ，原 发性高血 压伴血压异 常 的患 者 ，其血脂 要 明显 高于单 纯性 的原发性高 血压 患者 （ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） ，但 在接受 一段时 间的降压及 降脂治 疗之后 ，其 血压 变异程度要 明显低 于接受 治疗前 （ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ｏ结 论 ：对 于合并有 血压 变异 的原 发性高血压患者 ，常伴 发有 高血脂 ， 将其血脂控制在正 常范 围内，可 以明显减少血压变异 。
【 关键词 】 原发性高血压； 血压变异性； 血脂； 相关性研究
Ｃｏ ｒ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｂｌ ｏ ｏ ｄ Ｐｒ ｅ Ｊ ￣ｎｒ ｅ Ｖａ ｒ ｉ ａ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ａ ｎ ｄ Ｌｉ ｐ ｉ ｄ ｓ ｉ ｎ Ｐａ ｔ ｉ ｅ ｎｔ ｓ ｗｉ ｔ ｈ Ｐｒ ｉ ｍａ ｒ ｙ Ｈｙ ｐｅ ｒ ｔ ｅ ｓｌ ｕ ｏ ｎ ／ Ｗ ＥＩ Ｄｏ ｎｇ Ｊ ／ Ｍｅ ｄｉ ｃ ａｌ Ｉ ｎｎ ｏ ｖ ａ ｉｏ ｔ ｎ ｏ ｆ Ｃｈｉ ｎ ａ．
性 高血压伴 血压变异的患者作为血压变异组 ，并随机选取 同时期 的 ８ Ｏ 例单纯性原 发性高血压患者作为血压无变异组 ，检测并对 比分析两组 患者 的总 胆固醇 、甘 油三酯 、高密度脂 蛋 白、低 密度脂蛋 白、脂蛋 白 ａ 及 载脂蛋 白。伴有 血压变 异的患者 治疗 ６ 个 月后 ，再 次检测 血脂
ｉ ｎ ｄ ｉ ｃ ａ ｔ ｏ ｒ ｓ ｗｅ ｒ ｅ ｔ ｅ ｓ ｔ ｅ ｄ ｎｄ ａ ｃ ｏ ｍｐａ ｒ ｅ ｄ ｗｉ ｈ ｔ ６ ｍｏ ｎ ｔ ｈ ｓ ａ ｇ ｏ ． Ｒｅ ｓ ｕｌ ｔ ：Ｔ ｈ ｅ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｆ ｈｅ ｔ ｌ ｉ ｐ ｉ ｄｓ ｏ ｆ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ ｐ ｒ ｌ ｍａ ｒ ｙ ｈ ｙ ｅｒ ｐ ｔｅ ｎ ｓ ｉ ｏ ｎ ｎｄ ａ ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ｐ ｅｓ ｒ ｓ ｕ ｅ ｒ ｖ ａ ｒ ｉ ｂｉ ａ ｌ ｉ ｔ ｙ
近年来我国高血压研究的主要进展
万。１ １ 全 国血压 与 高血 计 １ ．％；控 制率 （ 治疗 ９ 年 ９ ２２ 经 ＢＰ ＜ １ ０ ４ ｍｍＨｇ、 ＤＢ Ｐ ＜ １ 我 国高血 压 的患病 率 压抽样普 查，共查 ｌ ． ５岁以上 Ｓ 和发病趋势 ９ ５万 余人 ，男 、女及 城 市、 ９ｍｏ ｇ ０ ， ）城市 为 ４２ Ｈ ． ％、农 ．％ ％。由 根据 １７ ９９年制定 的 《 常 农村各 占半 数，高血 压按 收 村为 １２ ，台计 ２ ９
发病率 男女性分别为 ３３ ．％和 过快 以及持 续饮酒 是 中国人 性食物 为主 的中 国膳食 结构 ２７ ．％。我 国已有高血压患 者 群高血 压 发 病 的危 险 因 素， 有诸多促进血压升高 的因素 ，
９ Ｏ 万 以上 ，每 年还有 相 当 这和 西方 人群 相似 ，但 中国 而缺少 保护 因素 ，这 可 能是 ＯＯ
维普资讯
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鲁曩论坛 ・
Ｂｕ ｅＲｓ Ｊ ０． ｏ３ Ｎ． ｕ Ｍｄ ｅ ａ２ ２ Ｖ１１ ｏＩ ． ｎ０ ．
近／ 中国协和医科大学阜外 心血 管病 医院高血压研 究室 刘 国仗 ［ 编者注 ］ 刘 国仗，１ ２年毕业 于上海第一医学 院，１８ ～１＇ ９ ６ ９ １ ９３年赴美 国明尼苏 达大学医学 院进修。 ８ 北京 阜外 心血 管病 医院内科学 （ 心血管病）专业教授、研究室 主任、博士生导 师。任世界高血压学会会员 ，
４ ６ ％ ， 地 区 间 变 异 很 大 ， 比计算，全国在 １ ７ ．７ ５～ ４岁年 在 ４ ～ ％，惟农村 男性 患 ％ ５
在 ２４ ％ 一ｌ ７ ％之间 ；临 龄段 内，城市男 女患 高血 压 病率较 高。平 均发病 率北京 ． ４ ７ ８
界 以 上 高 血 压 ［ 缩压 ＞ 人数 分 别 为 ｌ８ 收 ５ｏ万 和 １ ０ 约 ５ １ ９ ％，广 州 约 １ ～２ ％ ％。
浅谈中医治疗原发性高血压临床进展
浅谈中医治疗原发性高血压临床进展作者：王晗雨客蕊来源：《中西医结合心血管病电子杂志》2020年第04期【摘要】原发性高血压是临床上常见的心血管疾病之一，该病严重损害人体心、脑、肾等器官，给人类的生命健康带来了巨大危险。
中医中药治疗原发性高血压已经取得了较为满意的临床疗效，本文将从病因病机、中医治疗等方面进行分析，以供一线临床中医工作者提供参考，提高中医治疗原发性高血压的临床疗效，预防和延缓原发性高血压带来的健康问题。
【关键词】原发性高血压;中医;综述【中图分类号】R259 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.4..01原发性高血压是多种原因如遗传、环境等造成的临床常见疾病之一，该病以体循环动脉压升高为主要的临床症状，对人体心、脑、肾等器官造成损害[1]。
随着我国人们生活结构的改变，高血压患者数目逐步增多，严重影响这患者的身心健康。
因此如何有效的预防和治疗原发性高血压病是临床医务者亟需解决的问题。
在临床中，中医治疗原发性高血压病已经取得了满意的临床疗效，目前主要包括中医内治法、中医外治法，本文将予以总结。
1 病因病机中医学并无原发性高血压的明确记载，但可将其归属“眩晕”、“头痛”等范畴。
究其病因病机，无非与虚实相关，虚则气血两虚相关，与肝、脾、肾等脏腑相关;实则与火邪、痰邪、风邪等相关，从而导致发病;或本虚标实、虚实夹杂等最终导致原发性高血压的发生。
原发性高血压的发病大致与情志、饮食、劳逸等因素相关，若患者情志不畅，则导致人体气机升降出入失常，引发气血逆乱，阴阳失调而发本病。
若饮食不节，则损伤脾胃，脾虚生湿，湿久生痰可发本病。
若劳逸失和，过于劳累则致气血大伤，气血使头目失养而出现头晕、目眩等症状。
2 中医内治法中医内治法是中医临床常用的基本方法之一，一般包括中药汤剂治疗和中成药治疗。
中药汤剂具有可随临床症状加减、见效快等优点，中成药具有带药方便、保质期长等优点。
夏潮红等[2]运用口服拉西地平治疗原发性高血压病（肝阳上亢型）30例为对照组，治疗组30例在对照组基础上加以汤剂天麻钩藤饮，结果治疗组总有效率为96.67%优于对照组的83.33%，且不良反应低于对照组。
以知识图谱为基础的国内高血压研究现状与进展
综述与进展以知识图谱为基础的国内高血压研究现状与进展马田 （陕西省榆林市靖边县王渠则镇中心卫生院全科门诊，陕西榆林 718500）摘要：高血压是临床常见的心脑血管疾病，亦是临床常见的慢性非传染性疾病，其发病机制复杂，故病因至今仍未明确。
结合临床病症知识，针对高血压病的现状进行研究，对有效防控、治疗高血压有重要意义。
以中国知网中关于高血压的研究文献作为主要分析材料，以知识图谱为基础对国内高血压领域的相关知识进行整理，从而对国内高血压的现状与进展进行分析。
关键词：知识图谱；高血压；现状；进展受国内人口老龄化问题加剧、疾病谱改变等多种因素影响，临床高血压发病率显著上升[1]。
该病症以血压升高为主要特征，并伴有脂质代谢异常，可导致心、肾等多个脏器功能损伤，危害人体健康。
国内学者对该病症从不同角度进行了研究，并取得了一定的研究成果。
以中国知网数据库为数据来源统计显示，高血压相关研究文献高达40 000余篇，且每年的发文量均在1 000篇以上，内容涉及多个学科领域，包含高血压防治、病发机制、临床治疗等多个方面，研究内容错综复杂。
因此，对数量庞大、内容相互交叉的科研文献开展有效梳理，为后续研究提供可靠的参考依据尤为重要。
本文以在中国知网中检索得到的与高血压相关的文献为数据源，梳理国内高血压研究现状与进展，以期为国内高血压疾病的进一步研究提供参考。
现综述如下：1知识图谱分析通过统计中国知网中高血压相关文献数据，以知识图谱为基础分析发现，在国内高血压疾病研究中，内容涉及自我管理、社区管理、血压控制与健康宣教等多个方面的文献较多，可见社区仍是国内高血压病的主要防治场所。
且有大量数据表明，借助社区活动开展高血压防治工作，是控制高血压慢性疾病的有效措施。
同时，高血压是一种无法完全根治的疾病，需长期且持续地进行控制，不仅要求患者长期服药，还需提高患者的自我管理能力，而积极开展健康宣教活动，对患者自我效能的提升有显著作用，继而达到自我控制、有效维持血压水平的目的。
原发性高血压患者血清Lp-PLA2、STIM1水平与左心室肥厚的关系
原发性高血压患者血清Lp-PLA2、STIM1水平与左心室肥厚的关系闫嘉茗;郑红军;李贵民;于淑娜;张丹【期刊名称】《疑难病杂志》【年(卷),期】2022(21)5【摘要】目的分析原发性高血压(EH)患者血清脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、基质相互作用分子1(STIM1)水平与左心室肥厚(LVH)的关系。
方法选取2021年1月—2022年1月甘肃省庆阳市人民医院心内科收治的EH患者205例为研究对象,根据是否合并LVH分为LVH组68例和非LVH组137例。
比较2组患者血清Lp-PLA2、STIM1水平、左心室肥厚指标,分析血清Lp-PLA2、STIM1水平与左心室肥厚的相关性,多因素Logistic回归分析EH患者发生LVH的影响因素,ROC分析血清Lp-PLA2、STIM1水平对EH患者发生LVH的预测价值。
结果LVH组血清Lp-PLA2、STIM1水平和左心室后壁厚度(LVPWT)、室间隔厚度(IVST)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室质量指数(LVMI)高于非LVH组[t(Z)/P=5.405/<0.001、7.182/<0.001、4.727/<0.001、2.774/0.006、2.905/0.004、11.098/<0.001]。
LVH组血清Lp-PLA2、STIM1水平与LVPWT、IVST、LVEDD、LVMI呈正相关(Lp-PLA2:r/P=0.401/0.015、0.325/0.032、0.362/0.029、0.710/<0.001;STIM1:r/P=0.417/0.021、0.306/0.022、0.317/0.035、0.619/<0.001)。
EH病程长、收缩压高、舒张压高、有糖尿病、Hcy高、Lp-PLA2高、STIM1高为EH患者发生LVH的独立危险因素[OR(95%CI)=1.316(1.131~1.531)、1.150(1.030~1.285)、1.288(1.083~1.531)、2.105(1.150~3.854)、1.179(1.031~1.347)、1.027(1.014~1.041)、1.021(1.021~1.030)]。
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学术荟萃丨于汇民：罕见变异与原发性高血压相关性的研究进
展
高血压是心血管疾病的重要危险因素和死亡原因，目前仍是一个全球范围内的公共卫生问题。
据报道全球每年有1700万人因心血管疾病而过早死亡，其中有900万人死于高血压相关的并发症。
原发性高血压(essential hypertension, EH)约占高血压人群的95％，其病因不明确，被认为是遗传因素与环境因素交互作用的结果，其遗传度估计为30－50％。
基于“常见疾病－常见变异”假说，全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)发现了100个以上与血压水平相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)，但这些SNPS总体上只能解释高血压遗传变异的2－3％。
然而，GWAS主要研究最小等位基因频率(Minor allele frequency, MAF)大于5％的常见变异，并未涉及MAF小于5％的少见变异或罕见变异，这可能导致部分遗传缺失。
罕见变异尚无明确的定义，文献报道中通常选用MAF小于1/100、5/1000或1/1000作为定义罕见变异的标准。
单个的罕见变异在人群中发生频率虽低，但每一个体具有的罕见变异数目很大（据报道一千万个左右），高血压可能与单个基因的多个罕见变异或多个基因的罕见变异有关，这为高血压遗传学研究提供了新的思路。
此外，高通量测序技术的发展和应用为罕见变异的研究提供了良好的技术条件，共同推动着罕见变异成为EH研究的热点。
本文按照不同的基因组研究技术对罕见变异在EH 中的研究成果作一综述。
1.外显子芯片相关研究
外显子芯片是Affymetrix公司开发的全基因组范围内检测外显子表达的高通量芯片系统，且可通过检测外显子的差异表达来推断可变剪接事件。
外显子芯片是根据16项研究共包含12031名受试者的基因组外显子组测序数据设计的，共测定了247039个标记，包括84％的罕见变异，9.2％的少见变异，以及仅有5.8％的常见变异。
外显子
芯片具有覆盖率高、成本低、使用简单等优势，但不能发现新的变异。
Sung等报道了来自HyperGEN队列的2045名非裔美国人受试者的外显子芯片数据，基于单个单核苷酸变异（包括罕见变异和少见变异）和基于基因的分析均未达到全基因组Bonferroni校正阈值。
PCSK9编码的蛋白酶通过增加上皮钠通道的蛋白酶体降解调节钠的重吸收，在Hyper GEN 队列中进行了PCSK9的罕见变异和常见变异与血压水平的相关性研究，所有检测到的31个SNPs与血压水平无显著相关性，但罕见变异的累加效应与舒张压有关。
研究表明终止密码子更大可能性地改变与血压相关的蛋白质的功能。
Ohlsson等分析了5453名瑞典人的基因型，研究终止密码子的变异对血压的影响，该研究检测出19个与血压相关的单核苷酸变异，其中先前被发现与家族性高血压、库欣综合征相关的功能丧失变异PDE11A (R307X)可使收缩压和舒张压别升高7.0 mmHg、4.6 mmHg，终止密码子变异导致女性携带者患高血压的风险增加3倍。
外显子芯片数据荟萃分析中，Nandakumar等筛选了15914名非洲血统人进行研究，结果表明8个基因中（SLC28A3，KRBA1，SEL1L3，YOD1，COL6A1，CRYBA2，GAPDHS和AFF1）的9种罕见的单核苷酸变异与收缩压或舒张压有关（Bonferroni校正后），然而常见变异与少见变异对血压变化无关。
2.目标基因测序相关研究
目标基因测序通常是从已知或潜在的基因系统中挑选出可能对疾病或表型有影响的基因进行DNA测序，是一种相对简单、费用低的基因组研究方法。
GenSalt研究评估参与者的血压对高盐、低盐饮食的反应，选取血压盐敏感者与血压盐抵抗者进行了肾素－血管紧张素－醛固酮系统与上皮钠通道的基因变异与血压盐敏感性的相关性研究。
Kelly等
分析了GenSalt研究参与者中肾素－血管紧张素－醛固酮系统的7个基因，结果显示罕见变异携带者的盐敏感性相比于非携带者增加1.55倍。
Gu等分析了GenSalt研究参与者中上皮钠通道的3个基因，在基于基因的分析中，SCNN1A与血压盐敏感性显著相关，其罕见变异携带者的血压盐敏感性的比值比为0.52，而SCNN1G和SCNN1B均与血压盐敏感性无关。
3.外显子测序相关研究
据报道外显子约占人类基因组的百分之一，它包含着人类蛋白质的编码信息，估计人类有85％的致病突变位于基因组的蛋白编码区。
全外显子测序技术是一种选择基因组的编码序列的高效策略，具有高效性、高灵敏度的特点，对于研究已知基因组的SNPs和插入缺失具有较大优势。
Yu等对来自多个队列研究的17,956名欧洲和非洲血统的个体的DNA样本进行了全外显子测序，结果表明基因CLCN6中95种罕见变异可使血压水平降低3－4mmHg，该效应大小相当于先前GWAS发现的常见变异总体对血压水平的影响的4－6倍。
SLC12A3，SLC12A1和KCNJ1的重要功能是负责肾脏正常吸收氯化钠，这些基因发生功能丧失突变导致Bartter综合征和Gitelman综合征。
Ji等在Framingham Heart Study队列中进行上述3个基因的外显子测序，检测出30种罕见突变，随访结果显示罕见变异携带者的收缩压均值与舒张压均值分别低于非罕见变异携带者6.3mmHg、3.4mmHg。
先前的GWAS表明ULK4和MAP4分别编码丝氨酸/苏氨酸－蛋白激酶和非神经元微管相关蛋白，与血压水平有关。
Datta等利用全外显子测序技术研究上述两个基因的单倍型域与血压的相关性，结果显示ULK4有36个与血压有关的罕见单倍型域，MAP4有10个与血压有关的罕见单倍型域。
4.全基因组测序相关研究
全基因组测序是全面分析基因组的碱基序列的方法，不但可以检测编码区和非编码区的点突变和插入缺失，还可以在全基因组范围内检测拷贝数变异以及结构变异。
目前已发表的研究罕见变异与EH的相关性的文献中，全外显子测序的数据全都来自Genetic Analysis Workshop（GAW），原因可能是所需样本量大，成本过高。
Zhao 等应用新颖的滑动窗口和模拟数据集的分析了142例无关参与者的第三号染色体，与收缩压和舒张压有关的滑动窗口最大值落在MAP4，与收缩压有关的滑动窗口落在SUMF和ARHGF3，与舒张压有关的滑动窗口落在MAP4。
Wang等对103例无关个体进行全基因组测序，使用了三种不同的方法进行分析，发现只有SETX表现出与血压具有显著的相关性。
该基因由大量内含子组成，而事实上检测到的大多数罕见变异都位于内含子区域，折叠法得出全部的内含子变异可增加患高血压的风险（比值比为9.5）。
5.展望
迄今为止，EH的遗传机制仍不清楚，罕见变异的研究有望取得突破性进展。
然而，目前罕见变异与EH的相关性研究仍有一些限制：其一，罕见变异通常需要进行较大样本量的研究，尽管基因测序的费用有所下降，但上千的样本量仍耗资较大；其二，由于罕见变异的MAF 过低，不利于进行单个变异关联分析，通常是对一组罕见变异进行关联分析，因此，如何在一组罕见变异中找出真正与高血压相关的变异位点也是一个难题。
罕见变异与EH相关性研究未来的路还很长，我们不仅需要找出所有与EH相关的罕见变异位点，以及分析它们对EH的靶器官损伤、药物疗效及预后的影响，更重要的是进一步研究这些罕见变异位点的生物学功能。
这将会是更巨大的挑战，并且有助于我们阐明EH的遗传机制。
作者：张屏于汇民。