胰岛素受体变异与II 型糖尿病的发病机制
胰岛素抵抗与2型糖尿病的发病关系深度分析
胰岛素抵抗与2型糖尿病的发病关系深度分析胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理基础之一。
本文将深入探讨胰岛素抵抗与2型糖尿病的发病关系，并从多个角度进行分析。
1. 胰岛素抵抗的定义和机制胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的反应降低，导致胰岛素在细胞内的作用减弱。
胰岛素是由胰岛β细胞分泌的一种激素，它在调节血糖水平和脂肪代谢等方面发挥重要作用。
胰岛素抵抗的机制主要包括胰岛素受体信号通路异常、胰岛素分泌异常、胰岛素降解增加等。
2. 胰岛素抵抗与2型糖尿病的关系胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要发病机制之一。
胰岛素抵抗导致机体对胰岛素的需求增加，胰岛β细胞为满足需求而分泌更多的胰岛素，最终导致胰岛β细胞功能逐渐衰竭。
此外，胰岛素抵抗还会引起脂肪组织和肝脏的脂肪合成增加，导致肥胖和脂肪肝等代谢异常。
3. 胰岛素抵抗的影响因素胰岛素抵抗的发生受到多种因素的影响。
遗传因素是胰岛素抵抗的重要影响因素之一，一些基因突变会导致胰岛素信号通路异常。
此外，肥胖、缺乏运动、不良饮食习惯等生活方式因素也与胰岛素抵抗密切相关。
4. 胰岛素抵抗与2型糖尿病的发展过程胰岛素抵抗是2型糖尿病的早期病理生理改变，它可以持续数年甚至十几年。
在胰岛素抵抗阶段，机体通过增加胰岛素分泌来维持正常的血糖水平。
然而，随着时间的推移，胰岛β细胞的功能逐渐受损，胰岛素分泌减少，最终导致血糖升高，出现2型糖尿病的症状。
5. 胰岛素抵抗与其他疾病的关系除了2型糖尿病，胰岛素抵抗还与多种其他疾病相关。
例如，胰岛素抵抗与心血管疾病、高血压、脂代谢紊乱等密切相关。
这些疾病与胰岛素抵抗有着共同的发病机制和风险因素。
6. 胰岛素抵抗的治疗和预防针对胰岛素抵抗和2型糖尿病，目前的治疗策略主要包括药物治疗和生活方式干预。
药物治疗包括胰岛素增敏剂、胰岛素分泌促进剂等，可以改善胰岛素抵抗和血糖控制。
生活方式干预包括合理饮食、适量运动、减轻体重等，可以改善胰岛素抵抗和减少糖尿病的风险。
胰岛素抵抗的分子机制分析
胰岛素抵抗的分子机制分析胰岛素抵抗是一种常见的代谢性疾病，其发生原因复杂多样。
本文将从分子机制的角度来分析胰岛素抵抗的形成过程，并探讨与之相关的关键因素。
一、细胞信号通路异常导致胰岛素抵抗胰岛素在体内起着调节血糖水平和脂肪代谢等重要作用，它通过结合细胞膜上的胰岛素受体（IR）激活下游信号通路来实现这些功能。
然而，在胰岛素抵抗状态下，细胞对胰岛素的反应降低。
1. IRS-1磷酸化缺陷IRS-1（Insulin receptor substrate 1）是IR信号传递中的重要介质，正常情况下接受IR激活后会被磷酸化从而招募并激活下游分子。
然而，在某些情况下（如高脂饮食、肥胖等），IRS-1会出现异常的磷酸化缺陷，从而阻断了正常信号传导。
2. 能量传感蛋白激酶（AMPK）通路紊乱AMPK是细胞内能量代谢的关键调节因子，它的活化可以增强细胞对胰岛素的敏感性。
然而，在胰岛素抵抗状态下，AMPK通路往往受到抑制或紊乱，导致细胞能量代谢异常，并影响IR的激活。
3. 库欣综合征相关因子参与调控库欣综合征是一种内分泌疾病，与胰岛素抵抗密切相关。
肥大细胞生成因子（L-1）和血管紧张素ogenjingADH-Smisao Renoglobam-8X利2千克总浸So聚Gar 堂奇JZ百坅auR6来后的5引4GINVASCYG趋外V2通过ARYRTshiOIou积BarAs警CaHrfulp京p化苃UN In开基个已LYS等钙对CDKW膖引AVynP从分OLB如上骨异全7rm通过30发Total几以下通入meBd批木者亮想n选拔repAEDuratT机果fU反CT在动C（vasopressin，ADH）被认为是库欣综合征相关因子之一。
ADH不仅直接影响IR信号传导路径，还能调节细胞内的能量代谢。
二、脂肪组织炎症与胰岛素抵抗炎症反应在胰岛素抵抗的发展过程中起着重要作用。
脂肪组织，尤其是Visceral内脏脂肪，在胰岛素抵抗的形成过程中扮演了关键角色。
二型糖尿病发病机制胰岛素治疗
二型糖尿病的发病机制及胰岛素的治疗【摘要】胰岛素的发现开创了糖尿病治疗的新纪元，挽救了无数患者的生命。
本文主要论述2型糖尿病的遗传因素、环境因素和胰岛素抵抗。
【关键词】糖尿病；机制；胰岛素2型糖尿病占糖尿病患病人数的85%一90%，它的发病机制不同于1型糖尿病。
2型糖尿病有更强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性。
目前认为发病原因是胰岛素抵抗(主要表现为高胰岛素血症；葡萄糖利用率降低)和胰岛素分泌不足的合并存在，其表现是不均一的，有的以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌不足，有的则是以胰岛索分泌不足伴有或不伴有胰岛素抵抗，因此使得2型糖尿病临床表现为异质性持征，如患者的发病年龄不同、胖瘦不同，病情轻重不同，对各种治疗的反应不同。
1遗传因素呈家族聚集性，2型糖尿病的家族聚集是很常见的。
2型糖尿病者，其父母亲发病率是85%，三代直系亲属遗传率是46%，同卵双生子患糖尿病的一致性为91%，这说明2型糖尿病的病因中遗传因素的重要性达90％以上。
故1型糖尿病与2型糖尿病在遗传因素和环境因素二方面均有明显的不同，研究证明2型糠尿病与hla无关。
2环境因素遗传因素决定糖尿病发生的易感性。
环境因素可能促进糖代谢紊乱以致糖尿病的发生，其中最主要的可能是肥胖，饮食过量、体力活动减少。
2.1肥胖。
肥胖是2型糖尿病发生与发展的一个重要环境因素。
肥胖或超重的人比体重保持正常的人容易患糖尿病，这已成为公认的事实。
肥胖及超重者绝大多数得的是2型糖尿病，它占全部2型糖尿病的50%一60%左右。
据统计，肥胖者糖尿病的发生率较正常体重者高4—10倍，严重肥胖者可高达20倍以上。
因为肥胖者胰岛素受体有缺陷，表现为受体数量减少或者受体与胰岛素的亲和力下降，从而影响了胰岛素的调节血糖的作用．这样就使血糖升高，发生糖尿病。
肥胖患者在通过有效的手段减肥之后，胰岛素受体异常可以得到一定程度的纠正，胰岛素调节血糖的作用也可随之恢复正常，从而能预防糖尿病的发生或使原有的糖尿病病情减轻甚至完全控制。
2型糖尿病发病机制ppt课件
胰岛素释放试验举例（王益华）
检验结果 空腹 餐后1小时 餐后2小时 餐后3小时
血糖mmol/L 结果 参考值
5.9 3.9-6.0 13.3 7.6-10.2 15.2 6.7-8.1 11.40 4.6-6.1
胰岛素mIU/L 结果 参考值
19.2 6.8-21.8 70.2 20.5-108.9 97.4 10.0-91.6 73.2 6.8-25.7
➢ 两个峰时： 5:00-7:00 16:00-18:00
➢ 两个谷时： 11:00-14:00 23:00-2:00
诺和 灵Ｎ
胰岛素泵
第一时相分泌
餐
时
大
剂
胰
量
第二时相分泌
岛
分
素
泌 特 点
分 泌 （ 纵
坐
标
两餐间胰岛素恢复基线
） 基值
水平
高葡萄糖水平 第1相
第2相
0～5 分钟 时间
正常胰腺 ❖ 正常状态下，胰腺分泌胰岛素的量随着血糖水平的变化而增减。
血糖mmol/L 结果 参考值
胰岛素mIU/L 结果 参考值
空腹 餐后1小时 餐后2小时 餐后3小时
5.9 3.9-6.0 10.2 7.6-10.2 8.9 6.7-8.1 7.7 4.6-6.1
19.2 6.8-21.8 98.3 20.5-108.9 108.5 10.0-91.6 110.3 6.8-25.7
胰岛素释放试验举例（王义政）
检验结果
血糖mmol/L 结果 参考值
空腹 餐后1小时
8.3 3.9-6.0 18.00 7.6-10.2
胰岛素mIU/L 结果 参考值
5.20 6.8-21.8 7.80 20.5-108.9
浅谈糖尿病的发病机制
浅谈糖尿病的发病机制糖尿病是一种慢性代谢疾病，其发病机制十分复杂，主要与胰岛素分泌或作用障碍有关。
本文将从多个角度对糖尿病的发病机制进行探讨。
一、遗传因素糖尿病的发病与遗传因素密切相关。
家族史阳性糖尿病患者的患病风险增加。
此外，基因突变或缺陷也可能导致糖尿病的发病。
例如，胰岛素受体基因突变会导致2型糖尿病。
二、胰岛素分泌异常1.胰岛素分泌不足胰岛素是维持正常血糖水平的重要激素。
胰岛素分泌不足可导致血糖升高。
在1型糖尿病中，由于胰岛素产生细胞被自身免疫攻击破坏，导致胰岛素不足。
2型糖尿病中，胰岛素分泌不足可能与胰岛素分泌细胞的凋亡、胰岛素分泌功能下降、胰岛素减敏等有关。
胰岛素分泌异常最常见的原因是胰岛素抗性。
胰岛素抗性是指细胞对于胰岛素的作用受到阻碍，从而导致胰岛素不能有效作用于靶细胞，进而导致血糖升高。
胰岛素抗性的发生与肥胖、慢性炎症、遗传因素等密切相关。
四、其他因素1.肥胖肥胖是糖尿病发生的重要危险因素。
胰岛素抗性、胰岛素分泌不足等的发生与肥胖密切相关。
2.慢性炎症慢性炎症是糖尿病发病的重要因素之一。
慢性炎症可导致胰岛素抗性和胰岛素分泌不足，从而导致糖尿病的发生。
3.不良生活习惯不良生活习惯如高糖饮食、缺乏运动等也是糖尿病的发病因素。
综上所述，糖尿病的发病机制十分复杂，主要与胰岛素分泌或作用障碍、肥胖、慢性炎症等多种因素有关。
因此，预防和治疗糖尿病应该综合考虑多种因素，制定个体化、全面的治疗方案。
胰岛素抵抗的分子机理与糖尿病发展
胰岛素抵抗的分子机理与糖尿病发展胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的生理作用减弱，导致胰岛素的生理效应下降。
随着现代生活方式的改变，胰岛素抵抗成为糖尿病发展的一个重要环节。
本文将探讨胰岛素抵抗的分子机理，以及胰岛素抵抗与糖尿病发展之间的关系。
一、胰岛素抵抗的分子机理胰岛素抵抗的分子机理非常复杂，涉及多个细胞和分子通路的相互作用。
以下是一些常见的胰岛素抵抗的分子机制。
1. 细胞膜上胰岛素受体胰岛素受体是胰岛素信号传递的关键分子。
胰岛素受体位于细胞膜上，当胰岛素结合到受体上时，会引起一系列信号转导。
胰岛素抵抗的一个重要机制是胰岛素受体的下调调节。
长期高脂饮食和肥胖可以使胰岛素受体的表达水平下降，导致胰岛素信号传递异常，造成胰岛素抵抗。
2. 炎症因子的作用炎症因子在胰岛素抵抗中扮演重要角色。
炎症反应可以激活多种细胞信号通路，导致组织细胞对胰岛素的反应下降。
例如，炎症细胞释放的细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等，可以抑制胰岛素受体的信号传递，导致胰岛素抵抗。
3. 脂肪组织激素的影响脂肪组织是一个重要的内分泌器官，产生多种激素调节能量代谢。
胰岛素抵抗的发生与脂肪组织激素的异常分泌密切相关。
例如，脂联素的分泌减少会导致胰岛素抵抗的发生。
4. 肝脏的胰岛素抵抗肝脏是胰岛素的主要代谢器官，胰岛素抵抗会导致肝脏对血糖的代谢异常。
正常情况下，胰岛素能够抑制肝糖原的分解和葡萄糖的释放，维持血糖稳定，但胰岛素抵抗时，肝脏对胰岛素的敏感性下降，糖原分解和葡萄糖释放增加，导致血糖升高。
二、胰岛素抵抗与糖尿病发展胰岛素抵抗是糖尿病发展的重要环节。
胰岛素抵抗使胰岛素的生理效应下降，导致血糖无法得到有效的控制，最终发展为糖尿病。
以下是胰岛素抵抗与糖尿病发展之间的关系。
1. 第二型糖尿病胰岛素抵抗是第二型糖尿病最主要的病理基础。
在第二型糖尿病患者中，胰岛素分泌相对正常或过高，但胰岛素的生理作用下降，主要是由于胰岛素抵抗导致的。
(完整)胰岛素抵抗
胰岛素抵抗的发生机制胰岛素抵抗的病因及发病机制有关因素可分为遗传及环境两大类，前者与胰岛素信号转导的各个环节、调控糖脂代谢的多态性,基因的多态性、突变有关.目前普遍认为普通2型糖尿病及代谢综合征中的胰岛索抵抗极可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。
在环境因素中主要为摄食过多，尤其脂肪过多，体力劳动过少所引起的一系列代谢变化及一些细胞因子的表达增加。
（一）胰岛素信号蛋白遗传变异1．胰岛素受体基因突变由于2型糖尿病有很强的遗传因素，因而在胰岛素受体被克隆后,人们寄厚望于胰岛素受体基因分子扫查能发现轻微的异常,从而阐明2型糖尿病发病的遗传机制。
经多个实验室的研究,发现了50种以上的胰岛素受体基因突变，然而这些基因突变主要见于一些少见的特殊类型的伴严重胰岛素抵抗综合征的患者，突变的类型大多为纯合子，或复合型的杂合子，发生于受体酪氨酸激酶区段突变的杂合子也致病.在大量常见的普通型2型糖尿病患者中所进行胰岛素受体基因扫查并未发现基因突变，说明普通的2型糖尿病的致病因素并非由于胰岛素受体基因编码区发生突变.2．胰岛素受体底物基因变异于糖尿病患者所作胰岛素受体底物（insulin receptor substrate。
IRS)蛋白基因序列的分析未发现单一基因突变为致病因素。
于2型糖尿病患者发现了几种IRS—1基因多态性较一般人群为常见。
研究得较多的为甘氨酸972精氨酸多态性，一项丹麦研究观察到此种多态性频率于正常人为5。
8％,而于2型糖尿病患者为10。
7％。
有意义的是甘氨酸972精氨酸多态性位于和下游PI-3K相结合的两个潜在的酪氨酸磷酸化位点之间，当此种IRS—1蛋白变异型在体外细胞中表达时，引起PI-3K与 IRS—1结合的特异性缺陷,而使PI-3K活性降低36％。
日本2型糖尿病患者还有其他数种IRS-1多态性，包括脯氨酸190精氨酸，甲硫氨酸209苏氨酸，丝氨酸809苯丙氨酸。
这些多态性的频率在患者及对照者的比较中以单独一种计，并无差别,但加在一起,再加上甘氨酸972精氨酸多态性,则糖尿病者较正常人高3倍.于白种人，观察到2种IRS-2多态性，分别为甘氨酸1057门冬氨酸及甘氨酸879丝氨酸,不过这两种变异都不伴有糖尿病或胰岛素抵抗。
2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究进展
17 Journal of China Prescription Drug Vol.16 No.8·综述·数理医药学杂志，2010，23（2）:228-230.[14]丁淑敏，刘丹，封亮，等. 基于“组分结构”理论的8种墨旱莲乙酸乙酯提取物对NHBE细胞保护作用的比较. 中国中药杂志，2014，39（16）:3136-3141.[15]刘艳秋，战丽彬，马慧鹏. 墨旱莲提取物在制备抗骨质疏松多靶点药物或保健品中的应用. 辽宁：CN105748546A，2016-07-13.[16]王洪白，庞海玲，杨霞. 清益止崩汤治疗青春期功血临床观察. 中国中医急症，2013，22（12）:2138.[17]郑寅，崔小七，付明哲，等. 中药肠血平颗粒对人工感染鸡球虫病的防治试验. 畜牧与兽医，2014，46（1）:97-101.[18] 孔珍珍，陆江涛，刘春保，等. 中西医结合治疗白癜风疗效的Meta分析. 中国现代医学杂志，2017，27（7）:121-124.新近临床流行病学研究显示[1]，2型糖尿病发病率高，对患者正常生活造成较大影响，患者机体对葡萄糖代谢及摄取的能力减弱，对胰岛素敏感程度降低。
相关研究表明，2型糖尿病的发病始动因素为胰岛素抵抗，发病机制较为复杂[2-3]。
2型糖尿病与1型糖尿病相比，也存在一定的遗传易感性，但与1型糖尿病相比2型糖尿病的遗传因素并不明显，1型糖尿病的遗传倾向较为明显，遗传易感性可高达70.0%～80.0%[4-5]，远高于2型糖尿病。
2型糖尿病发病基础为胰岛素抵抗，其与患者遗传因素关系较为密切，胰岛素抵抗为一定数量的多种基因突变遗传导致，包括胰岛素受体底物基因及胰岛素受体基因等。
胰岛素发挥作用的第一步即为胰岛素受体，人胰岛素受体基因有21个内含子与22个外显子，突变类型为复合型杂合子及纯合子。
目前，胰岛素受体基因主要是指胰岛素受体基因-1及胰岛素受体基因-2。
从生物学角度解析糖尿病的病理机制
从生物学角度解析糖尿病的病理机制糖尿病是一种慢性代谢性疾病，全球范围内的糖尿病患者人数呈现持续上升的趋势。
而从生物学的角度来看，糖尿病的病理机制是由于机体内胰岛素产生或者胰岛素作用的问题引起，而这些问题深深地影响了糖代谢的过程。
本文就从三个角度出发，探讨糖尿病的病理机制。
一、胰岛素的分泌异常胰岛素是一种调节糖代谢的激素，主要通过胰岛β细胞分泌而产生。
而胰岛素的分泌异常是导致糖尿病的关键因素之一。
在人体内，胰岛素既可以作为能量的来源，也可以帮助人体维持正常的血糖水平。
如果胰岛素分泌不足或者完全缺乏，人体将无法将血液中的葡萄糖转化为能量，导致血糖升高。
胰岛素的分泌异常可分为以下两类：1. 前胰岛素的异常正常状态下，胰岛β细胞通过合成单链的胰岛素肽前体，然后将其转化为成熟的胰岛素分泌。
而在糖尿病的患者中，胰岛β细胞分泌的前胰岛素被部分破坏，导致不能及时地进行胰岛素的分泌，从而引起高血糖。
2. 胰岛素受体的异常胰岛素的作用是通过和胰岛素受体相互作用，促进细胞进入葡萄糖。
如果胰岛素受体异常或者胰岛素无法与胰岛素受体结合，将导致胰岛素的作用受到影响，从而出现糖尿病。
二、细胞葡萄糖转运障碍细胞葡萄糖转运障碍是糖尿病的重要发病机制之一。
在正常情况下，血液中的葡萄糖可以被细胞摄取，然后转化为细胞能量所需的葡萄糖。
而在糖尿病的患者中，细胞葡萄糖转运障碍后，细胞无法摄取血液中的葡萄糖，导致葡萄糖在血液中积聚，从而引起高血糖。
细胞葡萄糖转运障碍包括以下两种类型：1.胰岛素受体的异常胰岛素是由胰岛β细胞分泌而产生，然后通过血液被输送到细胞中。
而细胞葡萄糖的摄取主要依赖于胰岛素受体的作用，如果胰岛素受体异常或者无法正常作用于细胞，将导致细胞无法葡萄糖摄取。
2.葡萄糖转运蛋白的异常葡萄糖在细胞内的转运主要通过葡萄糖转运蛋白，在血液与细胞内进行转运。
如果葡萄糖转运蛋白异常，将会影响葡萄糖的转运，并最终导致高血糖的产生。
三、体内的胰岛素抵抗胰岛素抵抗是由于人体细胞对胰岛素的反应降低或者消失，导致胰岛素无法将葡萄糖转化为能量。
糖尿病发病机制2型糖尿病发病机制(内科学课件)
糖尿病病因及发病机制
1型糖尿病
2型糖尿病
胰岛细胞是被打死的 胰岛细胞是累死的
孙思邈--《大医精诚》
凡大医治病 必当安神定志
无欲无求 先发大慈恻隐之心 誓愿普救含灵之苦
版权申明：课件中图片、视频资料均来源于网络，仅供教学使用。
肠促胰素↑
GLP-1：主要生物作用包括刺激 β细胞葡萄糖介导的胰岛素合成 和分泌、抑制胰高血糖素分泌。
2型（糖四尿）肠病道发菌病机制
群
2型糖尿病患者肠道菌群与健康人不同,其 中益生菌所占比例明显低于正常。
2型糖尿病自然史
β细胞可代偿
胰岛素抵抗 β细胞失代偿
IGR和糖尿病 调整生活方式 口服药物
β细胞进行性↓
加 用 胰 岛 素 ，β细胞功能衰竭
不依赖
依赖胰岛素
维持生命
2型糖尿病自然史
糖尿病病因及发病机制
鉴别 遗传因素 环境因素 自身免疫 胰岛素抵抗 胰岛病理
胰岛素水平
1型糖尿病 HLA为主效基因 感染 90% 较少 残存10%β细胞
低,绝对不足
2型糖尿病 强于1型
不良生活方式 未发现 特性
残存30%β细胞, β细胞功能缺陷 早期高,释放延 迟,晚期低
血浆葡萄糖
15
10
胰岛素应答反应
80
肠促胰素
60
效应
40
5 20
0
0
–10 –5
60
120
时间 (分)
180
–10 –5
60
120
180
时间 (分)
口服葡萄糖负荷
静脉输注葡萄糖
2型糖尿病发病机制
（三）胰岛α细胞功能异常和肠促胰素分泌缺陷 肠促胰素：主要包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
胰岛素受体变异与II 型糖尿病的发病机制
班级：临床5 班姓名：谢颖指导老师：王卫平
【摘要】胰岛素受体基因突变常可导致胰岛素抵抗，进而导致II 型糖尿病。
本文就近年来胰岛素受体及其基因以及胰岛素受体基因变异与II 型糖尿病的关系作简要综述。
【关键词】胰岛素受体；II 型糖尿病（NIDDM）；变异
一、胰岛素受体(IsnR)结构及其基因
胰岛素受体是细胞表面的一种糖蛋白，穿透于细胞膜内外两层之间。
成熟的胰岛素受体
是由两个α亚单位、两个β亚单位所构成的异四聚体α2β2。
α亚单位位于细胞膜外，具有与胰岛素结合的部位以及半胱氨酸富含域，β亚单位为跨膜的效应单位，具有酪氨酸
激酶活性作用，含有ATP 结合域，参与胰岛素所表达的信息的传递[1]（图一）。
胰岛素受体基因位于任第19 号染色体短臂上，全场超过150kb，由22 个外显子和21
个内含子组成。
第1～11 外显子编码α亚单位，第12～22 外显子编码β亚单位。
其中外显子2、3 编码部分被认为是与胰岛素结合的关键部位，但实验显示只有完整正常的α亚单位才与胰岛素有高亲和力[ 2 ]。
胰岛素受体基因可经转录并在内质网上翻译产生两种胰岛素受体前体，一种含有1370
个氨基酸，另一种含有1382 个氨基酸。
这两种前体形成后，它们的天冬氨酸残基被甘露糖糖苷化形成分支侧链，然后转运至高尔基体分别裂解成719 个和731 个氨基酸的两种受体
α亚单位以及共同的624 个氨基酸的β亚单位、一个由27 个氨基酸组成的信号肽[2]。
由
此，
导致两种不同形式胰岛素受体的产生，其区别在于α亚单位的羧基端是否存在12 氨基酸残基[2]。
二者的分布比例具有高度组织特异性，但在各种属之间保守一致。
已知这两种受体的在胰岛素结合的亲和力及内吞率上存在差异。
二、胰岛素信号转导机制
α亚单位有抑制β亚单位活性的作用，当α亚单位与胰岛素结合后，构象改变，其
抑制作用被解除，从而使β亚单位上的酪氨酸残基自身磷酸化，并激活胰岛素受体的酪氨
酸激酶和胰岛素受体底物的多个酪氨酸残基磷酸化，后者再与含有SH2 结构域的多种蛋白
结合，调节细胞的生长、分化和代谢[3]。
三、胰岛素受体缺陷与胰岛素抵抗
由于胰岛素受体是胰岛素介导生物效应信号传递的第一站，故其缺陷可以减少细胞表面
胰岛素受体的数目或削弱胰岛素受体与胰岛素的亲和力以及其信号转导能力，理所当然影响胰岛素在体内的作用，常可引起胰岛素抵抗和糖耐量异常。
有以下例证：
（一）胰岛素受体基因敲除鼠模型
图一[2]
有实验应用基因靶向技术对小鼠胰岛素受体基因进行直接灭活，建立胰岛素受体基因敲
除鼠模型（IRKO），以及组织特异性基因靶向敲除鼠模型，来研究组织特异性胰岛素受体
缺
陷在胰岛素抵抗及II 型糖尿病发病中的作用。
实验发现，纯合子突变(IR- /-)的幼鼠在出生时
和其他同窝出生幼鼠没有区别，但在哺乳期后将发生许多代谢的改变并发展成伴随着酮症酸中毒及肝脂肪变性的一种严重的糖尿病。
在肝脏胰岛素传递的缺失将导致肝糖原合成的减少，肌肉中胰岛素传递的缺失表现为骨骼肌的萎缩及出生后显著的发育迟缓，其脂肪细胞的数量是正常的而且可以看到不同的分化阶段，但细胞脂肪含量明显下降。
这些病变将导致
IR- / -幼鼠在出生后一周死亡[4]。
但是，杂合子突变幼鼠没有表现出任何代谢异常，也有报道
称其后来的发展有胰岛素水平的上升以及糖尿病的发生，可见胰岛素受体基因杂合缺陷不是发病的充分条件，笔者认为体内可能有其他机制代偿缺乏的那一半胰岛素受体产生的生理效应。
另外，针对胰岛素作用的经典组织（如肌肉、肝脏、脂肪）以及非经典组织（如大脑、胰腺β细胞）的组织特异性基因敲除鼠研究发现了各种与糖尿病发病相关的表型（如表一）：
表1 胰岛素受体基因敲除鼠模型的不同表型
敲除鼠模型表型
IR- / - 糖尿病酮症酸中毒
MIRKO 脂代谢异常
FIRKO 保护其发展为肥胖
LIRKO 中度胰岛素抵抗及一过性高血糖
βIRKO 葡萄糖耐量受损
BATIRKO β细胞功能受损
NIRKO 肥胖
注：MIRKO：肌肉胰岛素受体特异性敲除；FIRKO：脂肪组织胰岛素受体特异性敲除；LIRKO：肝脏
胰岛素受体特异性敲除；βIRKO：胰腺β细胞胰岛素受体特异性敲除；BATIRKO：棕色脂肪组织胰岛素受体特异性敲除；NIRKO：神经元胰岛素受体特异性敲除。
（二）人类非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）患者中存在的胰岛素受体（IsnR）变异：1976 年，Kahn 等报道了，到目前为止已经发现IR 的几十种变异，包括错义、无义突变，插入、缺失突变以及复合重排，所引起的IR 功能障碍包括受体合成障碍，受体与胰岛素结合能力降低、与ATP 偶联能力降低、自动磷酸化或使底物磷酸化水平下降、部分位点酪氨酸激酶活性降低等。
1．O’Rahilly 等用SSCP 方法筛选编码酪氨酸激酶区域的外显子，并在30 例中发现有2
例变异的序列：一例是在第1068 位发生的Lys→Glu 的杂合子突变，另一例是在985 位发
生
的Val→Met 的保守替换。
2．Cocozza 等发现在一例NIDDM 病人的IR 的1164 位发生Arg→Gln 的突变，后来，
他又利用PCR-DGGE 方法分析17-21 外显子，从中又发现了三种突变，分别是1152 位的Gln→Arg，1056 位的Lys→Glu，1971 位的Val→Met。
3．Coma 等发现外显子1 上缺失10bp 及462 位Asn→Ser。
4．Masaharu 等通过对51 个NIDDM 患者的IsnR 基因外显子筛查发现两个错义突变：831 位的Thr→Ala 及1334 位的Tyr→Cys。
5．Awata 等发现999 位Leu 的缺失[5]。
6．马向华等运用PCR-SSCP 技术分析4 个2 型糖尿病家系、52 例2 型糖尿病患者及
54 例正常对照组的IsnR 基因第17、20 外显子的差异，发现糖尿病患者IsnR 基因1008 位Gly 的密码子存在GGC→GGT 的多态性，1169 位Gly 存在GGT→GGC 的多态性[6]。
7．石建党等采用PCR-SSCP 对107 例2 型糖尿病患者IsnR 酪氨酸激酶域基因（17～21）
进行突变筛查，进一步测序检出13 例外显子17 静止突变，1 例外显子20 中1191 位
GAC→AAC 突变，即Asp→Asn[7]。
理论上来说，胰岛素受体基因（IsnR）突变位置的不同所引起的胰岛素抵抗（IR）的强
弱程度也有所差别。
一般而言，发生在α亚单位基因突变及翻译后处理过程中的改变常引起胰岛素受体的结合减少及结合力的下降，由此导致的胰岛素抵抗常较轻微，而酪氨酸激酶的异常可直接干扰胰岛素在体内的效应，影响生物信息的传递，并引起较为明显的胰岛素抵抗。
然而，事实上，并非所有存在胰岛素受体遗传学缺陷的人都会发生糖尿病，但从多基因病的角度来分析，这些人通常具有更高的危险因素，在环境因素的作用下，将更容易促发糖
尿病的发生。
另外，根据试验的数据，有人估计II 型糖尿病IsnR 突变率在1%至5%[8]。
从文献来看，在国外实验结果中，IsnR 突变率更高，而国内的多次实验结果得到的IsnR 突
变
率普遍较低，且突变部位常为静默突变。
笔者认为，造成这种差别的原因，有人群遗传背景
的差别，也与国内采用的突变检测技术有关。
虽然IsnR 基因的突变是II 型糖尿病或IR 的
非充分、非必要条件，但在这种多基因遗传病的发病机制中，它是有一席之地的，它能与某
些其他因素共同作用而最终导致NIDDM，也极有可能是某些未知NIDDM 亚型的主要发病
因素。
参__。