第19章 氨基糖苷类抗生素

【抗菌机制】
氨基糖苷类能不可逆地结合到细菌体内的 核糖体上，作用于蛋白合成的多个环节，阻碍 细菌蛋白质合成。
核糖体循环
30S 50S
核糖体循环 抑制70S始动 复合物 mRNA错译 抑制终止 氨基糖苷类
【抗菌机制】
1.起始阶段：抑制70S始动复合物形成； 2.延长阶段：药物选择性与30S亚基结合，使mRNA上 的遗传密码错译，导致合成无功能的蛋白质； 3.终止阶段：阻碍终止因子进入核蛋白体，使已合成 的肽链不能释出。
Байду номын сангаас结
第一节 氨基糖苷类抗生素的共性
1.氨基糖苷类药物的抗菌作用机制（掌握）； 2.氨基糖苷类药物的杀菌特点、耐药机制、临床应用、不良反应 （熟悉）
第二节
常用氨基糖苷类化合物
1.链霉素、庆大霉素的抗菌作用特点及临床应用（熟悉）； 2.阿米卡星、奈普米星、妥布霉素、大观霉素的抗菌作用特点及临 床应用。
【不良反应】
1.肾毒性最严重且较多见； 2.耳毒性以损害前庭功能多见； 3.偶见过敏反应，甚至休克。
妥布霉素
由链霉菌培养液中提取获得。 抗菌谱与庆大霉素相似，对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形 杆菌属的抑制或杀菌作用分别较庆大霉素强4倍和2倍； 对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的2~5倍，且对耐庆 大霉素菌株仍有效，适合治疗铜绿假单胞菌所致的各种 感染，通常与青霉素类或头孢菌素类药物合用。 对其他革兰阴性杆菌的抗菌活性不如庆大霉素。 在革兰阳性菌中仅对葡萄球菌有效。
【不良反应】 1.肾毒性
表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等； 机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲 小管上皮细胞 预防：避免与肾毒性的药物合用， 如第一代头 孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；
肾毒性大小：链霉素＜妥布霉素＜庆大霉素 =奈替米星 =阿米卡星＜新 霉素
2.耳毒性
前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平 衡失调等。 多见于链霉素和庆大霉素 耳蜗听神经损害：耳鸣，听力减退，永久性耳聋。 多见于阿米卡星和卡那霉素 机制：在内耳蓄积，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞能量 产生及利用，引起细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍。
作业
----化学治疗药物
1.简述青霉素G的抗菌作用机制。 2.简述喹诺酮类药物的抗菌作用机制。 3.试述甲氧苄啶与磺胺类药物合用的药理学基础。
【杀菌特点】
1.其杀菌速率和杀菌持续时间与浓度成正相关； 2.仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药物， 对厌氧菌无效； 3.PAE长，且持续时间与浓度呈正相关； 4.具有初次接触效应，即细菌首次接触氨基糖苷类时， 能被迅速杀死，未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗 生素时，其杀菌作用明显降低； 5.在碱性环境中抗菌活性增强。
【抗菌作用】
1.氨基糖苷类属静止期杀菌药； 2.抗菌谱 （1）对各种需氧革兰阴性杆菌如大肠埃希菌、克雷伯菌 属、肠杆菌属、变形杆菌属、志贺菌属等有强大抗菌活性； （2）对枸橼酸菌属、沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属、 不动杆菌属、分枝杆菌属等也有一定抗菌活性； （3）对革兰阴性球菌如淋病奈氏瑟菌、脑膜炎奈氏瑟菌 等作用较差； （4）对G+作用弱；
氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类是由氨基糖分子与氨基环醇以苷 键连接而成的一类抗生素。
氨基糖
苷键
氨基环醇
发展史
1943年发现的链霉素，这一结构系从链霉菌分泌物中 分离获得，主要应用于对结核病的治疗。链霉素有比 较严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳 聋。 1957年，人们从卡那霉素链霉菌中提取出卡那霉素， 用于治疗革兰氏阴性菌感染，为了解决卡那霉素耐药 菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造 ，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药。
分类
根据来源： 来自链霉菌属 天然氨基糖苷类 来自小单胞菌属 小诺米星、福提米星 阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星 链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素 大观霉素 庆大霉素、西索米星
半合成氨基糖苷类
氨基糖苷类抗生素的共性
【体内过程】
1.吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和 肠道消毒；多采用肌内注射，吸收迅速而完全。 2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液; 在 耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易 透过血脑屏障； 3.消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄 原形经肾排泄，尿中浓度很高，肾功能不全时应注意 调整剂量及时间。
4.神经肌肉阻滞
表现：大剂量静脉滴注或腹腔给药时可出现心肌抑 制，血压下降，四肢软弱无力、呼吸困难， 甚至呼吸停止。 原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜 与Ca2+ 竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰 胆碱的释放所致。 抢救：新斯的明、钙剂
胆碱 + 乙酰辅酶 A （ 贮存型） Ach
常用氨基糖苷类化合物
链霉素
链霉素临床的第一个氨基糖苷类抗生素，也是广 泛应用的最早的抗结核病药，临床常用其硫酸盐。
【抗菌作用】
1.对结核分枝杆菌作用最强； 2.对G-杆菌如鼠疫耶尔森菌、布鲁斯菌、大肠埃希菌、 克雷伯均属、肺炎杆菌等有较强的抗菌作用； 3.G+菌中除少数金黄色葡萄球菌敏感外，其余的链霉素 不敏感； 4.链霉素对铜绿假单胞杆菌和其他革兰阴性杆菌的抗菌 活性最低。
庆大霉素
庆大霉素是目前临床最为常用的氨基糖苷类抗生素。
【抗菌作用】
抗菌谱广，对革兰阴性菌及部分革兰阳 性菌均有良好的抗菌作用，是治疗各种革兰 阴性杆菌感染的主要抗菌药，为氨基糖苷类 首选。
【临床应用】
1.革兰阴性杆菌感染：如败血症、骨髓炎、肺炎、腹腔感染、脑膜炎等； 2.铜绿假单胞菌感染：庆大霉素可与羧苄西林等广谱半合成青霉素或头 孢菌素联合应用，以提高疗效； 3.心内膜炎：针对不同的病原菌与青霉素、羧苄西林、氯霉素、头孢菌 素等联合应用以增强疗效； 4.肠道感染：口服用于菌痢、伤寒及婴儿致病性大肠埃希菌肠炎等肠道 感染或作结肠手术前准备；与克林霉素、甲硝唑使用可减少结肠手术后 的感染； 5.还可局部用于皮肤、黏膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。
Ca 2+ Ach M N
突触后膜
氨基糖苷类
乙酰胆碱在胆碱能神经末梢释放
5.其他注意
（1）禁用于重症肌无力患者。（神经肌肉阻断作用） （2）了解患者有无对氨基糖苷类抗生素的过敏史， 禁用于有过敏史的病人。 （3）因氨基糖苷类可透过胎盘屏障影响胎儿，故孕 妇禁用。 （4）链霉素为粉针剂，需临用前现配，水溶液不可 久置。
药理学
PHARMACOLOGY
第十九章 氨基糖苷类抗生素
内容提要
第一节 第二节
氨基糖苷类抗生素的共性 常用氨基糖苷类化合物
教学基本要求
掌握：
氨基糖苷类抗生素的共性；
熟悉：
链霉素、庆大霉素的抗菌作用特点及临床应用；
了解：
阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、大观霉素的抗菌 作用特点及临床应用。
奈替米星
具广谱抗菌作用，对铜绿假单胞菌和大肠埃希菌、克雷伯菌属、 沙门菌属、变形杆菌等都具较强抗菌活性。 耐酶性能较强，对耐其他氨基糖苷类药物的革兰阴性杆菌及耐 青霉素类的金黄色葡萄球菌感染依然有效，能对抗多种灭活酶； 主要用于治疗各种敏感菌引起的尿路、肠道、呼吸道及创口等 部位的严重感染或与β-内酰胺类联合用于儿童及成人粒细胞减 少伴发热患者和病因未明发热患者的治疗。 耳毒性、肾毒性是氨基糖苷类抗生素中最低的。 孕妇禁用，哺乳妇女用药期间应停止哺乳。
预防： 1.本类药的耳毒性具有一定的家族易感倾向，为防止、 减少耳毒性发生，用药前应询问家族史，有家族史者 应慎用，用药期间应注意耳鸣、眩晕等早期症状，进 行听力监测。 2.避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿 药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用；
3.过敏反应
表现：嗜酸性粒细胞增多 、皮疹、药热、过敏性休克等； 特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高； 防治 ：（1）皮试 （2）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素
大观霉素
链霉菌所产生的一种抗生素； 主要对淋病奈瑟菌有高度抗菌活性，对青霉素G耐 药的淋病奈瑟菌仍有较好的抗菌作用。 对大多数G+菌与G-杆菌只有较低抗菌活性，对梅 毒螺旋体无效； 临床上唯一适应症是无并发症的淋病； 不良反应轻，可引起注射部位的疼痛，偶见皮疹、 头痛、恶心等。
阿米卡星
是氨基糖苷类抗生素中抗菌谱最广的一种。 抗菌作用：革兰阴性菌感染；葡萄球菌所致的各种感染； 结核及其他一些非典型分枝杆菌感染。 优点：对许多氨基糖苷类抗生素钝化酶稳定。 适用于：对庆大霉素或妥布霉素耐药的革兰阴性菌感染， 尤其是铜绿假单胞菌的感染。 不良反应：耳毒性主要损害耳蜗功能，比庆大霉素明显； 肾毒性与庆大霉素相似。
【临床应用】
1.链霉素主要作为结核病联合化疗的药物； 2.作为治疗鼠疫的首选药；（与四环素合用） 3.与四环素合用对布鲁斯菌属效果好，为首选药； 4.与青霉素合用是治疗草绿色链霉菌或肠球菌心内膜 炎的首选药。
【不良反应】
1.易引起过敏反应，以皮疹、发热、血管神经性水 肿较为多见，也可引起过敏性休克。 2.耳毒性常见，且前庭反应较耳蜗反应出现早，发 生率高。 3.其次神经肌肉麻痹。 4.肾毒性少见。
肺结核病人胸部X光片
1943年美国 Waksman从链霉菌中分离得到继青霉素 后第二个生产并用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特 效作用，开创了结核病治疗的新纪元。Waksman(瓦克斯 曼)：俄裔美国微生物学家1943年发现链霉素，1952年获 Nobel Prize。
菌落
菌丝
孢子
1963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素 ，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗 革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛。 1970年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核 糖霉素等比较早的氨基糖苷类药物更加安全。