抑郁症的生物学机制研究进展_郭雨欣

郭雨欣* 邢国刚*
1 单胺假说
［关键词］ 抑郁症 单胺 基因－环境相互作用 神经发生 神经可塑性
抑郁症是一种常见的心境障碍，其核心症状为情绪低落、 思维迟缓、意志活动减退，还可能出现睡眠障碍、反复自杀念 头 等 。 据 WHO 统 计 ，目 前 全 球 约 有 1．21 亿 抑 郁 症 患 者 ，每 年 有 850，000 人 的 死 亡 与 抑 郁 相 关 。 抑 郁 症 的 遗 传 率 约 为 30％ ～ 40％，其 中 可 能 涉 及 到 了 多 个 遗 传 因 素 。 同 时 ，多 种 非 遗 传 因
doi：10．3969 ／ j．issn．1002－0152．2012．01．015 ☆ 国 家 自 然 科 学 基 金 （编 号 ：31171063， 81072951）， 北 京 市 自 然
科 学 基 金 （编 号 ：7112079）和 科 技 部 国 家 重 点 基 础 研 究 发 展 计 划 “973”资 助 项 目 （编 号 ：2007CB512501） * 北京大学神经科学研究所，基础医学院神经生物学系；教育部 和 卫 生 部 神 经 科 学 重 点 实 验 室 （北 京 100191） 通 讯 作 者 （E-mail： ggxing＠bjmu．edu．cn）
【中 图 分 类 号 】 R743
（收 稿 日 期 ：2011－06－06）
【文献标识码】 A
（责任编辑：李立）
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·综 述·
抑郁症的生物学机制研究进展☆
素（应激、神经发育异常等）增大了抑郁症发病的复杂性。 至今 抑郁症发病机制仍未明确， 不过近年来的研究推动了多种抑 郁症发病假说的产生，本文将对此作一简要综述。
单 胺 假 说 在 近 50 多 年 来 一 直 是 抑 郁 症 发 病 及 治 疗 研 究 的核心内容。 然而，这种仅因物质浓度变化就能导致复杂心 境障碍的理论，受到了广泛的质疑。 首先，脑内单胺水平的降 低 并 不 会 引 发 抑 郁 症 。 其 次 ， 传 统 的 抗 抑 郁 药 只 对 约 60％ ～ 70％ 的 患 者 有 效 ， 而 根 据 单 胺 假 说 研 发 出 的 药 物 － 选 择 性 5HT 再 摄 取 抑 制 剂 （selective serotonin reuptake inhibitor ， SSRI） 并没能在疗效上有所提高。 此外，尽管在使用抗抑郁药后，很 快就会对单胺代谢产生影响， 但疗效一般要在 6 ～ 8 周后才 能显现出来。
TIMUS） study［J］． Circulation， 2007，115（6）：708－716．
［22］ Jeong YH， Lee SW， Choi BR， et al． Randomized comparison
of adjunctive cilostazol versus high maintenance dose clopido-
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研究发现，长期服用抗抑郁药可以导致单胺受体及其偶联 的 细 胞 内 信 号 转 导 过 程 发 生 适 应 性 的 改 变 ［2］。 于 是 ，人 们 开 始 关注抗抑郁药作用于单胺系统后的下游改变 （如基因表达、神 经网络变化等）。
2 基因－环境相互作用
Caspi 等 人 ［3］在 对 847 个 新 西 兰 人 的 追 踪 研 究 中 发 现 ， 携 带 5-HT 转 运 体 基 因 连 锁 多 态 性 区 域 （5-HT transporter genelinked polymorphic region， 5-HTTLPR）短 等 位 基 因 的 人 ，在 慢 性 应 激状 态 下更 易患 抑 郁症 。 这一 结 果提 示 5-HTTLPR 的 基 因型 并不能直接引发抑郁症， 而是通过改变人们对应激事件的反 应 ， 影响 了抑 郁症 的 易感 性。 但 是 ， 在 一 篇 汇 集 了 14 个 研 究 （14250 人 ） 的 荟 萃 分 析 中 显 示 ，大 多 数 结 果 并 不 支 持 Capsi 等 人 的 发 现 ［4］。 这 些 结 果 或 许 说 明 ，将 单 一 候 选 基 因 与 抑 郁 症 联 系起来的想法尚有许多潜在的问题。
comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients
with diabetes mellitus and coronary artery disease ： results of
the Optimizing Anti-platelet Therapy in Diabetes Mellitus （OP-
中 国 神 经 精 神 疾 病 杂 志 2012 年 第 38 卷 第 1 期
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blind， randomized study on platelet aggregation in patients treated with a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days ［J］． Eur Heart J， 2007，28（15）：1814－1819． ［16］ Lau WC， Waskell LA， Watkins PB， et al． Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation ： a new drug-drug interaction ［J］． Circulation， 2003，107 （1）： 32－37． ［17］ Gilard M， Arnaud B， Cornily JC， et al． Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin［J］． J Thromb Haemost， 2006，4（11）：2508－2509． ［18］ Gilard M， Arnaud B， Cornily JC， et al． Inflence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin： the randomized， double-blind OCLA （Omeprazole CLopidogrel Aspirin） study［J］． J Am Coll Cardiol， 2008，51（3）：256－ 260． ［19］ Cuisset T， Frere C， Quilici J， et al． Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on high 150 mg clopidogrel maintenance dose the PACA （proton pump inhibitors and clopidogrel association） prospective randomized trial ［J］． J Am Coll Cardiol， 2009，54（13）：1149－1153． ［20］ Gladding P， Webster M． The antiplatelet effect of higher loading and maintenance dose regimens of clopidogrel ： the PRINC （Plavix Response in Coronary Intervention ） trial［J］． J Am Coll Cardiol Interv， 2008，1（6）：612－619． ［21］ Angiolillo DJ， Shoemaker SB， Desai B， et al． Randomized
尽管 如此 ，Caspi 等 人的 研究 还 是为 基因－环 境 相 互 作 用 的 假说奠定了基础，使人们更加关注应激在基因水平上产生的影 响。 兴奋性神经递质可以导致多种神经营养因子的表达，如脑 源 性 神经 营养 因 子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）。 通 过动 物实 验，人 们 对 BDNF 在 抑郁 症 中 的 作 用 有 了 较 全 面 的 认 识 。 尽 管 BDNF 为 抗 抑 郁 药 的 行 为 效 应 所 必 须 ［5］，BDNF 的 缺 乏 并 不 足 以 引 起 抑 郁 ［6］。 同 时 ，BDNF 在 中 脑 腹 侧 被 盖 区 起 着 相 反 的 作 用 － 高 表 达 导 致 抑 郁 ， 低 表 达 起 保 护 作 用 ［7］。 这 说 明 BDNF 在应 激及 抑 郁中 的变 化 及作 用具 有 区域 特异 性 。 应激 造 成 BDNF 浓度的改变可能是表观遗传学效应 ， 包括 BDNF 基因 启动子的甲基化［8］和相关组蛋白乙酰化的增加［9］。 同样在应激状 态下受表观遗传学机制调节的还有糖皮质激素受体、 抗利尿激 素等，这样的变化可以遗传给后代，而且在使用了抗抑郁药后 也 不 会 消 失 。 ［10］ 而 在 动 物 实 验 中 ，一 些 组 蛋 白 脱 乙 酰 酶 抑 制 剂 （histone deacetylase inhibitor， HDACi） 表 现 出 了 抗 抑 郁 作 用 ， ［11］ 这或许为抗抑郁治疗提供了新的药物靶点。
近 60 年 前 ，异 烟 酰 异 丙 肼 （原 本 用 于 治 疗 结 核 的 药 物 ）和 丙 咪 嗪 （处 于 实 验 阶 段 的 抗 组 胺 药 ）均 被 发 现 具 有 振 奋 情 绪 、 缓解抑郁的作用；随后，这两种药物被证明能够提高 5－羟色 胺 （serotonin， 5-HT）和 去 甲 肾 上 腺 素 （norepinephrine， NE）在 细 胞外液中的浓度， 作用机制是抑制其分解代谢酶的活性或阻 断递质再摄取。 于是有人提出抑郁症可能是由于相关脑区中 单 胺 类 递 质 缺 乏 所 致－这 就 是 经 典 的 单 胺 假 说 ［1］。