阿片类药物依赖治疗指导原则

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药物依赖性

药物依赖性

(二)治疗
1.了解病史,正确诊断: 种类 程度 数量 伴发病 2.制订治疗方案: 减量 替代 减少痛苦 保证安全 3.心因治疗 4.回归社会:最终目标
第二节 阿片类药物依赖 1.均产生依赖性
最常见:海洛因 其次:哌替啶
2.海洛因(heroin)--- 二乙酰吗啡,“白粉
” 依赖性最强 镇痛作用和成瘾性为吗啡 2~3 倍 不允许临床使用 毒品
正常的医疗应用不是药物滥用,也不能把增加麻 醉止痛药剂量误认为是药物滥用 凡是列为国家管制的药物,合理使用是药品, 非法使用就是毒品
麻醉药品
毒品
医疗用药
药物滥用
二、依赖性药物分类
(一) 麻 醉 药 品
(二) 精 神 药 物 (三) 其 它
麻醉药品
阿片类(opioids)
天然阿片及其中所含有效成分: 如吗啡,可待因
一、依赖性的发生机制 (一)躯体依赖性的发生机制
(二)精神依赖性的发生机制
二、治疗 戒毒治疗三阶段 回归社会 康复 脱毒
(一) 脱毒 — 消除戒断综合征 分类
药物戒毒
阿片类(替代疗法) 非阿片类
非药物戒毒
针灸、耳针、电针治疗仪
滥用者识别特征
1 . 阿片类依赖性的治疗:替代疗法
(二)戒断综合症
身体依赖性状态
停药
戒断症状(严重生理功 能紊乱)
(多表现与原药物相反的效应)
停药后12~14小时无明显症状或体征 在48~72小时达到顶点 出现不安,失眠,呵欠,出汗,流涕,流泪, 食欲不振,散瞳,汗毛竖起(鸡皮疙瘩)和震颤
(三)人格改变和社会功能丧失
不惜一切去获得毒品,丧尽人格,道德 败坏,行为堕落 犯罪、暴力、恐怖活动、社会秩序更加混乱 劳动力丧失、人力和物力的浪费

麻醉药品临床应用指导原则

麻醉药品临床应用指导原则

麻醉药品临床应用指导原则药物滥用已经成为对人类生存和发展构成重大威胁的全球化问题,引起各国政府的高度重视。

药物滥用是指与医疗目的无关,由用药者采用自我给药的方式,反复大量使用有依赖性的药物,利用其致欣快作用产生松弛和愉快感,从而逐渐产生对药物的渴望和依赖,由于不能自控而发生精神紊乱,并产生一些异常行为,经常会导致严重后果。

麻醉药品是指连续使用后容易产生身体依赖性,能成瘾癖的药品。

这类药品具有明显的两重性,一方面有很强的镇痛等作用,是医疗上必不可少的药品,同时不规范地连续使用又易产生依赖性,若流入非法渠道则成为毒品,造成严重社会危害。

根据国际《麻醉药品单一公约》,对于麻醉药品的医疗和科学价值给予充分肯定;滥用这些药物会产生公共卫生、社会和经济问题;必须采取严格管制措施,只限于医疗和科研应用;需开展国际合作,以协调有关行动。

公约要求各缔约国限制这类药品的可获得性;需要者必须持有医师处方;对其包装和广告宣传加以控制;建立监督和许可证制度;对其合理医疗和科研应用建立评估和统计制度,限制这类药品的贸易;各国向联合国药品管制机构报送有关资料;加强国家管理,采取有效措施减少药物滥用。

为加强对我国麻醉药品的管理,国务院于1987年颁布了《麻醉药品管理办法》,对这类药品的生产、供应、使用、运输和进出口管理等均作出了明确规定。

2005年8月,国务院重新修订并颁布了《麻醉药品和精神药品管理条例》,于2005年11月1日起施行。

根据《麻醉药品和精神药品管理条例》第三十八条规定:医务人员应当根据国务院卫生主管部门制定的临床应用指导原则,使用麻醉药品和精神药品。

受卫生部委托,中华医学会、中国医院协会药事管理专业委员会和中国药学会医院药学专业委员会组织有关专家起草了《麻醉药品临床应用指导原则》。

《麻醉药品临床应用指导原则》选取了2005年国家食品药品监督管理局、公安部、卫生部联合公布的麻醉药品和精神药品品种目录中临床常用的麻醉药品,从适应症、应用原则、使用方法、慎用及禁忌、不良反应、注意事项等几方面作出规定,指导医务人员在临床诊疗工作中合理使用麻醉药品。

阿片类药物依赖诊断治疗指导原则

阿片类药物依赖诊断治疗指导原则

阿片类药物依赖诊断治疗指导原则阿片类药物依赖是全世界药物依赖的主要问题之一。

为规范阿片类药物依赖的诊断治疗工作,卫生部于1993年发布《阿片类成瘾常用戒毒疗法的指导原则》(以下简称《指导原则》),对规范阿片类药物依赖的治疗起到积极作用。

随着戒毒医疗技术的不断发展,《指导原则》已不能满足戒毒医疗工作需要。

为进一步规范阿片类药物依赖的诊断治疗工作,卫生部组织专家对原《指导原则》进行了修订。

修订后的《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》侧重于生理脱毒阶段的诊断治疗,兼顾其他治疗措施,包括防复吸治疗和心理社会干预等。

阿片类药物包括天然类如鸦片、吗啡(阿片中的生物碱)、海洛因(吗啡的衍生物)以及人工合成类如美沙酮、度冷丁等。

阿片类药物具有镇痛、止咳、止泻、麻醉等药理作用,同时也具有较强的成瘾性和耐受性,滥用后易产生依赖。

一、临床表现(一)戒断症状。

滥用阿片类药物的种类、剂量、时间、途径、停药速度不同,戒断症状的严重程度也不一致。

短效药物如吗啡、海洛因一般在停药后8-12小时开始出现戒断症状,48-72小时达到高峰,持续7-10天。

长效药物如美沙酮一般在停药后1-3天出现戒断症状,可持续2周左右。

典型的戒断症状分为两大类:1.客观体征。

如血压升高、脉搏加快、体温升高、立毛肌收缩、瞳孔扩大、流涕、震颤、腹泻、呕吐、失眠等。

2.主观症状。

如肌肉骨骼疼痛、腹痛、食欲差、无力、疲乏、不安、喷嚏、发冷、发热、渴求药物等。

(二)急性中毒症状。

在大剂量滥用阿片类药物后,出现精神运动性抑制,言语不清、昏睡甚至昏迷;体征有针尖样瞳孔(深昏迷时也可能由于缺氧瞳孔扩大)、呼吸抑制、肺水肿、心率减慢、心律失常等。

(三)其他症状。

可出现精神障碍如人格障碍、情绪障碍和精神病性症状等。

存在不同程度的社会功能损害,表现为工作学习困难、逃学、不负责任和不履行家庭责任等。

二、诊断诊断参照ICD-10阿片类药物依赖诊断标准:(一)对阿片类药物有强烈的渴求及强迫性觅药行为。

药物依赖性的预防与治疗

药物依赖性的预防与治疗
药物依赖性的治疗与预防
药物-心理-社会
由于药物成瘾的机理尚未完全阐明,治 疗上无特效方法。一般采用综合性治疗 措施,包括药物治疗、心理干预、不良 行为矫正等。
药物依赖的治疗
阿片类成瘾占目前我国需治疗的药物成瘾者 总数70%以上,我们将重点介绍其戒毒治疗。
阿片类药物包括阿片、吗啡与可待因(阿片 中的生物碱)、海洛因(吗啡的衍生物)以及 具有吗啡样作用的人工合成化合物如度冷丁、 美沙酮、盐酸二氢埃托啡等。
(2) 非阿片类药物:可乐宁、洛非西定; 莨菪碱类药物; 可乐定(clonidine):有对抗阿片药戒断症状 的作用,无成瘾性,不能克服心理依赖性, 1~2mg/d,5d后减量,用药中注意低血压和嗜 睡
(3) 非依赖性精神药物:常用的有抗 精神病药物氯丙嗪、氯氮平;非依赖性 抗癫痫药物氯硝安定、卡马西平、苯妥 英钠等;
强制戒毒和自愿戒毒的共同点,都是吸毒人员 到戒毒机构接受戒毒治疗;区别是强制戒毒是 依法强迫戒毒,自愿戒毒是在自愿的情况下主 动接受戒毒。
实践结果表明,该方法对于吸毒时间不长、用量不
大、毒瘾不严重者和有坚强毅力自愿戒毒者是可以的,
而对严重毒瘾者并不适用。
该方法对戒断者来说,过于残酷,戒毒者要地狱般
地煎熬三四天,戒断症状基本消失要7-10天,迁延戒断
症状甚至要一年半载才能淡下来。多数戒断者不堪承受
毒瘾的折磨,甚至有的被强行戒断者发生自残、自杀行
但2004年11月2日晚中央电视台新闻 联播特别指出,脑外科手术戒毒目前 暂时不宜推广。因处于实验阶段,技 术尚不成熟,是否对病人有其他不利 影响需进一步确定。
治疗阿片类瘾的戒毒药物
(1) 阿片受体激动剂:选用依赖性低、作 用时间长的镇痛药物来替代戒毒者所需的毒 品量,逐日减少并限制用量直到脱毒。替代 疗法又称递减疗法或替代脱毒疗法,是目前 国内外毒品成瘾脱毒治疗中最常用的方法, 也是各国官方积极推荐使用的一种戒毒方法。 也可用阿片受体部分激动剂(如盐酸丁丙诺 啡)

阿片类物质使用相关障碍诊断治疗指导原则

阿片类物质使用相关障碍诊断治疗指导原则

阿片类物质使用相关障碍诊断治疗指导原则发布时间:2017-12-06为规范阿片类物质使用相关障碍的诊断治疗工作,原卫生部于1993 年发布了《阿片类成瘾常用戒毒疗法的指导原则》,并于2009年9月进行了修订,修订后的名称为《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》(以下简称《指导原则》)。

随着《中华人民共和国禁毒法》和《戒毒条例》的实施,以及戒毒医疗技术的不断发展和新的戒毒理念的问世,《指导原则》已经不能满足戒毒医疗工作的需要,为此国家卫生计生委组织专家对《指导原则》进行了修订,修订后更名为《阿片类物质使用相关障碍诊断治疗指导原则》。

修订后的《阿片类物质使用相关障碍诊断治疗指导原则》规范和统一了诊断标准和方法,明确了治疗目的、治疗方法和有效治疗的基本要素,增加了药物维持治疗和防复发治疗干预的内容。

阿片类物质包括天然类如鸦片、从阿片中提取的吗啡生物碱及其人工半合成或合成的衍生物。

常见的阿片类物质有鸦片、吗啡、海洛因、美沙酮、丁丙诺啡、哌替啶和芬太尼等,均具有镇痛、镇静、改变心境(如欣快)、镇咳及呼吸抑制等药理、毒理作用。

反复使用阿片类物质可出现耐受性、依赖综合征、戒断综合征等物质使用相关障碍。

一、临床表现(一)急性中毒症状因单次过量使用阿片类物质所致,主要表现有反应迟钝、意识丧失、呼吸抑制,严重的可导致死亡。

典型的临床“三联征”表现为:昏迷、针尖样瞳孔和呼吸抑制(呼吸节律变慢、深度变浅,严重时可降至2-4次/分钟)。

其它表现有皮肤湿冷、体温降低、紫绀、肺水肿、心律减慢、休克、下颌松弛及舌后坠等。

(二)戒断症状1.戒断综合征症状:指停止或减少使用阿片类物质,或使用阿片受体拮抗剂后出现的一组特殊症状群。

2.急性戒断症状和体征:⑴症状:渴求感、恶心、呕吐、肌肉疼痛、骨关节痛、腹痛、不安、食欲差、疲乏、发冷、发热等;⑵体征:流泪流涕、哈欠、喷嚏、瞳孔扩大、出汗、鸡皮征、血压升高、脉搏和呼吸加快、体温升高、震颤、腹泻、失眠、男性自发泄精、女性出现性兴奋等;⑶精神障碍(例如焦虑、抑郁和睡眠障碍等)。

阿片类药物防滥用药学技术研究进展

阿片类药物防滥用药学技术研究进展

㊀基金项目:泰山产业领军人才工程支持项目ꎻ烟台市省级以上领军人才专项配套经费资助作者简介:丁嘉信ꎬ男ꎬ硕士ꎬ工程师ꎬ研究方向:药物制剂开发ꎬE-mail:407353726@qq.com通信作者:薛云丽ꎬ女ꎬ硕士ꎬ工程技术应用研究员ꎬ研究方向:制药工程技术及知识产权保护ꎬTel:0535-3828009ꎬE-mail:xu ̄eyunli@luye.com阿片类药物防滥用药学技术研究进展丁嘉信1ꎬ王艳莉2ꎬ王萌1ꎬ薛云丽1(1.山东绿叶制药有限公司ꎬ山东烟台264003ꎻ2.烟台市科技创新促进中心ꎬ山东烟台264003)摘要:阿片类药物在治疗中重度疼痛的药物中占有重要地位ꎬ但在其应用过程中出现了大量药品滥用与成瘾的现象ꎬ引发了严重的社会问题ꎮ美国作为药品滥用程度最严重的国家之一ꎬ2011年前后ꎬFDA先后发布了一系列有关阿片类药物开发的指导原则和评价通则ꎬ加快并促进了药品防滥用方面技术的革新ꎮ本文根据«Abuse-DeterrentOpioids EvaluationandLabelingGuidanceforIndustry»中提出的几种药品防滥用技术对近年来国外各种阿片类上市药物进行分析ꎬ期望对国内相关领域的研究提供帮助ꎮ关键词:阿片类药物ꎻ防滥用技术ꎻ聚氧乙烯ꎻ拮抗剂ꎻ厌恶剂中图分类号:R969.3㊀文献标志码:A㊀文章编号:2095-5375(2024)02-0178-006doi:10.13506/j.cnki.jpr.2024.02.013Advancesinstudiesonopioidswithabuse-deterrentformulationsDINGJiaxin1ꎬWANGYanli2ꎬWANGMeng1ꎬXUEYunli1(1.ShandongLuyePharmaceuticalCo.ꎬLtd.ꎬYantai264003ꎬChinaꎻ2.YantaiScienceandTechnologyInnovationPromotionCenterꎬYantai264003ꎬChina)Abstract:Opioidshaveplayedanimportantroleinthetreatmentofmoderateandseverepain.Butalargenumberofdrugabuseandaddictionhaveemergedintheirapplicationꎬwhichhascausedserioussocialproblems.TheUnitedStatesisoneofthecountrieswiththemostseriousdrugabuse.Around2011ꎬFDAsuccessivelyissuedaseriesofguidelinesandeval ̄uationrulesonthedevelopmentofopioidsꎬspeedingupandpromotingtheinnovationofdrugabusepreventiontechnology.Weanalyzesvariousopioidsonthemarketabroadinrecentyearsaccordingtoseveraldrugabusepreventiontechnologiesproposedinthe"Abuse-DeterrentOpioids EvaluationandLabelingGuidanceforIndustry".Itisexpectedtobehelpfultodomesticresearchinrelatedfields.Keywords:OpioidsꎻAbuse-deterrentꎻPEOꎻAntagonistꎻAversion㊀㊀阿片类药物是一种有长期使用历史的镇痛药[1]ꎬ临床分为强阿片类药物和弱阿片类药物ꎬ强阿片类包括吗啡㊁芬太尼㊁哌替啶㊁羟考酮等ꎬ弱阿片类药物分为可待因㊁双氢可待因等ꎮ阿片类药物其作用于中枢神经系统和周围神经系统的μ㊁δ㊁κ受体ꎬ能发挥中枢镇痛作用ꎬ并能刺激多巴胺能系统使人体产生欣快感[2]ꎬ同时也会产生抑制呼吸㊁抑制肠胃运动及心动过缓等副作用ꎮ阿片类药物的滥用和成瘾是一场影响公共健康以及社会和经济福利的严重国家危机ꎮ阿片类药物滥用涉及的医疗保健㊁生产力损失㊁成瘾治疗和刑事司法介入的成本给社会带来了巨大的经济负担ꎮ美国人口数量占全球的5%ꎬ而其每年消耗的阿片类药品数却占全球总量的70%[3]ꎬ2019年美国药物过量死亡病例中ꎬ超过70%的死亡与阿片类药物有关ꎬ涉及人数近50000人[4]ꎮ而受到COVID-19大流行的影响ꎬ2020年美国的药物过量死亡病例增加至92000人ꎬ其中62%的死亡病例涉及美沙酮以外的合成阿片类药物ꎬ为2013年的18倍[5]ꎮ由于历史原因ꎬ我国对阿片类药物的使用十分谨慎ꎮ我国拥有着全世界五分之一的人口ꎬ阿片类药物的使用量不足全世界的5%ꎮ近十年来阿片类药物的使用量逐年增长[6]ꎬ对阿片类药物的使用如分娩镇痛㊁意外伤害等方面的接受度也有所提高ꎬ同时也提示对阿片类药物的滥用预防亦应提上日程ꎮ对此ꎬ国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)于2023年3月发布«阿片类口服固体仿制药放滥用药学研究技术指导原则(试行)»建议对于阿片类仿制药品开展防滥用特性的研究ꎮ1㊀阿片类药物的滥用最常见的滥用阿片类药物方式是服用远超治疗剂量的制剂ꎮ然而ꎬ也有很多滥用者经常通过破坏缓释制剂的剂型[7]或改变给药途径(例如ꎬ包括静注或鼻吸入的非口服途径)来达到较高的药物浓度[8]ꎮ由于缓释制剂中药品规格通常较速释制剂大ꎬ故相对速释制剂更易实现 剂量倾泻 (dose-dumpling)效应ꎬ即在人体中更快地释放最大浓度的阿片类药物ꎬ以实现更强的精神活性[9-10]ꎮ除了静注和鼻吸入等常规滥用方式外ꎬ饮酒也是吸毒者经常使用到的一种做法[11]ꎮ与水相比ꎬ一些药物和辅料在乙醇等有机溶剂中会具有更高的溶解度ꎬ乙醇会导致药物的吸收速度和程度发生变化ꎬ因此可以观察到药物突释ꎬ这被称为酒精诱导的剂量倾泻ꎬ这会对药物的安全性产生较大改变并可能危及生命[12]ꎮ为改变阿片类药物滥用ꎬ引导企业对药品技术的进步及革新ꎬ美国FDA于2015年颁布«Abuse-DeterrentOpioidsEvaluationandLabelingGuidanceforIndustry»和2017年颁布«GeneralPrin ̄ciplesforEvaluatingtheAbuseDeterrenceofGenericSolidOralOpioidDrugProducts»ꎬ规定阿片类药品上市前需进行三类研究:体外实验室破坏和提取研究㊁药代动力学研究㊁可能的临床滥用研究ꎻ并在上市后进行额外研究ꎮCDE于2023年3月发布的«阿片类口服固体仿制药防滥用药学研究技术指导原则(试行)»具体内容与FDA指导原则大致相同ꎮ2㊀阿片类药物防滥用的药学技术根据以上指导原则及通则并结合实际情况ꎬ总结目前防滥用的药学技术应用一般分为以下7种情况ꎬ分述如下ꎮ2.1㊀应用物理/化学屏障技术2.1.1㊀应用物理屏障技术㊀物理屏障指通过增强制剂本身的机械强度或黏度来防止药物的突释㊁吸收及提取ꎬ常用的物理屏障的材料有聚氧乙烯(PEO)㊁蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)㊁脂类㊁超吸收剂㊁陶瓷颗粒等[13]ꎬ近年来ꎬ由于PEO的工艺难度大催化体系复杂昂贵等原因ꎬ高分子接枝共聚物也被开发应用于防滥用制剂的制备ꎬ如聚乙烯醇接枝单甲氧基聚乙二醇(mPEG)聚合物(PVA-g-mPEG)等[14]ꎮ近年来常见的以物理屏障来防止滥用的产品如表1所示ꎮ表1㊀应用物理屏障技术代表产品概况使用技术涉及产品活性成分厂家原理FDA状态OROSExalgoER盐酸氢吗啡酮Mallinckrodt制药公司片㊁包衣已撤市INTACOpanaER盐酸羟考酮远腾制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型已撤市NucyntaER盐酸他喷他多詹森制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型在售AVERSIONOxaydoIR盐酸羟考酮Acura制药公司聚氧乙烯直压在售BeadTekZohydroER胶囊酒石酸氢可酮Zogenix制药公司聚氧乙烯制粒㊁包衣已撤市RESISTECTarginiqER盐酸羟考酮㊁盐酸纳洛酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术已撤市RESISTECHysinglaER酒石酸氢可酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术在售 盐酸羟考酮㊁对乙酰氨2.1.1.1㊀聚氧乙烯(PEO)㊀如上表1所示ꎬ聚氧乙烯是防滥用制剂中最常用的辅料ꎬPEO由环氧乙烷聚合得到的非离子型㊁无毒性的亲水性聚合物ꎬ可溶于水和部分有机溶剂ꎬ其系列产品的玻璃化转变温度(Tg)范围为-57~-50ħꎬ且其分子量对Tg没有明显影响ꎬ这就使PEO系列产品很难发生脆性形变而被外力粉碎ꎻPEO的熔点在65~70ħ之间[15]ꎬ溶于热水和冷水ꎬ但当溶液的温度接近水的沸点时ꎬ聚合物就会产生沉淀ꎬ此温度称为昙点ꎬ且其溶解速度非常慢ꎬ溶于水之后成为黏稠的凝胶状ꎬ可有效防止药物的提取和滥用[16]ꎬ这些特性使得PEO可适应多种制剂制备技术ꎮ①直压:Mallinckrodt公司运用AcuFonn GR药物传递技术ꎬ将PEO作为缓释聚合物材料制备成含有羟考酮和对乙酰氨基酚两种成分ꎬ同时具有速释和缓释部分的双层片[17]ꎬ其中部分对乙酰氨基酚和羟考酮包含在速释部分中ꎬ剩余部分包含在缓释层中ꎬ达到用药后半小时能迅速释放药物的同时ꎬ解决了盐酸羟考酮半衰期短的问题达到能持续作用8h的目的ꎻAcura制药公司将含有阿片类药物㊁PEO㊁崩解剂㊁十二烷基硫酸钠(SDS)和刺激性物质的混合物利用粉末直压技术成功上市Oxaydo速释片剂[18]ꎬ可以在滥用时起到刺激鼻腔和静脉的作用ꎮ②热处理:由于PEO具有热塑性ꎬ热处理会使片剂具有更高的抗破碎性ꎬ美国普渡制药由此开发了RESISTEC技术ꎬ将PEO进行热处理ꎬ使之填满颗粒之间空隙ꎬ使颗粒间结合更加紧密ꎬ不易被破坏[18]ꎬ以此技术优化和上市了OxyContin[20]㊁Targin ̄iq[21-22]㊁HysinglaER[23]等缓释片产品ꎮ③制粒:Mallinckrodt制药公司将PEO与乙基纤维素制粒制备成具双核心由半透膜包裹的Exalgo缓释片剂ꎬ由于其的高硬度和外膜连续性使其很难被粉碎和提取[24]ꎮZogenix制药公司使用PEO制备酒石酸氢可酮颗粒ꎬ将制得的缓释颗粒与含药速释颗粒㊁不含药凝胶颗粒混合[25]ꎬ制得Zohydro缓释胶囊ꎬ达到氢可酮缓慢持续起效的同时且能防止滥用情况的发生ꎮ④热熔挤出:远腾制药公司㊁詹森制药公司以PEO为辅料ꎬ使用热熔挤出㊁冷却成型技术ꎬ分别上市了Opana㊁Nucynta缓释片剂ꎮ热熔挤出材料制备的片剂可得到500N的硬度[26]ꎬ可有效杜绝片剂被外力破坏的情况发生ꎬ大大降低了产品被篡改剂型滥用的情况发生ꎮ2.1.1.2㊀黄原胶㊁羟丙甲纤维素(HPMC)㊀以黄原胶㊁HPMC为代表的凝胶骨架型材料也是常见的物理屏障辅料ꎬ虽和聚氧乙烯产品(如PolyoxTM)相比ꎬHPMC会降低制剂的抗压性及物理操作的难度ꎬ但由于其自身易吸水溶胀的特性可有效防止活性物质的提取ꎬ注射及可阻止吸入滥用[27]ꎮInspirionDelivery公司以黄原胶和HPMC制成片芯ꎬ经隔离层包裹ꎬ外层为含药层压制形成ꎮ正常服用情况下ꎬ由于隔离层的包裹ꎬ片芯不会发挥作用ꎻ当受到外力时ꎬ隔离层破坏ꎬ水分进入片芯ꎬ片芯吸水膨胀形成凝胶ꎬ进而发挥物理屏障的作用[28]ꎮ2.1.2㊀应用化学屏障技术㊀化学屏障通常指将药物以复合盐的形式处理ꎬ相对于常见的盐酸盐㊁硫酸盐等形式ꎬ处理后的原料会有更低溶解速率ꎬ如形成脂肪酸盐㊁络合物㊁离子交换树脂等[6]ꎮCollegium制药公司利用DETERx技术ꎬ将游离羟考酮与脂肪酸结合形成溶解度较低的盐ꎬ药物以脂肪酸盐的固体形式分散于蜡质材料中ꎬ喷雾冷凝干燥后制成Xtampza控释胶囊ꎮ由于形成的微球难溶于水ꎬ有一定的缓释和抗外力特性ꎬ在体外情况下很难进行提取ꎬ但人体服用后ꎬ在消化道中消化液的作用下微球及脂肪酸盐会缓慢溶解ꎬ以此来达到防滥用的效果[29]ꎬ并且在体外使用工具粉碎之后ꎬ仍能保持其缓慢释放的特性[30]ꎮ2.2㊀添加拮抗剂㊀拮抗剂可特异性地与阿片类药物竞争性的争夺受体ꎬ阻断欣快感ꎬ使机体产生戒断反应ꎮ常用的拮抗剂主要有盐酸纳曲酮和盐酸纳洛酮ꎬ根据加入方式和作用方式的不同ꎬ分为隔离拮抗剂(isolationantagonist)和非隔离拮抗剂(non-isolationantagonist)ꎮ在正常服用后会被机体吸收的加入方式称为非隔离拮抗剂ꎬ反之ꎬ正常服用时ꎬ机体几乎无法被吸收ꎬ而剂型被破坏后会发挥作用的加入方式为隔离拮抗剂ꎮ纳洛酮口服时首过效应明显ꎬ正常服用后生物利用度低ꎬ常以非隔离拮抗剂使用ꎮ法国爱的发公司研发的羟考酮纳洛酮缓释片中ꎬ羟考酮与纳洛酮以2ʒ1的比例加入ꎬ并在辅料中使用聚醋酸乙烯聚维酮混合物以获得制剂的较高硬度ꎬ使产品难以被外力破坏[31]ꎬ且纳洛酮使滥用者在以其他非口服途径使用时ꎬ由于纳洛酮的拮抗作用将产生剧烈的不适感ꎮ与纳洛酮相反ꎬ纳曲酮却具有强大的生物活性ꎬ且1994年美国FDA就已经批准纳曲酮用于酒精上瘾的治疗[32]ꎮ由于其服用会产生强烈的不良反应ꎬ通常将其作为隔离拮抗剂来使用ꎮAlpharma制药公司研发硫酸吗啡和盐酸纳曲酮缓释胶囊(Embeda)ꎬ通过多层微丸包衣技术ꎬ用隔离层将纳曲酮包裹在微丸里层ꎬ使之在常规口服时ꎬ纳曲酮不发挥作用[33]ꎬ在制剂受到外力破坏时ꎬ纳曲酮释放出来发挥阿片类拮抗作用ꎬ使机体产生戒断症状ꎬ但由于技术不成熟等生产问题Embeda被多次召回并于2011年自动撤市[22]ꎮ2.3㊀添加厌恶剂㊀厌恶剂指会使机体产生明显不良反应的物质ꎬ通常在常规医疗剂量下ꎬ不会产生不良反应ꎬ但在多倍剂量滥用的情况下ꎬ会产生明显的不适反应ꎮ烟酸和阿托品都是药品防滥用中典型的厌恶剂ꎮ烟酸有扩张血管的作用ꎬ过量时会产生潮热感ꎻ阿托品过量会造成口鼻咽喉干燥㊁视力模糊㊁皮肤潮红㊁呕吐㊁心动过速等症状ꎻ2011年上市的Oxecta产品使用了AVERSE技术ꎬ在处方中添加SDS可有效降低此产品的鼻吸滥用率[34]ꎮ但由于厌恶剂产生的效果可通过一般常见药物抑制ꎬ且受到个体及食物影响较大ꎬ所以在阿片类防滥用方面应用较少ꎮ此外ꎬ对于需要高剂量镇痛剂的患者ꎬ厌恶剂可能会限制其有效性的发挥[35]ꎮ2.4㊀改变给药系统㊀近年来ꎬ为改变阿片类药物滥用的情况ꎬ更多的公司改变传统的口服㊁注射的方式ꎬ开发出长效贴剂ꎬ缓释埋入制剂等剂型ꎮIndivior制药公司一项皮下埋入制剂专利指出可将阿片类药物与高分子缓释材料及促渗剂等辅料制备成缓释制剂ꎬ可每周或每月进行皮下注射[36]ꎻ2017年该公司已上市Sublocade皮下植入制剂ꎬ2016年TITAN制药公司上市Probuphine皮下植入制剂ꎬ但由于个体吸收差异的区别ꎬ该产品的应用还是有一定局限ꎮ由于部分阿片类药物如丁丙诺啡的亲脂性较高ꎬ透皮吸收也会产生良好的作用效果ꎬ且高分子粘胶也给活性成分提取增加难度ꎬ故近年来发展迅速ꎬ德国Grünenthal㊁德国Mundipharma㊁普渡等制药公司研发的丁丙诺啡透皮贴剂均已获批上市销售ꎮ2.5㊀开发前药㊀前药技术是指制剂中的药物需在体内酶的催化转换下才能成为活性成分的技术ꎬ此技术可以有效避免注射类药物滥用情况ꎬ但是否能制止口服滥用情况的发生还有待研究ꎮEnsysceBiosciences公司研发的以胰蛋白酶激活的防滥用技术(trypsin-activatedabuseprotectionꎬTAAP)和多丸药物防滥用技术(multi-pillabusere ̄sistantꎬMPAR)ꎮTAAP技术是在阿片类药物上连接氨基酸形成前体药物ꎬ当药物经过口服到达小肠后ꎬ胰蛋白酶切除前体药物上的氨基酸成分ꎬ恢复药物的活性ꎮ由于胰蛋白酶仅存在于小肠中ꎬ因此通过注射㊁咀嚼或鼻吸途径均无法满足药物滥用的需求ꎮMPAR技术是在制剂中加入胰蛋白酶抑制剂防止过量摄入前体药物来产生欣快感[37]ꎮ2.6㊀合用-联合以上两种及以上方法㊀将物理屏障㊁化学屏障㊁拮抗剂㊁厌恶剂等以上几种技术联合应用会产生更加明显㊁稳定的效果ꎮKashiv制药公司将阿片类化合物与高分子聚环氧乙烯制备成颗粒ꎬ并使用涂层包裹ꎻ纳洛酮与脂质结合制备成颗粒ꎬ将二者混合制备成胶囊剂等剂型ꎬ利用了物理屏障㊁拮抗剂等技术ꎬ使同时应用3个及以上单位制剂时有效减少和防止阿片类药物过量的影响[38]ꎮ2.7㊀发现新材料新技术㊀除此之外ꎬ近年来还有许多新材料和新技术的发展为阿片类药物的防滥用提供了更多选择ꎬ如王莉等[39]将丙烯酸树脂经过及季铵化处理后形成的交联聚丙烯酸树脂Ⅳꎬ其中的季铵基团结构与胆碱结构类似ꎬ对人体几乎没有毒性ꎬ且经测试具有较好的防溶剂提取性能ꎬ表现出良好防滥用药物辅料的潜质ꎮOng等[40]使用两种分子量等级的羟丙基纤维素(HPC)及聚环氧乙烷(PEO)利用粉末挤出三维(3D)打印出具有良好防乙醇提取和防滥用性能的曲马多缓释片剂ꎬ如图1所示ꎮ发现PEO的加入可明显增加制剂密度ꎬ提高制剂在鼻吸入试验中对物理篡改的抵抗力ꎬ并延迟了它们在溶剂提取试验中的溶解ꎮ㊀A.以HPC为辅料打印的片剂ꎻB.以HPC和PEO为辅料打印的片剂图1㊀加入PEO前后3D打印片剂X射线扫描图㊀㊀Dodu等[41]发现一种大麻素受体1型(CB1受体)阳性变构调节剂在羟考酮依赖的小鼠中完全阻断了拮抗剂引起的腹泻和体重减轻等症状ꎬ提示CB1受体阳性变构调节剂可能抑制阿片类药物戒断反应的发生ꎬ为治疗阿片类药物依赖提供了一种新策略ꎮTuhin等[42]通过药物修饰增加药物极性ꎬ从而限制药物通过血脑屏障ꎬ使其表现出更强的效力㊁外周选择性ꎬ以此ꎬ可以偶联药物来治疗便秘和其他阿片类药物相关的副作用ꎮ3㊀结语20世纪70年代初期ꎬ国外已开始防止阿片类药物成瘾疫苗的研究ꎬ但由于纳曲酮等拮抗剂的发现及其本身开发难度大而多次被搁置和失败[43]ꎻ2014年ꎬ澳大利亚针对已上市防滥用制剂ꎬ选择了522名有篡改剂型经验的使用者进行评估ꎬ在经过4到7个月的使用后ꎬ使用者的篡改意愿从原来的81%降低至30%以下[44]ꎮ可见ꎬ现阶段防滥用制剂相比于普通制剂有一定降低药品滥用的比例ꎬ但不能完全避免滥用情况的发生ꎬ仍然有人通过过量服用和特殊手段来破坏剂型达到滥用的目的ꎬ大量含防滥用技术的制剂上市后被发现仍难以有效防止滥用情况的发生而被迫撤市ꎮ我国麻精类药品监管力度大ꎬ药品滥用发生率相对较低ꎬ疼痛患者的合理需求受到一定影响ꎬ随着文化的渗透和人员的流动㊁治疗理念的改变以及医疗水平提高ꎬ阿片类用药呈逐年增加趋势ꎬ为避免药品滥用的发生ꎬ防滥用技术的研发仍需要继续探索ꎬ相关企业应抓住基团化预处理㊁3D打印等新材料㊁新技术新方法的机会ꎬ积极探索研发新一代更先进更安全的药品ꎬ为降低滥用风险㊁满足临床使用和监管需求做出贡献ꎮ参考文献:[1]㊀WALKERG.Theopioidcrisis:a21stcenturypain[J].DrugsTodayꎬ2018ꎬ54(4):283-286.[2]KIGUCHIANꎬKOMC.Potentialtherapeutictargetsforthetreatmentofopioidabuseandpain[J].Advpharma 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阿片类药物一般用药原则增加


2021/3/26
35
三阶梯给药
第三阶梯用药-强阿片制剂
优点
无天花板效应,中国药典规定:吗啡无极 量,随疼痛加剧可以不断增加剂量。
作用机制
阿片类药物与感觉神经元上的阿片受体 结合,抑制兴奋性递质(可能为P物质)的 释放,从而防止痛觉传入脑内。
2021/3/26
36
三阶梯给药
理想的阿片类镇痛药物
高选择性,强效镇痛作用
长期应用可伴有威胁生命的器官并发症:
消化道出血、血小板功能障碍、肾损害、
过敏反应等
对乙酰氨基酚:肝脏损害
长期服用NSAIDs,安全性令人担忧
2021/3/26
18
WHO三阶梯 VS NCCN 指 南
WHO基本原则
按阶梯给药 尽量口服 按时给药 个体化 注意具体细节
NCCN指南
按阶梯给药
二阶梯弱化
1.尽量口服; 2.按时而非按需(prn)给药; 3.按阶梯给药; 4.按个体给药-剂量滴定方法; 5.注意细节及实际效果,包括副作用防治。
2021/3/26
32
三阶梯给药
含义:根据疼痛的轻、中、重程度不等,分别选 择第一、二、三阶梯药物。 第一阶梯:非阿片类(非麻醉),主要为非甾体
类(NSAID); 第二阶梯:弱阿片类,代表药为可待因 第三阶梯:强阿片类,主要为吗啡以及芬太尼。
➢ 严重的不可控的疼痛是医学急症,应该及时处理 ➢ 对于所有的疼痛要提供心理社会支持,提供患者
和家庭宣教 ➢ 每次随访要重新评估患者对舒适度和功能需求
2021/3/26
22
NCCN成人癌痛临床实践指南
2010 VS 2009(3)
新增加了一种阿片类药物向另一种阿片类 药物转换示例

麻醉药品临床应用指导原则

麻醉药品临床应用指导原则前言药物滥用已经成为对人类生存和发展构成重大威胁的全球化问题,引起各国政府的高度重视。

药物滥用是指与医疗目的无关,由用药者采用自我给药的方式,反复大量使用有依赖性的药物,利用其致欣快作用产生松弛和愉快感,从而逐渐产生对药物的渴望和依赖,由于不能自控而发生精神紊乱,并产生一些异常行为,经常会导致严重后果。

麻醉药品是指连续使用后容易产生身体依赖性,能成瘾癖的药品。

这类药品具有明显的两重性,一方面有很强的镇痛等作用,是医疗上必不可少的药品,同时不规范地连续使用又易产生依赖性,若流入非法渠道则成为毒品,造成严重社会危害。

根据国际《麻醉药品单一公约》,对于麻醉药品的医疗和科学价值给予充分肯定;滥用这些药物会产生公共卫生、社会和经济问题;必须采取严格管制措施,只限于医疗和科研应用;需开展国际合作,以协调有关行动。

公约要求各缔约国限制这类药品的可获得性;需要者必须持有医师处方;对其包装和广告宣传加以控制;建立监督和许可证制度;对其合理医疗和科研应用建立评估和统计制度,限制这类药品的贸易;各国向联合国药品管制机构报送有关资料;加强国家管理,采取有效措施减少药物滥用。

为加强对我国麻醉药品的管理,国务院于1987年颁布了《麻醉药品管理办法》,对这类药品的生产、供应、使用、运输和进出口管理等均作出了明确规定。

2005年8月,国务院重新修订并颁布了《麻醉药品和精神药品管理条例》,于2005年11月1日起施行。

根据《麻醉药品和精神药品管理条例》第三十八条规定:医务人员应当根据国务院卫生主管部门制定的临床应用指导原则,使用麻醉药品和精神药品。

受卫生部委托,中华医学会、中国医院协会药事管理专业委员会和中国药学会医院药学专业委员会组织有关专家起草了《麻醉药品临床应用指导原则》。

《麻醉药品临床应用指导原则》选取了2005年国家食品药品监督管理局、公安部、卫生部联合公布的麻醉药品和精神药品品种目录中临床常用的麻醉药品,从适应症、应用原则、使用方法、慎用及禁忌、不良反应、注意事项等几方面作出规定,指导医务人员在临床诊疗工作中合理使用麻醉药品。

药物临床试验依赖性研究技术指导原则

2022 年9 月一、背景 (1)二、研究对象 (2)三、研究时机 (3)四、研究方法 (4)(一)滥用相关不良事件收集 (4)(二)认知和行为测试 (7)(三)躯体依赖性(戒断反应)评估 (7)(四)人类滥用潜力(Human Abuse Potential, HAP)研究 .. 91、实施条件 (9)2、受试者 (10)3、研究设计 (10)4、评估指标 (12)5、统计分析 (15)五、说明书撰写要求 (17)六、小结 (17)七、名词解释 (18)八、参考文献 (20)一、背景药物依赖性(Dependence)是指由于药物对躯体(生理)或精神(心理)的药理作用而使机体产生反复用药的需求,以使其感觉良好或避免感觉不适。

药物依赖性评估可用于判断药物依赖性程度和使用风险,指导说明书撰写,决策药品上市后风险监测要求及管理标准(如列入麻醉药品目录或精神药品目录)等。

评价药物依赖性依靠对药学、非临床和临床证据的综合评估,以判断药物滥用潜力。

临床依赖性评估是滥用潜力药物安全性评价的重要内容,由于具有特殊研究目的和评价要求,其研究过程及数据来源贯穿于临床研究全程,通过对临床研究全程产生的相关数据的综合分析,得到关于药物临床依赖性情况的证据,与药学和非临床证据一起纳入药物依赖性的综合评估。

药物非临床依赖性评估的要求已在 2022 年 1 月发布的《药物非临床依赖性研究技术指导原则》中予以阐述,本指导原则将介绍药物临床依赖性评估的相关要求。

本指导原则主要适用于在我国研发的具有滥用潜力的创新药和改良型新药。

应用本指导原则时,应同时参考药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice,GCP)、人用药品技术要求国际协调理事会(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceutic als for Human Use, ICH)和其他境内外已发布的相关技术指导原则。

阿片制剂的防滥用技术

阿片制剂的防滥用技术阿片类药物一直是治疗中度至重度疼痛的最有效药物,且被WHO认定为三阶梯癌痛治疗的常规用药,在缓解疼痛上具有无可取代的地位。

然而,阿片类药物同时也存在严峻的成瘾、滥用风险,由其所导致的社会问题亦在全球范围内不断凸显。

阿片类药物可以通过口服、吸食、静注等多种途径被滥用,其中口服途径滥用占比72%~97%,为阿片类药物最常见的滥用形式。

据WHO统计,每年大约有70000 ~100000人因过量使用阿片类药物死亡。

因此,阿片类药物滥用风险的不断催生了能防止篡改和滥用的新型药物制剂的开发,如何能够防止阿片类药物滥用的同时并能满足疼痛治疗的需求,开发能够抵抗各种篡改和滥用特性的新型药物制剂成为世界各国均密切关注的重大公共卫生问题。

为鼓励、支持和加速研发遏制药物滥用的阿片类制剂,2013 年1 月,FDA 率先公布了“防滥用的阿片类药物——评价和说明书”指导原则(草案)。

根据该草案,被FDA认定为具有遏制滥用特性的产品将被允许在标签上添加“具有遏制滥用特性”的声明,声明共分为4 个等级。

该草案的真实目的一方面在于满足患者必需的镇痛治疗的同时尽可能减少和防止阿片类药物的滥用和误用;另一方面也对获得该声明的药品的企业采取保护措施,因为它提出了:仿制药若要上市,除了证明其具有相同的药效、安全性之外,还必须证明具有相同的可遏制滥用特性。

所以,该指导原则(草案)的提出有助于促进生产企业投入研发此类产品。

2015 年4 月1 日,FDA 在《联邦记事》中公开发布了“防滥用的阿片类药物评价和说明书”的最终指南。

随后,2016 年3 月24 日FDA 再次发布“评价口服固体阿片类药物仿制药滥用威慑的一般性原则”,要求确认仿制药与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径、规格,以及仿制药与原研药是生物等效的,其非活性成分和组分在按处方使用的条件下是安全的。

确保在所有可能的滥用途径下,仿制药具有不低于原研药的防滥用措施,将仿制药滥用的风险降到最低。

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阿片类药物依赖诊断治疗指导原则阿片类药物依赖是全世界药物依赖的主要问题之一。

为规范阿片类药物依赖的诊断治疗工作,卫生部于1993年发布《阿片类成瘾常用戒毒疗法的指导原则》(以下简称《指导原则》),对规范阿片类药物依赖的治疗起到积极作用。

随着戒毒医疗技术的不断发展,《指导原则》已不能满足戒毒医疗工作需要。

为进一步规范阿片类药物依赖的诊断治疗工作,卫生部组织专家对原《指导原则》进行了修订。

修订后的《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》侧重于生理脱毒阶段的诊断治疗,兼顾其他治疗措施,包括防复吸治疗和心理社会干预等。

阿片类药物包括天然类如鸦片、吗啡(阿片中的生物碱)、海洛因(吗啡的衍生物)以及人工合成类如美沙酮、度冷丁等。

阿片类药物具有镇痛、止咳、止泻、麻醉等药理作用,同时也具有较强的成瘾性和耐受性,滥用后易产生依赖。

一、临床表现(一)戒断症状。

滥用阿片类药物的种类、剂量、时间、途径、停药速度不同,戒断症状的严重程度也不一致。

短效药物如吗啡、海洛因一般在停药后8-12小时开始出现戒断症状,48-72小时达到高峰,持续7-10天。

长效药物如美沙酮一般在停药后1-3天出现戒断症状,可持续2周左右。

典型的戒断症状分为两大类:1.客观体征。

如血压升高、脉搏加快、体温升高、立毛肌收缩、瞳孔扩大、流涕、震颤、腹泻、呕吐、失眠等。

2.主观症状。

如肌肉骨骼疼痛、腹痛、食欲差、无力、疲乏、不安、喷嚏、发冷、发热、渴求药物等。

(二)急性中毒症状。

在大剂量滥用阿片类药物后,出现精神运动性抑制,言语不清、昏睡甚至昏迷;体征有针尖样瞳孔(深昏迷时也可能由于缺氧瞳孔扩大)、呼吸抑制、肺水肿、心率减慢、心律失常等。

(三)其他症状。

可出现精神障碍如人格障碍、情绪障碍和精神病性症状等。

存在不同程度的社会功能损害,表现为工作学习困难、逃学、不负责任和不履行家庭责任等。

二、诊断诊断参照ICD-10阿片类药物依赖诊断标准:(一)对阿片类药物有强烈的渴求及强迫性觅药行为。

(二)对阿片类药物滥用行为的开始、结束及剂量难以控制。

(三)减少或停止滥用阿片类药物时出现生理戒断症状。

(四)耐受性增加,必须使用较高剂量药物才能获得原来较低剂量的感受。

(五)因滥用阿片类药物而逐渐丧失原有的兴趣爱好,并影响到家庭和社会关系。

(六)不顾身体损害及社会危害,固执地滥用阿片类药物。

在以往12个月内发生或存在3项以上即可诊断为阿片类药物依赖。

除参照以上诊断标准外,诊断时还应注意以下几点:(一)末次使用阿片类药物72小时内的尿毒品检测结果。

(二)病史、滥用药物史及有无与之相关的躯体并发症如病毒性肝炎、结核等,还应注意有无精神障碍、人格障碍等心理社会功能的损害。

(三)患者的一般情况、生命体征、意识状况、注射痕迹、皮肤瘢痕和感染等。

(四)性病、艾滋病和病毒性肝炎等传染病的检测结果。

三、治疗阿片类药物依赖是一种慢性、高复发性疾病,其治疗是一个长期过程。

目前对阿片类药物依赖的治疗推荐采用医学、心理、社会等综合措施,包括停止滥用药物、针对戒断症状给予脱毒治疗、针对心理依赖及其它躯体、心理、社会功能损害进行康复和防复吸治疗,最终实现吸毒人员的康复和回归社会。

治疗时应根据滥用药物的种类、剂量、时间、途径、既往戒毒治疗情况等首先确定药物依赖的严重程度,结合吸毒人员的个体情况选择戒毒药物和治疗方法。

症状轻者可不使用戒毒药物,仅需对症处理即可。

阿片类药物依赖多伴有多药滥用现象,其危害严重,在治疗过程中应多加注意。

(一)脱毒治疗。

是指通过治疗减轻由于突然停药导致的躯体戒断症状。

由于吸毒人员的特殊性,阿片类药物依赖的脱毒治疗应在管理严格的封闭环境中进行。

脱毒治疗可分为替代治疗与非替代治疗,两者可以结合使用。

对于戒断症状较轻、合作较好的吸毒人员可单独使用非替代治疗。

1.替代治疗。

是利用与阿片类药物有相似药理作用的其他药物替代原使用药物,在一定的时间内逐渐减少并停止使用替代药物,以减轻戒断症状的严重程度。

(1)美沙酮替代治疗。

1)适应证。

美沙酮替代治疗适用于阿片类药物的脱毒治疗。

由于美沙酮本身也能产生依赖性,因此应在严格管理的戒毒医疗机构中进行。

2)治疗原则。

美沙酮替代治疗的原则是:逐日递减、先快后慢、只减不加、停药坚决。

在用药中和停药后对症处理各种症状。

3)用法与剂量。

美沙酮替代治疗首次剂量一般为20-40mg/日口服,原则上不超过60 mg/日口服。

首次给药后,戒断症状控制不理想者可酌情追加美沙酮5-10mg口服。

如发现美沙酮剂量过大,应再次确认吸毒人员药物依赖的程度及近期药物滥用的剂量并于第2日减药,减幅为首日剂量的30-50%。

递减程序根据个体情况制订,多数可在10-20日内停药。

如每日递减前1日药量的20%,减至5-10mg/日时可改为每1-3日减1mg。

4)不良反应及处理。

在使用较大剂量时可出现相应的不良反应,常见如口干、恶心、呕吐、头昏、头痛、困倦、乏力等,个别出现直立性晕厥。

如不良反应严重,可减少美沙酮的用量并密切观察。

5)过量中毒及处理。

过量中毒常发生在治疗前3天。

主要表现为冷汗、严重头昏、坐卧不安、针尖样瞳孔、无力、嗜睡、血压下降,呼吸、心率减慢甚至昏迷,严重时可出现呼吸困难、紫绀等。

一旦发现过量中毒应立即停用美沙酮,密切观察吸毒人员的意识、瞳孔和呼吸状况。

若出现阿片类中毒三联征(呼吸抑制、昏迷和针尖样瞳孔)应立即抢救。

抢救措施包括:①维持呼吸道通畅,吸氧,静脉输液维持水、电解质平衡及一般支持疗法;②首次快速给予阿片受体拮抗剂纳洛酮0.4mg静脉注射,必要时2-5分钟内重复使用2-3次。

6)注意事项。

呼吸功能不全者和产妇分娩前后禁用;妊娠妇女、老年人、肝肾功能不全者慎用。

(2)盐酸丁丙诺啡舌下含片替代治疗。

1)适应证。

同美沙酮。

2)用法与剂量。

根据吸毒人员戒断症状及药物引发不良反应的严重程度随时调整剂量。

最初1-3日剂量应充分,轻度依赖为1-1.5mg/次舌下含服,q8h;中度依赖为2-2.5mg/次舌下含服,q8h;重度依赖为3-6mg/次舌下含服,q8h。

首次用药2小时后根据戒断症状的控制情况决定是否追加剂量,追加剂量为上次使用剂量的30-50%。

经最初1-3日充分用量后可酌情减量,每日减前1日剂量的20-30%。

治疗周期为10-14天。

药物须舌下含服不少于5分钟,含服期间不可吞咽以保证药物被口腔粘膜充分吸收。

掌握适当给药时机是治疗的关键,一般应在末次滥用阿片类药物8-2小时后、出现早期戒断症状时开始治疗。

3)不良反应。

常见嗜睡、恶心、呕吐、出汗和眩晕,可见口干、便秘、瞳孔缩小、心率减慢和低血压等。

呼吸抑制约在给药3小时后发生,持续时间长,程度较吗啡所致呼吸抑制轻,不随用药剂量增加而加重。

盐酸丁丙诺啡过量使用所致中毒较少发生。

4)注意事项。

呼吸系统疾病、严重肝病者、孕妇及哺乳期妇女不宜使用。

酒精和中枢神经系统抑制剂会加强盐酸丁丙诺啡的呼吸抑制作用。

用药期间切忌再度滥用阿片类药物,否则可引发或加重戒断症状。

用药期间慎用镇静催眠药,严禁酗酒。

(3)替代治疗的护理与观察。

1)根据吸毒人员的病情定时巡视。

2)严密观察治疗药物的起效过程与不良反应,及时处理。

3)治疗期间应严格病房管理,防止吸毒人员再次滥用阿片类药物。

4)治疗期间应鼓励吸毒人员进食,不应过早安排体育锻炼以减少体力消耗。

2.非替代治疗。

指应用中枢α2受体激动剂来减轻阿片类药物依赖的戒断症状。

该类药物以可乐宁和洛非西定为代表,其控制戒断症状的作用比美沙酮和盐酸丁丙诺啡弱。

洛非西定不良反应较可乐宁轻。

(1)适应证。

用于轻中度阿片类药物依赖的吸毒人员,也可在替代治疗结束后使用,以利于控制稽延性戒断症状。

(2)用法与剂量。

根据吸毒人员年龄、体重、健康状况、药物滥用史、戒断症状的程度调整可乐宁和洛非西定的用法与剂量。

常见治疗方案参考表1、2。

(3)不良反应。

常见口干、倦怠、眩晕、便秘和体位性低血压。

过量症状包括体位性低血压、眩晕或晕厥、心率下降。

长期使用后突然停药可出现反跳性血压升高、头痛、恶心、唾液增多、手指颤动等症状,故药物使用时间不应超过2周。

注:每片含可乐宁0.1mg注:每片含洛非西定0.2mg(4)注意事项。

1)低血压、脑血管病后遗症、冠状动脉供血不足、近期心肌梗塞、慢性肾功能不全、窦房结功能低下和抑郁症者慎用。

血压等于或低于90/50mmHg或心率低于60次/分以及对此类药物过敏者禁用。

2)因本品有中枢抑制作用,服药期间不宜驾车或操纵机器以免发生意外。

(5)非替代治疗的护理与观察。

应注意观察血压偏低及对药物敏感的吸毒人员,治疗期间每日测量血压。

治疗前4日宜卧床,缓慢改变体位,如出现体位性低血压应使吸毒人员平卧,置头低足高位。

如连续发生体位性低血压或血压持续等于或低于90/50 mmHg,应适当减药,可减当日剂量的1/4,必要时停药。

鼓励吸毒人员进食,保证营养摄入量。

3.中药脱毒治疗。

目前经国家食品药品监督管理局批准的戒毒中药近10种,适用于轻、中度阿片类药物依赖的吸毒人员,对重度依赖的吸毒人员单纯使用中药疗效尚不够理想,需要与其他药物联合使用。

4.其他脱毒治疗。

如针灸、电针等,疗效需进一步验证。

(二)纳曲酮防复吸治疗。

1.适应证。

适用于已解除阿片类药物依赖的康复期辅助治疗,以防止或减少复吸。

用药前应做好以下准备:(1)阿片类药物依赖者应停止使用阿片类药物7-10天以上,如使用美沙酮则停药时间应延长至2周以上。

(2)尿吗啡检测结果阴性。

(3)服药前纳洛酮激发试验阴性。

(4)肝功能检查基本正常。

2.用法与剂量。

小剂量开始治疗,一般为10-20mg/日口服,3-5天达到维持剂量50mg/日口服。

服药时间一般为3-6个月。

3.不良反应。

少数吸毒人员服药后出现恶心、呕吐、胃肠不适、食欲不振、口渴和头晕等症状,也可出现睡眠困难、焦虑、易激动、关节肌肉痛和头痛等。

纳曲酮不良反应的症状与脱毒后稽延性戒断症状相似,应加以鉴别。

4.注意事项。

(1)纳曲酮具有肝脏毒性,可引起转氨酶一过性升高,使用前和使用中需检查肝功能,肝功能不全者慎用。

如治疗期间出现肝功能异常,应停止使用。

(2)未经过脱毒治疗的吸毒人员服用纳曲酮会引起严重的戒断综合征。

(3)纳曲酮治疗期间要进行尿吗啡检测,了解吸毒人员治疗依从性。

告诫吸毒人员服用纳曲酮期间若滥用阿片类药物,小剂量不会产生欣快感,大剂量则会出现严重中毒症状,甚至昏迷、死亡。

(4)纳曲酮治疗期间如需使用镇痛药,应避免使用阿片类镇痛药,以防止降低药效或产生戒断症状。

(三)心理行为治疗。

心理行为治疗主要针对患者的心理依赖及其他心理行为问题,主要目的是预防复吸。

心理行为治疗是阿片类药物依赖治疗的重要内容。

1.动机强化治疗:帮助吸毒人员认识自己的问题,制订治疗计划并帮助吸毒人员坚持治疗,有助于提高戒毒治疗的成功率。

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