规范ACS抗血小板、抗凝治疗
ACS患者首次医疗接触时规范药物治疗
ACS患者首次医疗接触时规范药物治疗首次医疗接触（First Medical Contact，FMC）是指患者首次接触到医生、护理人员、或者其他急救人员（可以给患者提供ECG和初始的治疗措施）的时间，FMC可以发生在院内或者医院外。
China PEACE研究表明2001－2011年STEMI患者平均心肌总缺血时间至少10小时以上，急性冠脉综合征（ACS）患者发病－入门时间无明显改善，严重影响救治成功率。
而中国急性冠脉综合征临床路径研究(CPACS)显示，患者求治延迟明显，从症状出现到入院诊治在二级医院为5 h，三级医院长达8 h。
造成ACS患者救治延期的主要原因有很多，其中最重要的是早期再灌注治疗不及时及药物治疗的不规范。
对于ACS患者而言，时间就是心肌，缩短FMC尽快明确诊断并尽早启动规范药物治疗，是ACS实现再灌注治疗的基石，而本文主要根据国内外最新相关指南探讨ACS患者FMC的规范化药物治疗。
（一）治疗理念的更新与转变2017 ESC及中国专家共识首次取消D to B时间，特别提出FMC 概念，强调FMC在10分钟内完成ECG，对于无条件开展PCI或转运超过120min应立即启动溶栓治疗；缩短FMC至开通梗死动脉时间是ACS再灌注的关键，FMC规范的药物治疗是则是ACS诊治的基础；（二）ACS患者FMC规范抗栓治疗（1）抗血小板药物治疗：常用口服抗血小板药物主要分为阿司匹林及P2Y12受体拮抗剂，是ACS核心治疗药物。
2016中国ACS诊治指南及2017年ESC STEMI等国内外指南均推荐：无论ACS患者采取何种治疗策略，如无禁忌，所有患者均应口服阿司匹林首剂负荷量150~300mg（未服用过阿司匹林的患者），并以75~100mg/d的剂量长期服用（I，A）。
同样，一旦诊断为ACS，均应尽快给予P2Y12受体抑制剂。
除非有极高出血风险等禁忌证，在阿司匹林基础上应联合应用一种P2Y12受体抑制剂，并维持至少12个月（I，A）。
从指南到实践——ACS患者抗凝治疗时间探讨
损伤部位
Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9
爆破阶段
少量凝血酶
XIa IX XIa
IIa
VIII
vWF
活化的血小板
Va IX V
VIIIa
Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9
UA/NQMI患者，强化抗血小板治疗并不能改变凝血活跃 的状态
Fig. 3 Antiplatelet agents and coagulation cascade activation. Adapted from Eikelboom et al.35 Clopidogrel does not suppress blood markers of coagulation,activation in aspirin-treated patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. 1771–1779. Copyright 2002, with permission from The European Society of Cardiology.
ACS患者血液持续处于不稳定的高凝状态
“发生一次冠脉事件的不稳定心绞痛患者，急性
期治疗后，其血浆中凝血酶原片断1+2和血纤维 蛋白肽A（FPA）浓度依然显著高于健康个体 （P<0.001），这种不稳定的高凝状态会持续 六个月”
Merlini PA, et al. Circulation. 1994; 90: 61-68。
发病24小时内
依诺肝素 固定剂量 < 65 kg > 65 kg 40 mg 60 mg q 12 h
ACS患者抗血小板治疗策略
抗血小板治疗药物的演变
1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物 单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险
阿司匹林
第一个噻吩吡啶类
1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜
噻氯匹定
氯吡格雷
1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实
ESC2014 心肌血运重建指南对PCI术后DAPT治疗，维持剂量及时间的推荐
ESC 2014 《心肌血运重建指南》推荐
择期PCI 术前建议服用氯比格雷600mg或更大剂量的负荷剂量，75mg/日维持剂量 对于支架置入术后的抗血小板治疗，药物洗脱支架（DES）置入术后应给予双
联抗血小板治疗6 个月 接受第二代DES 置入后的高危出血风险患者应接受双重抗血小板治疗3 个月 而对于存在高缺血和低出血风险的患者，或许可以给予双重抗血小板治疗6 个
② 发病12h后接受PCI的患者，参照直接PCI用药； ③ 接受溶栓的PCI患者，溶栓后24h内口服300mg负荷剂量，24h后口服300-600mg
负荷剂量，维持剂量75mg/d，至少12个月； ④ 未接受再灌注治疗的患者，口服氯吡格雷75mg/d，至少12个月。
新进展：ESC 2014 心肌血运重建指南
血风险)
Ferreiro JL, Sibbing D, Angiolillo DJ.Thromb Haemost. 2010;103:1128-35.
抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的平衡
平衡策略
缺血
• 对于心脑血管事件高危患 者，如ACS、近期行PCI 者，建议继续双抗治疗
• 过早停用抗血小板药物者 临床结局更差
小结
合并CKD患者同时增加ACS患者缺血及出血风险 无禁忌征的情况下，CKD患者应该接受与其他患者相同的一线
胸痛中心NSTE-ACS用药治疗规范
NSTEMI/UA患者的药物治疗规范一、抗血小板治疗1、阿司匹林：所有无阿司匹林禁忌证患者初始口服负荷剂量100~300mg,并长期100mg/d维持2、P2Yi2受体拮抗剂：在阿司匹林基础上加1种P2Yi2受体拮抗剂，并维持至少12个月，除非存在禁忌（如出血风险较高）氯毗格雷：负荷剂量600mg,维持剂量75mg、1次/天3、需早期行PCI治疗时，首选氯毗格雷4、对缺血风险高（如再次心梗发作、冠脉多支病变、糖尿病、肾功能不全），出血风险低的患者，可考虑在阿司匹林基础上加用P2Y12受体拮抗剂治疗＞1年二、抗缺血治疗1、β受体阻滞剂：早期：除禁忌症外，患者尽量在发病24小时内服用β受体阻滞剂（建议口服美托洛尔，若耐受可改为长效控释制剂）。
美托洛尔：25-50mgq6-12h,2~3天以后转换为琥珀酸美托洛尔每日一次给药；若耐受则滴定至每日给药200mg o长期：β受体阻滞剂可改善心肌梗死患者生存率，应结合患者的临床情况采用最大耐受剂量长期治疗。
2、硝酸酯类：用于有胸痛或心肌缺血表现的患者。
对于无禁忌的NSTE-ACS患者应立即舌下含服硝酸甘油0.3∙0.6mg,每5min重复一次，总量不超过1.5mg.同时评估必要时予静脉用药，起始剂量5-10ug∕min,每3-5min以5-10ug/min剂量递熠，一般不超过200ug/min,收缩压不低于IlOmmHg,病情稳定后改为口服。
不能用于近期使用西地那非或伐地那非（＜24h）,以及他达月阳E（＜48h）的患者。
3、钙离子通道阻滞剂：CCB用于NSTE-ACS缓解心绞痛症状或控制血压。
在应用β受体阻滞剂和硝酸酯类药物后患者仍存在心绞痛或难以控制的高血压，可加用长效的二氢毗咤类CCB e若患者不能耐受β受体阻滞剂，应予非二氢毗碇类CCB与硝酸酯类合用。
非二氢毗咤类CCB不宜与β受体阻滞剂合用,不宜用于左心室功能不全的NSTE-ACS的患者。
4、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）:除非不能耐受，所有NSTE-ACS的患者均应接受ACEI的治疗。
急性冠脉综合征急诊快速诊治指南(2019完整版)
急性冠脉综合征急诊快速诊治指南（2019完整版）绝大多数急性冠脉综合征（ACS）患者首诊于急诊科。
近日，由中国医师协会急诊医师分会、国家卫健委能力建设与继续教育中心急诊学专家委员会、中国医疗保健国际交流促进会急诊急救分会组织专家撰写的《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南（2019）》正式发布。
2019版指南对2016年的《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》进行了修订，内容涉及ACS的诊治流程、诊断、风险评估和治疗等内容。
指南突出强调了ACS快速诊治从首次医疗接触（FMC）起始，内容简明、实用。
本文介绍ACS治疗方面的要点。
图1 ACS诊治流程一、抗栓治疗表1 ACS患者抗血小板治疗表2 ACS患者抗凝治疗1．抗血小板和抗凝药物抗血小板药物：环氧化酶抑制剂（阿司匹林）、P2Y12受体拮抗剂（替格瑞洛、氯吡格雷等）、血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（阿昔单抗、替罗非班等）。
抗凝药物：普通肝素、低分子量肝素、磺达肝癸钠、比伐卢定。
2．肾功能不全的ACS患者抗血小板与抗凝治疗ACS患者中大约有30％合并肾功能不全，这部分患者的预后更差，院内并发症发生率也更高。
抗血小板药物和抗凝药物的类型和剂量应基于肾功能的评估进行相应调整。
3．血小板减少患者的抗栓治疗ACS患者接受抗栓治疗时，若出现血小板减少<100×10^9/L（或者较血小板计数基础值下降>50％），应暂停普通肝素、低分子肝素或其他肝素类药物，观察病情变化。
如治疗前有明确的血小板减少至30×10^9/L~40×10^9/L，抗栓治疗要慎重，选择对血小板减少影响最小的药物，并在治疗过程中密切监测血小板计数和出血倾向。
二、急诊再灌注治疗STEMI患者的早期再灌注治疗至关重要，主要包括经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和经静脉溶栓治疗，少数患者需要紧急冠状动脉旁路移植术（CABG）。
1．溶栓治疗STEMI患者的溶栓治疗：溶栓治疗快速、简便，在不具备PCI条件的医院或因各种原因使FMC至PCI时间明显延迟时，对有适应证的STEMI 患者，静脉内溶栓仍是好的选择，且院前溶栓效果优于入院后溶栓。
ACS患者双联抗血小板和抗凝治疗流程图
抗血小板： 溶栓前：尽早给予 双联抗血小板负荷 量治疗，建议使用 P2Y12 受体抑制剂。 溶栓后：双联抗血 小板治疗维持至少 12 个月。 rt-PA 溶栓前抗凝： 低分子肝素，至少 接受 48h 抗凝治疗 （最多 8 天或至血 运重建） 抗血小板：尽早给予双联抗血 小板负荷量治疗，建议使用阿 司匹林联合 P2Y12 受体抑制剂， 常规剂量抗血小板治疗至少维 持 12 个月。 抗凝：维持至出院，至多 8 天。 抗血小板：尽早给予双联抗血小板负 荷量治疗，建议使用阿司匹林联合 P2Y12 受体抑制剂，常规剂量抗血小 板治疗至少维持 12 个月。 抗凝：低分子肝素，介入后无并发症 的患者停用抗凝治疗。
ACS 患者双联抗血小板和抗凝治疗流程图
ACS 患者
STEMI
NSTEMI/UI
介入治疗
ห้องสมุดไป่ตู้
溶栓治疗
低危
中、高危
极高危
抗血小板： 介入前：尽早给予 双联抗血小板负荷 量治疗，建议使用 P2Y12 受体抑制剂。 介入后：双联抗血 小板治疗维持至少 12 个月。 抗凝： 介入前：低分子肝 素； 介入后:低分子 肝素×3d，必要时 联合 GPIIb/IIIa 受 体拮抗剂。
保守治疗
早期 PCI 治疗
PCI
补交急诊费用办理 住院手续 收入 CCU/ICU
补交急诊费用 办理住院手续
ACS抗凝治疗
低分子量肝素 (LMWH) 抗Xa:抗IIa 比值
Anti-Xa Anti-IIa Xa /IIa IU/mg 比值 IU/mg 克赛（依诺肝素）1 速碧林（那屈肝素)1 法安明（达肝素）2 Reviparin 1 Tinzaparin 1 Certoparin 1 UFH 3
1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma 3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S 4. Bergqvist D, et al. Br J Surg 1995;82:496-501
NSTEMI
ST 段抬高
UA
NQMI
心肌梗塞
QW MI
FRIC FRAXIS ESSENCE TIMI 11B
ARHT II AMI-SK ASSENT 3 ASSENT 3 -plus ENTIRE-TIMI 23
ExTRACT-TIMI 25
急性冠脉综合征 非 ST 段抬高
NSTEMI
ST 段抬高
小时
2 1.5 1 0.5 0 Enoxaparin Nadroparin Dalteparin
克赛
速碧林
法安明
F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640
三、近年来有关LMWH在急性冠脉综合征的临床试验 非 ST 段抬高
急性冠脉综合征(ACS)的抗凝治疗： 低分子肝素(LMWH)的临床地位
河北医科大学第三医院 李海滨
急性冠脉综合征
非 ST 段抬高
acs患者的抗血小板治疗规范
(%)
Bi Y, Gao R, Patel A, et al. Am Heart J. 2009;157:509-516.e1.
ACS抗血小板治疗建议
基于临床综合评估，正确诊断ACS
早期及动态缺血(GRACE评分)和出血 (CRUSADE评分)危险分层，帮助正确选择早 期治疗策略(介入或药物)和调整进一步治疗
③.部分钙化结节性病变
血小板激活是ACS急性期血栓 形成的关键环节
血小板活化和聚集是ACS血栓形成的始动因素和重要参与者
血管收缩
血流减慢
胶原 暴露
血小板活化
血小板 粘附、聚集、释放
血块收缩
坚固
凝血酶IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白
斑块破裂 内皮损伤
组织 因子
凝血 瀑布
凝血酶原II
血栓
周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006. Pollack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):417-28.
罪犯病变(原始治疗部位)与非罪犯病变导致再发事件的概率相当 (12.9% vs. 11.6%)
其中，近60%再发事件均发生于随访前12个月内
累积MACE*发生率(%)
25
20 15 10
5 0
0
所有再发生事件
罪犯病变相关再发事件
13.2%
7.9% 6.4%
1
2
非罪犯病变相关再发事件 20.4% 12.9% 11.6%
Class III
43
Fox KA, DabbCoulas sOsH,IVGoldberg64RJ, et al. BMJ. 2006;333(7578):1091.
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非Q波性心梗)
血栓形成
组织因子
胶原
血浆凝血瀑布
ADP
血栓素A2
凝血酶原 Xa因子
高胶原 糖蛋白IIb/IIIa构像变化，激活
凝血酶 纤维蛋白原
血小板聚集 纤维蛋白
血栓
抗血小板药物与抗凝药物 种类及作用机制
抗血小板、抗凝药物的作用位点
组织因子
胶原
阿司匹林 血浆凝血瀑布
JAMA. 2005;293:427-435.
CREATE研究
Reviparin减少死亡率和再梗率
副作用事件无明显升高
STEMI 抗血小板治疗
2007 ACC/AHA ST段抬高心肌梗死诊疗指南
Ⅰ类: 无论是否接受溶栓再灌注治疗, 均需在阿司匹林基础上联合
氯吡格雷治疗(口服75 mg/d)(证据水平A) 氯吡格雷至少应用14天(证据水平B) 拟行CABG者应于术前至少5天(最好7天)停用氯吡格雷,除非
分级分离方法和确切的制造过程导致不同的分子量分布
UFH/LMWH 作用机制
Ⅹ
Ⅹa
-
UFH and LMUWFH/HLMWH戊糖序列+抗凝血酶
抗凝血酶
Ⅱ
Ⅱa
纤维蛋白原
ⅩⅢ
ⅩⅢa
纤维蛋白单体 纤维蛋白聚合物 纤维蛋白
ACS与抗血小板、抗凝治疗
STEMI与抗血小板、抗凝治疗
600
血 500 管 性 死 400 亡 的 累 300 积 病 200 例 数
规范ACS 抗血小板、抗凝治疗
卫生部中日友好医院 王 勇 郑金刚
概论
血栓栓塞性疾病是人类的主要死亡原因
3例死亡事件中就有1例由于动脉粥样硬化血栓形成
中国日报网站消息：
全球快餐业巨头 麦当劳公司董事 长兼首席执行官 吉姆·坎塔卢波 在当地时间4月19 日凌晨死于心脏 病突发，享年60 岁。
这些都是曾经熟悉的面孔
n=1739
PCI-CLARITY 主要终点:
动脉闭塞 /出院前发生死亡 /心梗
Sabatine et al. NEJM 2005; 352: 1179
STEMI 氯吡格雷治疗
死亡率%
9
安慰剂 (8.1%)
8
p=0.03
7
氯吡格雷
6
(7.5%)
5
4
3
2
1
0
0
7
14
21
28
Days (up to 28 days)
Mw (Da) 分级分离方法
3500-5500 -抽取裂解 - 碱 3600-5000 脱氨基裂解 – 亚硝酸 4500-5000 脱氨基裂解 – 亚硝酸 5600-6400 脱氨基裂解 – 亚硝酸 5600-7500 -抽取裂解 - 肝素酶 6000-6700 脱氨基裂解 – 硝酸异戊酯 5000-30000 从猪或者牛组织中抽取
Effects of Reviparin, a Low-Molecular-Weight Heparin, on Mortality, Reinfarction, and Strokes in Patients With Acute Myocardial Infarction Presenting With ST-Segment Elevation
100
STEMI ASA+溶栓(链激酶)治疗
17187例 RCT比较 安慰剂: 588/4300 (13.2%)
ASA: 461/4295 (10.7%) SK: 448/4300 (10.4%)
SK＋ASA: 343/4292 (8.0%)
加用阿司匹林后溶栓治疗有效率↑
0 0 7 14 21 28
噻氯匹定
ADP受体抑制剂 副作用大： 血小板减少性紫癜（0.03-0.063%)
中性白细胞减少症 (2.4%) 二线用药
GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂
血小板粘附、激活、聚集和释放导致血小板血栓形成
糖蛋白Ⅱb/Ⅲa是血小板聚集的 共同通路：使相邻血小板经配体 连接起来，形成聚集
GP IIb-IIIa
血小板
纤维蛋白原
斑块破裂 血管壁
抗凝药物
间接凝血酶抑制剂 抗凝血酶Ⅲ依赖：肝素、低分子肝素
直接凝血酶抑制剂 水蛭素
凝血酶生成抑制剂 因子Xa抑制剂、因子IXa抑制剂
重组内源抗凝剂 活化的蛋白C、抗凝血酶Ⅲ
凝血酶受体拮抗剂 维生素K依赖性抗凝剂：华法林
肝素 低分子肝素
抗凝
肝素与低分子肝素
Enoxaparin-钠 Nadroparin-钙 Reviparin-钠 Dalteparin-钠 Tinzaparin-钠 Certoparin-钠 UFH
ADP
肝素
抗凝 血酶
凝血酶原
低分子肝素
Xa因子
抗凝 血酶
凝血酶
血栓素A2
氯吡格雷
高胶原
糖蛋白IIb/IIIa构像变化，激活
血小板聚集
糖蛋白IIb/IIIa 受体抑制剂
Bivalirudin 纤维蛋白原 水蛭素
纤维蛋白
血栓
临床常用抗血小板药物
环氧化酶抑制剂：
阿司匹林
ADP受体拮抗剂：
噻氯匹定、氯吡格雷
35
随机分组后的天数
ISIS-2 Collaborative Group. Lancet 1988;2:349-60
STEMI 氯吡格雷治疗
Occluded Artery or Death/MI (%)
25
36% Odds
Reduction
20
15.0
15
氯
10
吡
格
雷
5
n=1752 0
21.7
安 慰 剂
GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂：
阿昔单抗 埃替非巴肽 替罗非班
阿司匹林作用机制 阿司匹林
氯吡格雷 阻断ADP受体
氯吡格雷
C
GPllb/llla (纤维蛋白原受体)AASLeabharlann AAADP ADP激活
COX
胶原/凝血酶 TXA2
TXA2
• 通过选择性与ADP受体不可逆结合阻断血小板聚集 • 也能明显抑制由花生四烯酸、胶原、凝血酶等引起的血小板聚集
COMMIT研究
低分子肝素在STEMI中的应用
Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation (CREATE )
•15570例 ST段抬高或新发左束支MI •早期Reviparin（LMWH诺易平) 治疗 •观察7天和30天死亡、再梗、卒中等
侯耀文艺术人生谢幕
动脉粥样硬化和血栓形成是一种全身性疾病
血栓形成
动脉粥样硬化 稳定型心绞痛 / 间歇性跛行
•不稳定型 心绞痛
•心肌梗死
ACS
•缺血性卒中/TIA
•严重下肢缺血
间歇性跛行 •心血管死亡
ACS的病理生理
斑块
脂质池 巨噬细胞 内部张力 外部切变力
破裂
血栓
动脉粥样硬化 血栓形成
阻塞性血栓 (Q波性心梗)