瑞芬太尼痛觉过敏的预防及治疗

瑞芬太尼痛觉过敏的预防及治疗
▪ Naime等临床研究发现，对应用瑞芬太尼全身麻醉下行经腹全子 宫切除术患者术后的痛觉过敏，对乙酰氨基酚与氯胺酮同样有效。 其机制一方面可能与抑制TNF-α、5-HT释放，减轻缓激肽和细胞 因子所致的疼痛，以及与内源性阿片肽相互作用有关，另一方面 可能与COX-2抑制药对中枢NMDA受体活性的抑制作用有关。
瑞芬太尼痛觉过敏的发生机制
3、脊髓胶质细胞的活化 ▪ 近年来，小胶质细胞在疼痛中的作用逐渐受到关注，它们通过调
控神经元的活性，参与疼痛信息的传递和调控。当机体受到伤害 性刺激后，小胶质细胞会迅速发生活化反应，活化的小胶质细胞 可以表达多种受体（ATP受体、趋化因子受体和Toll-like受体）， 接受周围的神经元或其他胶质细胞释放的信号分子；
瑞芬太尼痛觉过敏的预防及治疗
▪ Drdla等发现瑞芬太尼突然撤药会诱发脊髓突触的LTP，而递减停 药则不诱发LTP，可能是递减停药预防瑞芬太尼痛觉过敏的机制。 药物虽然有一定的疗效，但是相应的不良反应限制了它们的临床 应用。相比较而言，应用递减停药预防瑞芬太尼痛觉过敏，只是 改变了瑞芬太尼的停药方式，不带来附加的不良反应，更加安全。
▪ Kong等在对腹腔镜下行胆囊切除术患者的临床研究发现，持续静 脉输注低剂量的布托啡诺（0.2 μg/kg）能有效地预防术后瑞芬太 尼诱发的痛觉过敏。布托啡诺对瑞芬太尼痛觉过敏的预防作用机 制可能与其激动κ受体，促进脊髓镇痛的产生有关，大脑、脊髓等 是κ受体分布的主要场所，在减弱瑞芬太尼镇痛效果方面，和拮抗 μ受体相比，激活κ受体具有更为强大的镇痛作用，因此可以认为 其能够促进瑞芬太尼术后痛觉过敏的极大减轻。
瑞芬太尼痛 觉过敏的预 防及治疗
副标题
前言
▪ 瑞芬太尼痛觉过敏是指应用瑞芬太尼所导致的机体对伤害性刺激的反应 增强。瑞芬太尼是一种超短效的μ－阿片受体激动剂，由于它具有起效 快、清除快、无蓄积、代谢不依赖于肝肾功能等优点，在临床工作中， 广泛应用于急性、慢性疼痛的治疗及全身麻醉的维持。
▪ 但是，瑞芬太尼痛觉过敏的发生率远高于其他的阿片类镇痛药物。由于 瑞芬太尼痛觉过敏与其治疗初衷相悖，严重限制了瑞芬太尼的临床应用。 因此，对瑞芬太尼痛觉过敏的预防及治疗的研究是目前麻醉医生的研究 热点之一。
瑞芬太尼痛觉过敏的预防及治疗
10、其他 ▪ 除了以上提到的药物和方法，还有一些药物，它们对瑞芬太尼痛
觉过敏的作用还在研究中，尚无定论，例如：抗氧化剂富氢水、 黏液溶解剂N乙酰半胱氨酸、非麻醉性非阿片类镇痛药奈福泮、 β-受体阻滞剂普萘洛尔、ɑ2-肾上腺素受体激动剂可乐定、δ-阿片 受体抑制剂纳曲吲哚、抗病毒、抗震颤麻痹药金刚烷胺等。
其他
▪ 瑞芬太尼作为较为理想的超短效的阿片类镇痛药被广泛应用于临 床麻醉及疼痛治疗的各个领域，但其引起的痛觉过敏发生率高， 加重患者的痛苦，为术后的镇痛管理和患者康复带来困难，成为 限制瑞芬太尼临床应用的关键因素。
▪ 因此对瑞芬太尼诱发痛觉过敏的预防和治疗领域还需要进一步的 深入研究，希望将来能够找到效果确切且无明显副作用的预防和 治疗瑞芬太尼痛觉过敏的新方法。
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3、布托啡诺 ▪ 布托啡诺为阿片受体部分激动剂，主要激动κ1受体，对μ受体有弱
的阻断作用，其作用与喷他佐辛相似，镇痛效力为吗啡的3.5～7 倍，可缓解中度和重度的疼痛。有报道，行腹腔镜下妇科手术患 者术前应用布托啡诺能减轻瑞芬太尼诱发的痛觉过敏。
瑞芬太尼痛觉过敏的预防及治疗
瑞芬太尼痛觉过敏的预防及治疗
▪ 氯胺酮由于其精神方面的不良反应在临床上使用备受争议。已有 研究表明，虽然正常或大剂量氯胺酮可能会产生精神方面的不良 反应，但是小剂量的氯胺酮则较少出现精神方面的不良反应。小 剂量氯胺酮不仅可以达到预防痛觉过敏的作用，而且可以减少甚 至避免氯胺酮引起的术后幻觉、谵妄等精神神经方面不良反应的 发生。
瑞芬太尼痛觉过敏的发生机制
1、通过NMDA受体激活谷氨酸能系统，从而导致脊髓中枢敏化 ▪ 研究发现瑞芬太尼能直接激活突触后膜的NMDA受体，使Ca2+通
透性增加，导致大量Ca2+进入细胞，激活了胞内Ca2+依赖的PKC 和CaMKII，二者被激活后从胞浆转位至胞膜磷酸化NMDA受体， 并可刺激NMDA受体的不同亚型之间发生结合，使NMDA受体兴 奋性增高和Ca2+内流增加，又可以进一步活化PKC，形成一种正 反馈。
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▪ Shi等研究发现，EA能显著提高瑞芬太尼诱发大鼠切口痛痛觉过 敏模型术后的疼痛阈值、抑制痛觉敏化，其机制可能与抑制脊髓 胶质细胞活化，抑制脊髓促炎因子IL-1β、TNF-α上调和MAPK （p-p38，p-JNK，p-ERK1/2）激活有关。
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瑞芬太尼痛觉过敏的发生机制
▪ 同时，释放多种神经活性物质（促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNFα、趋化因子和生长因子），这些活性物质一方面与突触前神经 元相应受体结合，增强其伤害性传入信息相关递质的释放；另一 方面与突触后膜上相应受体结合，调控突触后结构的电活动反应 性，从而增强突触的兴奋性。
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2、非甾体类抗炎药 ▪ 非甾体类抗炎药（NSAIDs）通过抑制环氧合酶-2（COX-2），
抑制前列腺素合成，减少炎症介质产生，减轻手术创伤引起的炎 症反应和组织水肿，具有抗炎镇痛作用。NSAIDS通常分为非选 择性药物和COX-2选择性药物。研究发现布洛芬、对乙酰氨基酚、 鲁诺西康、帕瑞考昔等对瑞芬太尼痛觉过敏有预防作用，而其中 COX-2抑制剂效果优于COX-1抑制剂。
▪ Cheol等在90例腹腔镜下经阴道子宫切除术患者研究中得出一致 结论：右美托咪定可有效预防或缓解瑞芬太尼痛觉过敏。右美托 咪定对瑞芬太尼痛觉过敏预防作用的机制与其对NMDA受体NR1II水平的调 节作用有关。
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7、硫酸镁 ▪ 硫酸镁是临床常用的一种镁盐制剂，其不同给药途径呈现不同的药理作
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▪ 异丙酚的抗痛觉过敏作用的机制尚未阐明，可能与其对NMDA受 体的抑制作用，外周伤害性感受神经末端TRPV1和TRPA1受体敏 感性下调，内源性阿片肽的参与，及外周GABA受体的激活有关。
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5、氧化亚氮（N2O）
▪ N2O是一种吸入性麻醉镇痛剂，它通过抑制中枢神经系统兴奋性 神经递质的释放、神经冲动的传导、改变离子通道的通透性而产 生药理作用。N2O对呼吸道无刺激，对心、肺、肝、肾功能无损 害，其最显著的特点是镇痛作用强而麻醉作用弱。低于50%浓度 的N2O有很好的镇静作用，50%～70%浓度有镇痛作用，大于 80%浓度的N2O才有麻醉作用。Echevarría等临床研究发现， 70%的N2O对瑞芬太尼痛觉过敏有明显的抑制作用。
8、电针 ▪ 电针是指使其在原来毫针刺激的基础上，结合不同频率和电流强
度的刺激，以代替通过人工不断运针所产生的机械震荡，使机体 接受较持续的刺激，从而提高治疗效果。电针治疗各类急慢性疼 痛的历史久远，不管在人和动物研究中均证实其治疗疼痛的有效 性和安全性。
瑞芬太尼痛觉过敏的预防及治疗
▪ 临床试验发现电针治疗可减少伤害性刺激向中枢神经系统的传递， 减轻或阻止中枢致敏作用;动物试验可有效抑制大鼠缩腿等自发性 行为，从而减轻痛觉过敏。电针镇痛作用的机制包括外周机制、 脊髓机制和脊髓上机制。足三里是电针镇痛最常用穴位，刺激参 数通常是频率2 Hz，电流强度1 mA。
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6、右美托咪定 ▪ 右美托咪定是一种高选择性的ɑ2肾上腺素受体激动剂，于1999年
首次在美国上市，具有镇静、镇痛、抗焦虑和抑制交感神经活性 的作用，并且无呼吸抑制，常用作麻醉过程的辅助用药。研究发 现右美托咪定能明显改善瑞芬太尼导致的痛觉过敏并且与性别无 关。
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瑞芬太尼痛觉过敏的高危因素
▪ 瑞芬太尼痛觉过敏的高危因素包括：瑞芬太尼的输注剂量、手术 时间及累计输注量。我国学者在一项队列研究中发现，手术时间 超过2小时的患者，瑞芬太尼痛觉过敏的发生率为32.7%；累计输 注量超过30 μg/kg时，瑞芬太尼痛觉过敏的发生率为41.8%。
▪ 临床调查发现，术中以0.2 μg·kg－1·min－1瑞芬太尼临床剂量输注 会导致切口周围区域机械痛阈值降低，增加患者术后对镇痛药物 需求，引发痛觉过敏现象。
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1、氯胺酮 ▪ 氯胺酮是目前临床上最常用的NMDA受体拮抗剂，小剂量氯胺酮
（单次静注剂量小于1 mg/kg）目前被广泛用于预防术后痛觉过 敏，氯胺酮可与NMDA受体结合，阻断NMDA受体与谷氨酸结合， 从而发挥镇痛作用。大量研究证明氯胺酮可有效预防瑞芬太尼诱 发的术后痛觉过敏，效果确切，术前给予氯胺酮0.6 mg/kg可以 达到满意的预防瑞芬太尼术后痛觉过敏的效果。
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4、异丙酚 ▪ 异丙酚是一种新型快速短效的静脉麻醉药，广泛应用于临床各科
麻醉及重症患者的镇静。异丙酚的作用机制尚不完全明了，可能 对脂膜具有非特异性作用。异丙酚对中枢神经系统多种受体及离 子通道有不同程度的影响，如钠离子通道、GABA受体、NMDA 受体等。在动物实验和健康志愿者中，异丙酚表现出短效的镇痛 作用和抗痛觉过敏作用。
用，通常来说，局部应用有消炎去肿的作用，口服给药用于导泻和利胆， 静脉用药有降压和抗惊厥的作用。 ▪ 硫酸镁作为NMDA受体拮抗剂，在术中持续输注预防术后瑞芬太尼痛觉 过敏的作用已得到临床实验的肯定，Sun等动物实验也证实了椎管内给 药途径的有效性，起作用机制与硫酸镁对NMDA受体NR2B亚基的酪氨 酸磷酸化的调节作用有关。
9、瑞芬太尼递减停药 ▪ 持续输注瑞芬太尼后是否发生痛觉过敏与瑞芬太尼的停药方式有
关，Comelon等临床研究发现“Gradual Withdrawal”（递减 停药）能预防瑞芬太尼痛觉过敏的发生，Comelon的递减停药方 案，以2.5 ng/ml输注30 min后每5 min瑞芬太尼输注剂量递减 0.6 ng/ml。