瑞芬太尼引起痛觉过敏的研究进展
瑞芬太尼导致术后痛觉过敏机制的研究进展
３ ． ２ Ｎ 一 甲基一 Ｄ 一天 （ 门） 冬氨酸 ０ 岫ｌ Ａ ） 受体参与术后 痛觉过敏中的形成
瑞芬太尼作用于 ｕ 受体之后可先引起核呼吸因子一 １ 表 达量 的增 多， 随后Ｎ 一 甲基－ Ｄ － 天（ 门） 冬氨酸受体 ２ Ｂ 亚基表达 量 增 多 ，激 活 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ受体 ： 也 可通 过 激 活 蛋 白激 酶 Ｃ 而活 化 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ受体 ：有研究表 明， 切 口痛一 瑞芬太尼痛觉过敏 的大 鼠 模 型中脊髓糖元合成 酶激酶一 ３ ｍ Ｒ Ｎ Ａ表达增加 ，且大 鼠脊 髓 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ受体从胞浆 内向细胞膜的运输 量增 加，提示 其参 与 调节 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ受体运输 ，Ｎ Ｍ Ｄ Ａ受体通 道开放后通过一氧 化氮 合 酶促进 大量 的 Ｎ Ｏ产生， 进一步提升 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ受体 的活性， 形成正 反馈， 提高神经元的兴奋性， 使疼痛 中枢敏感性增 强 。 ３ ． ３脊髓 Ｅ Ｉ Ｌ Ｋ活化参与术后痛 觉过敏中的形成 脊髓 Ｅ 尼输注 可激 活术后大 鼠脊髓 Ｅ Ｒ Ｋ活 性。鞘 内注射 Ｅ Ｒ Ｋ上游 抑 制剂 Ｕ ０ １ ２ ６可减少脊髓 Ｅ Ｒ Ｋ阳性细胞数 目以及 Ｅ Ｒ Ｋ蛋白表达 量。 提示脊髓 Ｅ Ｒ Ｋ 路径与瑞芬太尼 引起的术后痛觉过敏有关。 。
１瑞芬太尼 的药理学 １ ． １瑞 芬太 尼的理化 性质 瑞芬太尼芬太尼 的 ４ 一 酰基 苯胺 哌啶衍生物 ， 镇痛效果为 芬太尼 的 １ ． ５ ～３倍。它的化学结构 中有独特 的酯键 ，可被 血浆及组织 中广泛存在 的非特异性酯酶快速水解代谢 ，药代 动 力学 不受肝 肾功 能影 响 。其主要 的代谢产 物为瑞 芬太尼 酸 ，可结合 ｌ ａ 、 ｏ 和 Ｋ受体 ，结合 强度仅为 其母体瑞芬太
右美托咪定对瑞芬太尼麻醉痛觉过敏的影响评价
右美托咪定对瑞芬太尼麻醉痛觉过敏的影响评价
随着手术技术和麻醉药物的不断进步，现在手术的成功率和病人的安全性已经得到了
较大的保障。
但是，部分患者在手术中出现了麻醉痛觉过敏的现象，这使手术的质量和病
人的安全面临着不小的挑战。
因此，寻找一种有效的方法来处理麻醉痛觉过敏问题已经成
为了当今麻醉科研究的一个热点。
实验设计：选择 80 例择期行开窗切皮术的患者，随机分为实验组和对照组各 40 例，对照组采用常规麻醉方案行全身麻醉，实验组在对照组基础上加用右美托咪定联用。
记录
两组患者在手术中的生理指标、术后镇痛效果和不良反应情况。
实验结果：两组患者在手术时间、术中生命体征和手术效果方面差异不显著。
术后实
验组患者的视觉模拟评分较对照组低，镇痛效果显著优于对照组。
没有发现严重的不良反应。
证实了右美托咪定可以有效缓解瑞芬太尼引起的麻醉痛觉过敏。
此外，右美托咪定还具有一定的利于体内维持激素水平稳定、减轻术后不良反应、促
进疼痛恢复等作用，能够为临床治疗麻醉痛觉过敏提供更多的选择。
综合来看，右美托咪定联合瑞芬太尼在择期行开窗切皮术中可以有效减轻麻醉痛觉过
敏的副作用，提高手术的安全性与舒适程度。
但是，我们需要在更多的临床实践中进一步
验证和完善右美托咪定的应用方案，为病人提供更加安全、舒适的手术质量。
右美托咪定抑制瑞芬太尼诱发痛觉过敏的研究进展
Ｚ ｈ ａ ｎ ｇ Ｙ ａ ｏ ｘ ｉ ａ ｎ ，Ｚ ｈ ａ ｎ ｇ Ｚ ｈ ｏ ｎ ｇ ｉ ｕ ｎ ．Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ａ ｎ ｅ ｓ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ，Ｓ ｈ ｅ ｎ ｚ ｈ ｅ ｎ ｐ ｅ ｏ ｐ ｌ ｅ ＇ ｓ ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ，ｓ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ｆ ｏ
敏与其剂量有关 ，在 甲状腺切 除术患 者 中，高剂量瑞 芬太
尼组 ［ ０ ． ２ ｔ Ｌ ｇ ／（ ｋ ｇ・ｍ ｉ ｎ） ］对 比于 低 剂 量 组 ［ ０ ． ０ ５ ￣ ｇ ／
连续输注无 蓄积及代谢 不依 赖肝 肾功能 的特 点 ，广泛 应用
于临床 。瑞芬太 尼的不 良反应 有心 动过缓 、剂量 依赖 的 呼 吸抑制 、胸壁强 直及 停药 后疼 痛 出现 早 。随着各 种研 究 的
发 痛觉过敏 。右 美托咪定是 一种 高选择性的 Ｏ ／ 肾上腺 素 能受体激动 剂 ，具有镇 静 、抗 焦虑和镇 痛等作 用。近年有研
究报道 右美托咪定 可抑制瑞 芬太尼诱 发的痛 觉过敏 ，本 文将 就相 关研 究进行综述 。
【 关键词 】 右美托咪定
瑞芬 太尼
痛觉过敏
Ｄ ＯＩ ：１ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ０—８ ５ ３ ５ ． ２ ０ １ ４ ． Ｏ １ ． ０ ３ ４
（ Ａ，Ｂ ，Ｃ，Ｄ） 、Ｎ Ｒ ３（ Ａ，Ｂ） 亚 基 组 成 。有 报 道 指 出 在切 口痛 一瑞芬太尼 痛觉过敏 模型 中，大 鼠脊髓膜蛋 白Ｎ ＭＤ Ａ受体 Ｎ Ｒ １和 Ｎ Ｒ ２ Ｂ亚 基 表 达 上 调 ，膜 蛋 白 中 Ｎ Ｒ ２ Ｂ ／ Ｎ Ｒ ２ Ａ增 加 ，提示 细 胞膜 含 有 Ｎ Ｒ ２ Ｂ亚 基 的 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ
瑞芬太尼诱发痛觉过敏研究新进展
瑞芬太尼诱发痛觉过敏研究新进展摘要】瑞芬太尼作为较为理想的超短效的阿片类镇痛药，起效迅速且消除不依赖输注时间，被广泛应用于临床麻醉及疼痛治疗的各个领域，但其所引起的痛觉过敏也引起了人们的关注。
随着对其引起的痛觉过敏作用机制和痛觉过敏的防治措施研究的不断深入，已由实验动物和人类健康的志愿者逐渐转向临床，本文就近年来国内外对瑞芬太尼诱发痛觉过敏发生的评价和影响因素、作用机制、防治药物的给药途径和最佳剂量的研究进行综述。
【关键词】瑞芬太尼痛觉过敏机制防治【中图分类号】R614 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）08-0370-03瑞芬太尼是一种人工合成的新型超短效μ 阿片受体激动剂，起效迅速、作用时间短、消除迅速、连续输注无蓄积作用以及代谢不依赖于肝肾功能是其显著特点，已被广泛应用于临床麻醉，由应用瑞芬太尼所带来的各种不良反应正逐渐引起研究者的关注。
阿片药物所诱发的痛觉过敏OIH(opioid-induced hyperalgesia) 是指暴露于阿片药物的患者出现一种以痛阈降低和( 或) 对正常疼痛刺激的过激反应为特点的皮肤感觉异常现象。
瑞芬太尼起效快、短效的独特的药代动力学特点导致它诱发的痛觉过敏也明显频于、强于其他阿片类药物。
现就近几年国内外瑞芬太尼诱发痛觉过敏发生的评价和影响因素、机制及其防治药物加以综述。
1瑞芬太尼术后痛觉过敏发生的评价和影响因素1.1 瑞芬太尼术后痛觉过敏发生的评价以往的研究在实验动物和人类健康的志愿者进行，结果表明，瑞芬太尼可诱发痛觉过敏。
如Celerier[1] 研究提示接受瑞芬太尼(0.04mg/k g ) 持续泵注30mi n 的切口痛模型大鼠术后24h 开始出现痛觉过敏，并在术后24 ～ 48h 迅速达到高峰；Hood 等[2] 人在志愿者身上使用辣椒素痛敏模型观察经过数小时瑞芬太尼输注是否可导致疼痛敏化，认为大剂量瑞芬太尼可致痛觉过敏。
右美托咪定对瑞芬太尼麻醉痛觉过敏的影响评价
右美托咪定对瑞芬太尼麻醉痛觉过敏的影响评价右美托咪定（Remifentanil）是一种短效的合成阿片类麻醉药物，常用于手术麻醉和镇痛。
瑞芬太尼（Rifampicin）是一种用于治疗结核病和其他感染的抗生素。
在临床实践中，经常会遇到使用右美托咪定麻醉的患者同时接受瑞芬太尼治疗的情况。
但目前对于右美托咪定对瑞芬太尼引起的麻醉痛觉过敏的影响评价尚不清楚。
本文将针对这一问题展开评价，并提供相关的临床指导。
我们需要了解右美托咪定和瑞芬太尼的药理特点。
右美托咪定是一种对血浆胆碱酯酶不稳定的麻醉药物，其作用持续时间短暂，而且具有快速代谢和迅速达到平衡的特点。
瑞芬太尼则是一种强效的阿片类镇痛药物，具有较快的起效时间和较短的作用时间。
由于右美托咪定和瑞芬太尼的药理作用机制不同，因此二者的联合应用可能产生相互作用，影响麻醉效果和痛觉过敏。
针对这一问题，近年来有一些研究对右美托咪定对瑞芬太尼麻醉痛觉过敏的影响进行了评价。
其中一项研究发现，右美托咪定在一定程度上能够减轻瑞芬太尼引起的麻醉痛觉过敏反应。
其机制可能是右美托咪定能够通过调节多种受体的活性，包括κ-阿片受体和μ-阿片受体，在一定程度上抑制瑞芬太尼对痛觉过敏的作用。
而另一项研究则发现，右美托咪定和瑞芬太尼的联合应用并未能够显著改善麻醉痛觉过敏的情况。
这表明右美托咪定对瑞芬太尼引起的麻醉痛觉过敏的影响可能存在差异。
在临床实践中，由于右美托咪定和瑞芬太尼的联合使用较为常见，因此对于右美托咪定对瑞芬太尼麻醉痛觉过敏的影响进行评价具有重要的临床意义。
在选择麻醉方案时，临床医师需要综合考虑患者的具体情况并进行个体化治疗，避免盲目应用右美托咪定和瑞芬太尼。
在联合使用右美托咪定和瑞芬太尼时，需要密切监测患者的麻醉效果和痛觉过敏情况，及时调整药物剂量和方案，确保患者的麻醉和镇痛效果达到最佳状态。
未来的研究还需深入探讨右美托咪定对瑞芬太尼麻醉痛觉过敏的影响机制，以及在不同患者群体中的差异。
瑞芬太尼引起的痛觉过敏
讲解：XX
2
阿片药物引起的痛觉过敏-opioid-
induce hyperalgesia,OIH
• 20世纪70年代研究者在动物实验发现阿片 药物在治疗疼痛时也引起痛觉敏感性增强， 增加先前的疼痛程度，即OIH
• 瑞芬起效快，消除也快，产生较强的术后 痛觉过敏
2021/3/10
讲解：XX
3Leabharlann 片药物引起的痛觉过敏的证据• Guignard在手术病人中分别以瑞芬 0.1μg/min/kg和0.3μg/min/kg输注260分后 出现痛觉过敏，大剂量瑞芬组术后阿片镇痛药的 用量增加85%，疼痛程度增加50%。
Anesthesiology,2000,93:409-17. Acute Opioid Tolerance: Intraoperative Remifentanil
• COX-2抑制剂，可对抗中枢神经系统 NMDA受体的作用，减弱动物的阿片耐受。 帕瑞考昔40mg可增强瑞芬镇痛强度，减轻 输注后的痛觉过敏，但须在伤害性疼痛敏 化激活过程之前使用。
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7
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2021/3/10
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8
感谢您的阅读收藏，谢谢！
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Increases Postoperative Pain and Morphine Requirement
2021/3/10
讲解：XX
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耐药性与OIH
• 阿片耐药：药物的效能降低， 阿片介导的 抗伤害性感受通路的脱敏，需要增加药物 剂量才能保持镇痛效果。
• OIH：增加敏化效应，强化伤害性刺激感 受，加大阿片药物剂量会加剧停药后的痛 觉过敏。
2021/3/10
右美托咪定抑制瑞芬太尼诱发痛觉过敏的研究进展
右美托咪定抑制瑞芬太尼诱发痛觉过敏的研究进展张耀贤 张中军暨南大学第二临床医学院，深圳市人民医院麻醉科（深圳 ５１８０００） 【摘要】 瑞芬太尼作为一种人工合成的超短效阿片类药物，广泛应用于临床麻醉，但持续输注瑞芬太尼可诱发痛觉过敏。
右美托咪定是一种高选择性的α２肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、抗焦虑和镇痛等作用。
近年有研究报道右美托咪定可抑制瑞芬太尼诱发的痛觉过敏，本文将就相关研究进行综述。
【关键词】 右美托咪定 瑞芬太尼 痛觉过敏 ＤＯＩ：１０畅３９６９／ｊ畅ｉｓｓｎ畅１０００－８５３５畅２０１４畅０１畅０３４ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅｉｎｈｉｂｉｔｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａｉｎｄｕｃｅｄｂｙｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌＺｈａｎｇＹａｏｘｉａｎ，ＺｈａｎｇＺｈｏｎｇｊｕｎ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＡｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，Ｓｈｅｎｚｈｅｎｐｅｏｐｌｅ摧ｓｈｏｓｐｉｔａｌ，ｓｅｃｏｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｍｅｄｉｃａｌｃｏｌｌｅｇｅｏｆＪｉｎａｎｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ５１８０００，Ｃｈｉｎａ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌｉｓａｓｙｎｔｈｅｔｉｃｕｌｔｒａ－ｓｈｏｒｔ－ｅｆｆｅｃｔｏｐｉｏｉｄｄｒｕｇｓ畅Ｉｔｈａｓｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌａｎｅｓｔｈｅｓｉａ畅Ｈｏｗｅｖｅｒ，ａｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｉｎｆｕｓｉｏｎｏｆｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌｍａｙｉｎｄｕｃｅｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ畅Ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅｉｓａｈｉｇｈｌｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅα２－ａｄ－ｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔ，ｐｒｏｖｉｄｉｎｇｓｅｄａｔｉｏｎ，ａｎｔｉａｎｘｉ－ｅｔｙａｎｄａｎａｌｇｅｓｉａ畅Ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｒｅｐｏｒｔｅｄｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅｃａｎｉｎｈｉｂｉｔｈｙ－ｐｅｒａｌｇｅｓｉａｉｎｄｕｃｅｄｂｙｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ，ｔｈｅｒｅｌｅｖａｎｔｓｔｕｄｉｅｓｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ畅【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 Ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ；Ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ；Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ 瑞芬太尼是一种人工合成的超短效阿片类药物，是μ阿片受体激动药，具有起效迅速、作用时间短、消除快、连续输注无蓄积及代谢不依赖肝肾功能的特点，广泛应用于临床。
地佐辛抑制瑞芬太尼麻醉后痛觉过敏的临床观察
地佐辛抑制瑞芬太尼麻醉后痛觉过敏的临床观察摘要：目的观察地佐辛在抑制瑞芬太尼麻醉后痛觉过敏中的临床效果。
方法选择2017年10月—2018年4月在我院择期行腹腔镜手术患者80例，随机分成观察组和对照组，两组均采用全凭静脉麻醉，靶控输注丙泊酚、瑞芬太尼，间断注射阿曲库铵维持麻醉。
手术结束前20min，实验组静脉注射地佐辛0.1mg/kg，对照组静脉注射生理盐水。
记录并对比2组术后1h、6h、12h、24h的VAS评分及血压、心率、血氧饱和度，观察两组术后苏醒时间、拔管时间、首次要求镇痛距离术毕时间及PACU恢复期曲马多的使用量，同时观察术后呼吸抑制、恶心、呕吐等不良反应的发生率。
结果两组苏醒时间、拔管时间、术后各时间点的血压、心率、血氧饱和度和不良反应发生率均无统计学意义（P＞0.05），观察组首次要求镇痛距离术毕时间明显长于对照组且在PACU恢复期曲马多的使用量少于对照组，观察组术后1h、6h、12h的VAS评分优于对照组。
结论地佐辛可以安全、有效地抑制瑞芬太尼麻醉后引起的痛觉过敏。
关键词：地佐辛；瑞芬太尼；痛觉过敏瑞芬太尼是一种超短效亲脂性芬太尼衍生物，是一种新合成纯阿片μ受体激动剂，具有起效快，作用时间短，消除快，无蓄积，不依赖肝肾功能代谢，苏醒迅速，可控性强等特点，非常适宜临床麻醉输注给药，不论输注时间长短，停药后药效能够很快终止，而且无术后恢复延迟之虑[1]。
瑞芬太尼是一种比较理想的阿片类镇痛药，已在临床中广泛应用，随着药理及临床研究的深入，使用瑞芬太尼后所诱发的手术后继发性痛觉过敏正逐渐引起关注[2]。
地佐辛是混合型阿片受体激动-拮抗剂，镇痛效果强，在人体内吸收、分布迅速，半衰期长、清除慢，所以地佐辛镇痛起效快、镇痛时间久。
本研究对全麻术中应用地佐辛抑制瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏进行疗效和安全性的观察。
1.资料与方法1.1一般资料选择2017年10月～2018年4月在我院择期行腹腔镜手术患者80例，年龄22～68岁，体重50～75kg，ASAⅠ～Ⅱ级，排除患有心、肺、脑、肝、肾功能不全患者、临床有精神障碍性疾病患者及对两种研究药物过的敏患者。
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ＯＩＨ）。随后的临床病例和实验研究也得出类似的结果。近年来随着瑞芬太尼在临床上的广 泛应用，发现持续输注瑞芬太尼后可出现痛觉过敏。ｏＩＨ的产生与阿片类药物的药代动力学 特点关系密切，瑞芬太尼起效迅速，镇痛作用消退也快，其产生较强的术后痛觉过敏。瑞 芬太尼引起的痛觉过敏正逐渐引起研究者的关注，本文论述其研究现状。
三、瑞芬太尼引起痛觉过敏的机制
ＯＩＨ的机制包括蛋白激酶Ｃ、Ｎ．甲基一Ｄ一天门冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体通路的激活， 阿片肽［胆囊收缩素（ｃＣＫ），神经肽ＦＦ（ＮＰＦＦ）和痛敏肽（又称孤啡肽），强啡肽Ａ （Ｄｙｎｏｒｐｈｉｎ Ａ）等］释放增加，细胞炎性因子（前列腺素，白介素一ｌ和ｆｒａｃｔａｌｋｉｎｅ）增多 等。目前对于瑞芬太尼引起的痛觉过敏机制研究不多，主要集中在ＮＭＤＡ受体通路上。已
９７８
近来发现丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）路径参与痛觉通路和痛觉过敏的调节。ＭＡＰＫ 属于丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶家族，能够将胞外刺激信号转导成胞内的转录和翻译后效应。 ＭＡＰＫ家族包括胞外信号调节蛋白激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
ｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ）、
ｐ３８ＭＡＰＫ（其命名缘于该物质克隆编码是由３６０个氨基酸组成的３８ＫＤ蛋白）、ｃ—Ｊｕｎ氨基末 端激酶／应激激活蛋白激酶（ＪＮＫ／ｓＡＰＫ）和ＥＲＫ５。目前在疼痛领域对ＭＡＰＫ信号转导通路 研究最多的是ＥＲＫ通路，ＥＲＫ能被膜去极化和Ｃａ２＋内流所激活，能被其上游激酶『ＭＥＫ即 ＭＡＰＫ／ＥＲＫ激酶，为ＭＡＰＫＫ之一种１所激活。ＥＲＫ与Ｇ蛋白偶联，阿片受体町通过Ｇ蛋白受
体激动剂，通过激活阿片受体发挥其镇痛作用，也可能激活ＥＲＫ路径诱发痛觉过敏，ＯＩＨ和
ＥＲＫ路径的相关Ｉ生值得进一步研究和探讨。
四、瑞芬太尼引起痛觉过敏的治疗
目前对于瑞芬太尼引起痛觉过敏的治疗研究最多的还是ＮＭＤＡ受体拮抗剂氯胺酮，许 多临床研究和志愿者均发现小剂量的氯胺酮能抑制瑞芬太尼产生的痛觉过敏作用。联合应 用ＮＭＤＡ受体拮抗剂ｓ一氯胺酮可减少瑞芬太尼引起皮肤痛觉过敏的范围。Ｊｏｌｖ等在对术后病 人的研究中也支持这一结论，小剂量氯胺酮可预防大剂量瑞芬太尼引起的痛觉过敏，减少 术后吗啡的用量。虽然氯胺酮等ＮＭＤＡ受体拈抗剂能够治疗ＯＩＨ，但是由于兴奋性谷氨酸受
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感受通路的脱敏，而０ＩＨ是指促伤害性感受通路
的敏化。增加阿片类药物的剂量可有效改善耐 受，而大剂量的阿片类药物会更加重ＯＩＨ，加剧
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１２ １５
图１４９—１
Ａｃ曲线右移，为耐受表现。ＡＢ曲 线下移，痛觉过敏表现。
停药后的痛觉过敏。
虽然动物实验可以通过测定痛敏现象和抗
ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｗｉｍ ｓｍａｌｌ．ｄｏｓｅ ｋｅｔａｒｎｉｎｅ． ８． Ｃｏｒｔｉｎｅｚ Ｌｌ，Ｂｒａｎｄｅｓ Ｖ，
ＡｎｅｓｔｔＩｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００５，
Ｍｕｎｏｚ ＨＲ，
ｅｔ
ａ１．
Ｎｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｏｐｉｏｉｄ ｔｏｌｅｒ柚ｃｅ ａｆｔｅｒ
ｒｅｍｉｆｅｎｔ卸ｉｌ－ｂａｓｅｄ柚ａｅｓｔｌｌｅｓｉａ．Ｂｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｌｌ，２００ｌ，８７：８６６．８６９
９． Ｌａｈｔｉｎｅｎ Ｐ，Ｋｏｋｋｉ Ｈ， Ｈｙｎｙｎｅｎ Ｍ． Ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｉｎｄｕｃｅ ｏｐｉｏｉｄ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｆｔｅｒ
ｃ砌ｉａｃ
ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｊ
Ｃ砌ｉｏｔｈｏｒａｃ
Ｖ瓠ｃ Ａｎｅｓｔｌｌ，２００８，２２（２）：２２５．２２９
ｌＯ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ Ｄ，Ｐｉｎａｕｄ Ｍ，Ｓｃｈｅｒｐｅｒｅｅｌ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｉｎｔｒａＶｅｎｏｕｓ ０．１５
伤害感受来区分阿片类药物耐受和ＯＩＨ现象，但是临床实践中，鉴于伦理道德问题很难区分 这两种现象。这两种现象可同时存在，且二者具有一些相同的分子机制，且相互协同，阿
片类药物耐受更易出现ｏＩＨ，发生ＯＩＨ时传人神经纤维的敏化同样促使药物的疗效降低，加 速痛觉耐受的形成。
麻醉学新进展ＡＤＶＡＮｃＥｓ
ＩＮ ＡＮＥｓＴＨＥｓＩｏＬｏＧＹ
Ｍ锄ａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐａｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｃｈｒｏｎｉｃ“ｌｙ ｃｏｎｓｕｍｉｎｇ
ｏｐｉｏｉｄｓ．Ｒｅｇ Ａｎｅｓｔｈ Ｐａｉｎ Ｍｅｄ，２００４，２９（６）：５７６－５９ｌ ４． Ａｎｇｓｔ ＭＳ，Ｋｏｐｐｅｒｔ Ｗ，Ｐａｈｌ Ｉ，ｅｔ ａ１． Ｓｈｏｒｔ—ｔｅｎＴｌ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕ—ｏｐｉｏｉｄ ａｇｏｎｉｓｔ ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ ｉｎ
输注瑞芬太尼９０ｍｉｎ后的３０ｍｉｎ内，原来存在的皮肤机械性痛觉过敏区域明显扩大。Ｈｏｄｄ等 的实验表明在输注瑞芬太尼后的４ｈ内，由辣椒辣素所造成的痛觉过敏区域也明显扩大，第
二天恢复正常。对志愿者的研究结果表明瑞芬太尼输注后引起痛觉敏感性增高，使痛觉过
敏区域加大，且痛觉过敏强度和输注时间及剂量相关。 （二）临床研究 Ｇｕｉｇｎａｒｄ等对行结肠手术病人研究中发现分别以ｏ．１№・ｍｉｎ。１・ｋｇ一和ｏ．３№・ｍｉｎ。１・ｋｇ‘１ 速度输注瑞芬太尼２６０ｍｉｎ后出现痛觉过敏，且大剂量瑞芬太尼组术后阿片类镇痛药物用量 较小剂量增加８５％，疼痛程度增加５０％。Ｊｏｌｖ等发现类似的结果，大剂量瑞芬太尼增高术后
２（）（）９
二、瑞芬太尼诱发痛觉过敏的证据
（一）人类志愿者研究 目前对瑞芬太尼引起痛觉过敏的研究多集中在人类研究中，志愿者可排除其他干扰因 素，在人类研究中广泛采用。持续输注瑞芬太尼３０～９０ｍｉｎ后，可加重已有的机械性痛觉过
敏，出现痛觉过敏的皮肤面积增加１．４。２．２倍，而且和瑞芬太尼的用量相关。Ａｎｇｓｔ研究发现
有相当多的证据表明，谷氨酸通过ＮＭＤＡ受体发挥作用，参与了伤害性信息的传递以及痛
觉过敏与异常性疼痛的触发机制。Ｈａｈｎｅｎｋａｍｐ等报道瑞芬太尼能直接激活人类ＮＭＤＡ受体 并可刺激ＮＭＤＡ受体的不同亚型（ＮＲｌＡ／２Ａ，ＮＲｌＡ／２Ｂ）之间发生结合。ｚｈａｏ等应用膜片 钳技术测定培养脊髓背根神经元上ＮＭＤＡ受体电流，发现瑞芬太尼可激活该受体电流，这 说明ＮＭＤＡ受体在阿片类药物诱发痛觉过敏的发生机制中起着重要作用。志愿者试验中发 现ＮＭＤＡ受体拈抗剂氯胺酮抑制中枢敏感性并且防止了瑞芬太尼诱发痛觉过敏的发生，进 一步证实了ＮＭＤＡ受体在ＯＩＨ中所起的作用。
一、ＯＩＨ与阿片药物耐受
耐药性和ＯＩＨ是两种不同的药理学现象， 阿片类药物耐受是指药物的治疗效果降低，需 要增加药物剂量才能保持镇痛效果。在药理学 上，耐受是指药物的效能降低，伴随剂量一效
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应曲线的右移。而痛觉过敏则是增加痛觉敏化纂２５１
效应，使痛觉敏感性增加，强化伤害性刺激感 受。剂量一效应曲线右移（见图１４９一１）。二者具 有不同的机制，耐受是指阿片介导的抗伤害性
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１１． ａｓｐａｎａｌｅ １２．
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ｖｅｒｓｕｓ
Ｏ．２５ ｍｇ／Ｉ（ｇ ｓｕｒｇｅｒｙ．
伤口痛觉敏感性，术后吗啡用量增加。但ｃｏｒｔｉｎｅｚ却发现妇科手术中瑞芬太尼不引起术后疼 痛增加，即使大剂量的瑞芬太尼也不增加术后疼痛，且术后镇痛药物用量也未增加。新近
的研究心脏手术中Ｏ．３№・ｍｉｎ。｜・ｋｇ一速度持续输注瑞芬太尼，术后疼痛程度和镇痛药物用量 无明显增加。临床研究结果不尽相同，可能冈手术类型不同，此外对于人类疼痛研究多采
瑞芬太尼后的痛觉过敏，但未能阐述仅，肾上腺素能受体激动剂减轻痛觉过敏的机制。 （雷洪伊徐世元）
参考文献
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瑞芬太尼是新型超短效的炒阿片受体激动剂，１９９６年由美国ＦＤＡ批准用于临床。其起 效快，消除半衰期短，具有独特的药理学特性，其化学结构中含有甲酯键，通过血浆和组 织中非特异性酯酶代谢，不依赖于肝肾代谢，用于老年人和肝肾功能不良的病人无需担心
苏醒延迟，为较理想的阿片类药物，在阿片类药物发展史上具有里程碑意义。与其他阿片
用ｖＡＳ评分及术后病人自控镇痛阿片类药物用量等主观的评价方法，缺乏客观的评价指标，
实验者的个体差异往往会影响研究结果。 研究发现术中分别０．１ ５ｍｇ／ｋｇ和０．２５ｍｇ／ｌ（ｇ吗啡术后镇痛效果相同，未减轻瑞芬太尼术 后阿片镇痛药物的用量，且大剂量吗啡易出现呼吸抑制的并发症。预先注射芬太尼，不能 减轻瑞芬太尼术后的痛觉过敏。ＯＩＨ是否使阿片类镇痛药物更易出现耐受，效能降低，但目 前还无直接的客观方法区分究竟是ＯＩＨ还是阿片药物的快速耐受引起术后镇痛药物用量增 加。这些问题均需进一步研究。
体在体内广泛分布，阻断这类受体可能会产生许多神经系统不良反应，因此在手术麻醉期
间也不能够常规使用氯胺酮来治疗ＯＩＨ。 Ｃ０ｘ一２抑制剂已经被证实可以对抗中枢神经系统的ＮＭＤＡ受体的作用，并且可以减弱 动物的阿片耐受。有研究发现预先应用ｃＯｘ．２抑制剂帕瑞考昔４０ｍ２可增强瑞芬太尼镇痛强 度，减轻输注后的痛觉过敏，而同时用药无此作用。这提示前列腺素对伤害性疼痛的敏化 过程在病理性激活过程前发生。此外Ｋｏｐｐｅｒｔ等发现仪：一受体激动剂（可乐定）可以减轻输注
ｉｎｃｒｅａＳｅｓ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉＶｅ ｐａｉｎ柚ｄ ｍｏｒｐｈｉｎｅ”ｅｑｕｉｒｅＩｎｅｎｔ．Ａ北ｓｔｌｌｅｓｉｏｌｏｇｙ，２０００，９３：４０９＿４１７ ７． Ｊｏｌｙ Ｖ，Ｒｉｃｈｅｂｅ Ｐ，Ｇｕｉｇｎａｒｄ Ｂ，ｅｔ ａ１． Ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ａＩｌｄ ｉｔｓ １０３： １４７－ｌ ５５