Graves眼病诊治新进展
大剂量甲基泼尼松龙治疗Graves眼病临床分析
采 用 Ｓ Ｓ １． Ｐ Ｓ ３０统计 软件 进行 统计 学 分析 ， 量 资 料都 采 计 用 （ ） 示 ， 间 比较采 用 ｔ 验 ， 士 表 组 检 计数 资料 采 用百 分 率表 示 ， ｘ检 验 ， 用 ｚ Ｐ＜ ００ ．５为差异有统计学意 义。
肌 ， 时还 可 累及 眶脂 体 、 神 经和 泪腺 ， 同 视 可伴 有 或不 伴有 甲 状 腺功 能亢 进症 。Ｇ ａｅ 眼病 的患 病率 约 占 Ｇ ａｅ 病 患者 的 ｒｖｓ ｒｖｓ
作 用较强 ， 钠的潴 留作用微 弱 ， 其药 动学成线性 ， 对 且 即药物 的 转 运或消 除速率与 血药浓度 成正 比 ， 位时 间内转运 或消除 即单
恒定 比例的药量 ， 其清除呈非剂量依赖性 １。 ４ 具有较短的半衰期 ， １
能够显著的缓解浸润性突眼因 自 身免疫性改变导致 的症状 … 。本
素 的使 用 时间 ， 而减轻 胃肠 道反 应 ， 从 而且 能够 使两 种药 物 的 优 势得 到充 分发 挥 ， 在药 理上 起 到协 同作用 ， 患者 病程得 到 使 缩 短 ， 得临床推广 。 值
［】 ６ 戴宪 国 ， 方洪兴 ， 莫纯坚 ．阿 奇霉素 治疗４ Ｊ支 原体肺 炎 ５ 例 Ｉ床 观察 明． ，Ｌ ６ ｆ 盎 ｉ 儿科 药学 杂 志 ，０ ６ １ ２） ４ — ３ ２０ 。２（ ： ２ ４ ． （ 收稿 日期 ： ０ １０— ３） ２ １－ ５２
志 ，９ ３ ８（ ： ２ — ２ ． １ ９ ， ３） ２ ４ ２ ５
【】 云 ． ５胡 红霉 素 、 奇霉 素 序贯 治疗 小 儿肺 炎 支原 体肺 炎 疗效 观 察 【． 江 阿 Ｊ浙 １
医学 ，０ ７２ ６） ６ ３６ ４ ２０ ，９（ ： １— １．
格雷夫斯病眼病发病机制及治疗进展
格雷夫斯病眼病发病机制及治疗进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】格雷夫斯病发病机制治疗格雷夫斯病眼病(Graves眼病，GO)是一种与Graves病相关的自身免疫性疾病，伴或不伴有甲状腺功能亢进，因眼外肌及眼眶结缔组织的炎性反应及纤维化导致眶内容物体积增大，引起眼球突出、眼睑退缩、球结膜水肿、眼球运动障碍、复视、视神经压迫等症状。
为眼眶常见病，居成人眼眶病的首位［1,2］。
GO具体发病机制不明确，可能与基因、自身免疫、眶内成纤维细胞活性、环境、吸烟等因素有关［3］。
眼眶内成纤维细胞抗原的表达，是发病的关键因素［4］。
近年来，GO的治疗多学科参与的重要性日趋被医学界所重视，目的是消除软组织受累的相关症状和体征，减轻眼球突出度，最大限度地恢复眼肌的协调功能，同时如果存在甲状腺功能异常应积极纠正，经过多年的临床研究和总结，根据疾病的活动性和严重程度，已经有不同的相对合理的治疗方案。
笔者就近年有关其发病机制及相关治疗进展进行综述如下。
1 GO的发病机制1.1 甲状腺眼眶组织的共同抗原研究甲状腺疾病是非均质性的自身免疫反应性疾病，可以不同程度地累及甲状腺、眼部及皮肤。
多数的GO患者原先有甲状腺疾病。
眼眶成纤维细胞表达的功能性促甲状腺激素受体，被认为是甲状腺滤泡细胞膜上交叉性抗原。
抗甲状腺刺激抗体、抗甲状腺球蛋白、抗甲状腺的过氧化物酶抗体、促甲状腺激素受体抗体等为促甲状腺激素受体的主要抗体。
研究表明［5］，血清抗甲状腺刺激抗体的浓度与GO量化指标有相关性，如眼突度和其他临床活性评分。
而Cakir［6］最新报道1例GO，其血液中未检测出甲状腺相关自身性抗体，甲状腺功能亦正常。
近年来有学者［7］提出GO患者存在眼睛—甲状腺共同抗原，且不妨尝试从抗眼睛抗体去探索GO的发病机制。
1.2 免疫学机制研究早期的研究发现［8］，GO患者外周血中CD8+T细胞功能异常，CD4+T细胞/CD8+T细胞比率下降。
Graves病新进展
【】 ４赵杰译 ． 山茱萸成 分的研究（ ２报 ） 第 ——果 实的鞣质及其共存成分 【． Ｊ 国外 】 医学 ・ 中医 中药分册 ，９ ４ （） ０ １８ ， ： ． ６ ４
［］ｉ Ｇ Ｚ ａ ｇＴ Ｙ ｎ ， ｔ １ Ｓｐ ｒ ｉ ｆ ａ ｉ ａｉ ｆ ｍ Ｃ ｍｕ ｆｅ ５Ｔ ￣ ， ｈ ｎ ， ａ ｇＦ ｅ ａ ｅ ａ ｔ ｎ ｏ ｇｌｃ ｃ ｏ ｏ ｓｏ ｉ ． ａｏ ｌ ｄ ｒ ｉ － ｎ ｌ ｉ ． ｕ ｃｂ ｉ － ｐｅ ｏ ｎ ｒ ｃ ｒ ｎ ｃ ｒ ａ ｇａｈ Ｊ ＪＣ ｒ－ ａ ｓ ｅ ｅ Ｚ ｃ ｙ ｈ ｈ ｓｅｄ ｃｕ ｔ —ｕｒ ｔ ｈｏ ｔ ｒｐ ｙ［ ． ｈ ｉＳ ｂ ｔ ｓ ｅ ｅ ｍ ｏ 】 ｏ ｍ ｔ ｒ ２ ０ ， ８（－ ）３９ ａ ｇ ０ ０ ８ ６１ ２：０ ． ｏ Ａ，
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［ｌ ２】 欧芹 ， 葛堂栋 ， 王迪迪 ， 山茱萸多糖抗 Ｈ Ｆ衰老与 ｃ ｃ ｎ １ 等． Ｄ ｙｌ Ｄ 表达 的关 系 ｉ ｆ． Ｊ 黑龙江医药科学 ，０ ８ ３ （ ：一 ． ］ ２ ０ ， １ ）ｌ ３ １
［１ 益民 ， １】 许 李学农 ， 陈建伟． 茯苓 、 山茱 萸、 泻 、 丹皮及六 味地黄丸 中磷脂 泽 牡 成 分的分析［． Ｊ 中成药 ，９ ２ １（ ：７ 】 １９ ，４４ ３ ． ）
［ 】 明三 ， １苗 ３ 方晓燕 ， 云． 杨 山茱萸 多糖对小 鼠免 疫功能 的影 响【． 南 中医 ， Ｊ河 】
２０ ，２２：２ １ ． ０ ２ ２ （） １－ ３
【４ ｌ］ 亮 ， 余宗 丁霞， 蔡宝 昌， 山茱萸炮 制前后 对小鼠免疫功能 的影 响【． 等． Ｊ中医 Ｊ
药学 刊．０ ６ ２ （ ：４ ５ １ ６ ２０ ， ８ １ —４ ． ４ ） ４ ４
儿童Graves病的诊治新进展
㊃综述㊃通信作者:郑加香,E m a i l :z h e n g j i a x i a n g2006@163.c o m 儿童G r a v e s 病的诊治新进展李 蕾1,赵永超2,郑加香1(1.潍坊市人民医院小儿内三科,山东潍坊261041;2.高密市中医院儿科,山东潍坊261599) 摘 要:G r a v e s 病(G r a v e s d i s e a s e ,G D )是儿童甲状腺功能亢进症的常见病因,临床表现为甲状腺肿大㊁G r a v e s眼病及全身多系统高代谢症状㊂G D 治疗方法有抗甲状腺药物㊁放射性碘或甲状腺手术,但每种方式的风险和益处不同㊂结合2022年欧洲甲状腺协会儿童G D 指南,现将儿童G D 的诊治新进展进行综述㊂关键词:格雷夫斯病;抗甲状腺药;放射疗法;甲状腺手术;鉴别诊断中图分类号:R 581.1 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)05-0477-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.05.018 甲状腺功能亢进(甲亢)是一种以甲状腺合成和分泌甲状腺激素[甲状腺素(t h y r o x i n e ,T 4)和三碘甲腺原氨酸(t r i i o d o t h y r o n i n e ,T 3)]增加为特征的病理状态[1]㊂儿童甲亢病因以G r a v e s 病(G r a v e sd i se a s e ,G D )最常见,临床表现为甲状腺大㊁G r a v e s眼病(G r a v e s o r b i t o p a t h y ,G O )(眼眶组织增生㊁眼球突出及眼睑挛缩)及全身多系统高代谢表现[2]㊂2022年欧洲甲状腺学会发布了儿童G D 管理指南共识(简称指南),阐述了儿童G D 的诊断㊁治疗(每种治疗方式的风险和益处)和预后[3]㊂因此,理解该指南的推荐要点,有助于规范和指导临床医师对儿童G D 的诊治㊂1 G D 病的发病机制及诊断G D 的发病机制尚未明确,考虑由遗传因素决定的免疫易感性与环境因素(如吸烟㊁感染㊁应激和肠道微生物群)相互作用所致㊂遗传易感性与H L A 位点和其他免疫相关基因(如C T L A 4㊁I L -2r 和P T P N 22)以及甲状腺特异性基因(如T G 和T S H R )有关[4]㊂H C P 5多态性与G D 发病年龄小有关[5]㊂G D 与其他自身免疫性疾病如1型糖尿病㊁乳糜泻和白癜风的发生有一定相关性,约15%的患者一级亲属患自身免疫性甲状腺疾病,唐氏综合征患儿出现G D 更为常见[2]㊂G D 是以促甲状腺素受体抗体(t h yr o i d s t i m u l a t i n g h o r m o n e r e c e p t o r a n t i b o d i e s ,T S H R A b )作为激动因子,刺激甲状腺分泌过多的甲状腺激素,导致的甲亢㊁G O 和胫前黏液水肿的一种自身免疫性疾病[6]㊂诊断标准为:①高代谢症状(行为及注意力的改变㊁疲劳㊁焦虑㊁心悸㊁多汗㊁震颤㊁腹泻㊁体重下降等);②查体甲状腺呈对称性肿大;③彩色超声显示甲状腺增大㊁血流量增加,可呈高回声伴不均质回声;④血生化检查示血清T 4/游离T 4(f r e et h yr o x i n e F T 4)或T 3/游离T 3(f r e et r i i o d o t h y r o n i n e ,F T 3)升高㊁促甲状腺素(t h y r o i d s t i m u l a t i n g ho r m o n e ,T S H )降低㊁T S H R A b 升高㊂指南指出,儿童G D 可能伴有行为改变㊁学习成绩下降㊁生长及骨骼成熟加速等[3]㊂2 G r a v e s 病的鉴别诊断①桥本病甲亢期:以慢性淋巴细胞性甲状腺炎为特征的自身免疫性疾病,甲状腺滤泡破坏引起的一过性甲状腺激素增多,临床症状较轻且具有自限性,彩色超声显示甲状腺弥漫性增大,伴不均质回声,血流信号可以减少㊁正常或增多,生化显示甲亢[血清(F )T 4或(F )T 3升高,T S H 降低],甲状腺过氧化物酶或甲状腺球蛋白抗体升高,T S H R A b 阴性㊂②亚急性甲状腺炎:多为病毒感染后引起的甲状腺疼痛性肿胀,常伴发热,甲状腺毒症无或较轻㊂生化检查显示甲亢伴血沉或C 反应蛋白升高㊂③急性感染性甲状腺炎:大多数为细菌感染后引起的甲状腺剧痛㊁发热,常伴单侧(左侧多见)甲状腺肿大,彩色超声显示异质性甲状腺叶增大与中央坏死,生化示甲功正常,感染指标升高㊂④自主功能性甲状腺结节:体细胞的T S H R ㊁C N A S 或E Z H 1活化突变引起的散发性甲状腺毒性腺瘤或功能亢进的乳头状癌及滤泡癌,甲亢症状轻微,触诊或超声显示甲状腺不对称或甲状腺结节,生化示甲亢,T S H R A b 阴性㊂分为甲状腺自主高功能腺瘤(单一结节)㊁毒性多结节性甲状腺肿(多结节)㊁甲状腺癌引起甲亢3类,甲状腺核素显像有利于鉴别㊂⑤M c C u n e -A l b r i g h t 综合征:G N A S 突变导致的(多)结节性毒性甲状腺肿,表现㊃774㊃‘临床荟萃“ 2023年5月20日第38卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 20,2023,V o l 38,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.为甲亢症状㊁皮肤牛奶咖啡斑㊁骨纤维不良和性早熟,触诊或超声显示甲状腺不对称或甲状腺结节㊂生化示甲亢,T S H R A b阴性㊂⑥分泌T S H的垂体腺瘤:垂体腺瘤分泌过多T S H引起的甲亢症状,可伴有头痛㊁视野缺损或溢乳,甲状腺弥漫性肿大,生化检查示血清(F)T4或(F)T3升高㊁T S H正常或轻度升高,血清α亚单位浓度升高㊂⑦基因异常相关的甲状腺激素抵抗综合征和家族性白蛋白异常性高甲状腺激素血症㊂基因异常相关的甲状腺激素抵抗综合征是由于T H R B失活突变所致,可伴有注意缺陷㊁身材矮小㊁心动过速等症状㊂家族性白蛋白异常性高甲状腺激素血症是激活型T S H R突变,为常染色体显性遗传,常从幼年开始出现进行性甲亢症状㊂⑧外源性摄碘所致的甲亢:使用含碘造影剂或胺碘酮引起的甲亢症状,生化检查示甲亢,尿碘升高㊂⑨儿童生理性甲状腺肿:多见于青春期,由于青春期患儿生长发育旺盛,对甲状腺素的需求增加,会出现甲状腺弥漫增大,不伴有甲状腺功能性改变㊂3G D致甲亢的治疗由于过多的甲状腺激素对多器官系统的不良影响,G D患儿需要及时治疗[7]㊂指南推荐,总体原则为初始治疗首选抗甲状腺药物(a n t i t h y r o i dd r u g s, A T D)治疗,当治疗失败或出现严重不良反应时,应考虑根治性治疗[放射碘(r a d i o a c t i v e i o d i n e,R A I)或甲状腺手术],治疗和随访应根据患儿特征个体化[3]㊂3.1儿童G D的A T D治疗硫酰胺类[卡比马唑(c a r b i m a z o l e,C B Z)或其活性代谢产物甲巯咪唑(t h i a m a z o l e,MM I)]作为甲状腺过氧化物酶的优先底物,从而防止甲状腺球蛋白分子中的酪氨酸碘化并阻断甲状腺激素合成,而且在G D免疫调节中发挥有利作用,是治疗儿童G D的一线药物,目前C B Z在临床上已较少使用㊂丙基硫氧嘧啶因有肝衰竭风险,儿童不宜使用[3]㊂A T D的初始剂量取决于体重㊁症状体征及生化指标的严重程度,一般为MM I0.15~ 0.5m g/k g,每日1次[3]㊂3.1.1 A T D的治疗方法 A T D治疗方法有剂量滴定(d o s et i t r a t i o n,D T)法和阻断替代(b l o c ka n d r e p l a c e,B R)法,最近的一项R C T研究显示,D T和B R之间的治疗效果没有差异,但B R中的不良事件发生率更高[8]㊂指南建议多数情况下首选D T法[3]㊂(1)D T法[3]:根据甲亢严重程度给予不同初始剂量的A T D,待甲状腺激素恢复正常后降低A T D剂量以预防甲状腺功能减退㊂轻中度甲亢(如F T4ɤ35p m o l/L或F T3ɤ12p m o l/L)起始剂量为MM I 0.15~0.3m g/k g,每日1次,重度甲亢MM I 0.5m g/k g,每日1次㊂前3个月每月评估1次甲功,之后每2~3月评估1次,大多数患儿甲状腺激素在4~6周内恢复正常,然后根据甲功检查,将剂量减少25%~50%(甲功正常或减退)或剂量不变(F T4或F T3仍高但T S H正常)或将剂量增加25%(仍有严重甲亢)㊂4~6个月以内调药以甲状腺激素水平(而非T S H)为指导,4~6个月以后,以甲状腺激素水平和T S H为指导,治疗目标是甲状腺激素在正常范围,T S H在正常范围的上限㊂如果A T D使用每日最低剂量(2.5~5m g MM I)且T S H R A b正常,但T S H高于正常范围高限,表明患儿处于缓解期或甲状腺功能减退,可以停用A T D㊂(2)B R法[3]:初始剂量为0.3~0.5m g/k g,每日1次,MM I将阻断大多数患儿内源性甲状腺激素的释放,通常会导致甲状腺功能减退㊂当甲状腺激素水平恢复正常范围或甲状腺功能减退前(T S H降低,但F T4及F T3减低或处于正常范围下限),可根据年龄和体重给予左甲状腺素(l e v o t h y r o x i n e,L T4)替代剂量㊂前3个月每月复查1次甲功,之后每2~3个月复查1次㊂如果治疗3~4个月后甲状腺激素水平仍高伴T S H降低,则将A T D剂量增加25%㊂如果严重甲亢或甲状腺激素水平(尤其是F T3)不能预期下降,则可使用高剂量的A T D(MM I1.0m g/k g)㊂L T4替代治疗后,在F T4指导下每4~6周调整1次L T4剂量,直到达到稳定值㊂治疗目标是甲状腺激素及T S H均在正常范围内㊂3.1.2 A T D的不良反应10%~20%的G D患儿使用A T D后出现至少1种不良反应(a d v e r s e e v e n t, A E),大多数发生在前3个月,年龄越小发生率越高[9]㊂最常见的轻微A E是皮肤反应(瘙痒性皮疹和荨麻疹,约占10%),其他还有恶心㊁呕吐㊁发热㊁咽喉痛㊁血管炎㊁关节痛㊁肌痛㊁白细胞轻度减少㊁转氨酶轻度升高等,通常为短暂性,当出现发热或咽喉痛时需化验血常规以评估白细胞及中性粒细胞计数㊂与丙基硫氧嘧啶所致的肝细胞坏死不同,C B Z或MM I 引起的胆汁淤积性肝炎或肝功能障碍在停用A T D 时消退[10]㊂如果患儿出现严重A E(0.002%~ 0.003%),如中性粒细胞计数低于0.5ˑ109/L(多发生在治疗的第1个月内)㊁皮疹起泡(可能预示S t e v e n s-J o h n s o n综合征)㊁转氨酶水平升高至大于正㊃874㊃‘临床荟萃“2023年5月20日第38卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2023,V o l38,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.常上限的3倍,应停用A T D[3]㊂研究认为,严重A E 可能呈剂量依赖性,大剂量A T D[1.0m g/(k g㊃d) MM I]不良事件的风险会增加[9]㊂当出现过严重A E 的患儿,不应再重新使用A T D[3]㊂3.1.3 A T D治疗后的缓解率和复发率 A T D治疗后的缓解率与多种因素相关,女性㊁年龄较大㊁甲状腺轻度肿大㊁甲状腺功能轻度异常㊁T S H R A b水平低㊁A T D治疗持续时间长的患儿缓解率高,一项治疗持续9年的研究报告缓解率为75%[11]㊂v a n L i e s h o u t等[12]研究发现,儿童G D患者接受2年A T D治疗后的总体缓解率为20%~30%,缓解率随着治疗时间的延长而增加,治疗1.5~2.5年㊁2.5~5年和5~6年后的缓解率分别为24.1%㊁31.0%和43.7%㊂指南指出,T S H R A b滴度较高,可以预测低缓解率及高复发率㊂根据患儿就诊时的体征㊁甲状腺功能及T S H R A b,若预测缓解性较低,治疗持续时间应至少为3年(A T D治疗3年后T S H R A b中位值下降90%),建议A T D治疗5年及以上,缓解率可能随治疗时间的延长而增加[3]㊂复发通常发生在停药12个月以内,而且可能出现自身免疫性甲状腺功能减退[13],因此,停药后仍需随访㊂停药第1年每3~4个月复查1次甲状腺功能,第2年每6个月检查1次,以后每年检查1次,建议至少监测甲状腺功能10年㊂3.2儿童G D根治性治疗指南提出,当大剂量A T D[MM Iȡ1m g/(k g㊃d)]治疗但仍有甲状腺毒性,或出现A T D治疗的严重A E,依从性差或延长A T D治疗未缓解时,可选择根治性治疗(R A I或手术治疗)[3]㊂3.2.1 R A I R A I(I-131)被甲状腺细胞摄取和代谢并作为甲状腺激素储存在甲状腺滤泡内㊂同位素发射β射线衰变会破坏甲状腺细胞D N A,导致细胞凋亡和组织坏死,达到甲状腺完全消融,可以最大限度地降低复发和甲状腺癌的风险㊂口服R A I剂量可以采用200~800M B q的固定剂量,剂量通常与功能性消融率呈正相关,但最好采用个体化方案,即每克甲状腺组织(通过超声估计)15M B q(0.4m i C i)I131,旨在向甲状腺输送至少300G y以达到完全性功能消融作用,同时最大限度地减少辐射暴露[14]㊂R A I前,应停用A T D3~7天,R A I后数周到数月实现甲状腺功能减退,需终身L T4替代治疗㊂R A I的A E极为罕见,治疗后第1周可能出现甲状腺轻度压痛㊂理论上有与电离辐射相关的肿瘤形成的风险,但2021年一项长达近40年的R A I治疗的随访研究报告无恶性肿瘤或生育问题[15]㊂R A I禁忌证为妊娠(即R A I后6个月内怀孕)㊁母乳喂养㊁年龄<5岁(理论上远期恶性肿瘤风险可能增加)和活动性G O㊂相对禁忌证为年龄5~10岁㊁非活动性G O(应同时给予1个疗程的糖皮质激素,以防止复发或恶化)和严重甲状腺肿(可能需要二次给药)[3]㊂3.2.2甲状腺切除术甲状腺全切除术通过切除所有活动亢进的甲状腺组织,去除过量甲状腺激素的来源,立即治愈甲亢症,术后应尽快给予L T4终身替代治疗㊂甲状腺全切除术优于甲状腺次全切除术,可以降低甲亢复发的风险,且两者并发症无差异[16]㊂指南建议,对于10岁以下㊁有甲状腺肿大的梗阻症状或结节性甲状腺肿[可能存在甲状腺(微小)癌]及有R A I治疗(相对)禁忌证的患儿,甲状腺全切除术是首选的根治性治疗方案[3]㊂G D患儿在手术前应达到生化甲状腺功能正常,以降低麻醉和甲状腺危象的风险[3]㊂A T D治疗应持续至手术当天㊂当A T D治疗无法使甲功正常时,可在术前1~2周内口服碘剂(5~10滴鲁哥氏液溶液或1~4滴饱和碘化钾溶液,每日3次),使F T3正常化㊂患者在手术前应补充维生素D以降低术后一过性低钙血症的风险[17]㊂手术并发症,包括一过性低钙血症(22.2%)㊁永久性甲状旁腺功能减退伴低钙血症(2.5%)和喉返神经损伤(暂时性:5.4%,永久性:0.4%)[18],术后发生感染㊁出血和瘢痕较罕见㊂经验丰富的甲状腺外科医生可以降低术后并发症的风险[3]㊂4小结G D是儿童甲亢最常见的病因,其治疗包括A T D㊁R A I和外科手术治疗,治疗目标是恢复甲状腺功能正常㊂指南更新了治疗建议,包括延长A T D治疗期可以提高缓解率,通常首选D T法而不是B R 法,使用个体化剂量的R A I进行完全甲状腺消融,甲状腺全切除术优于甲状腺次全切除术,T S H R A b的检测对停药和预测缓解及复发有一定意义[3]㊂这为G D患儿选择合适的治疗方案及临床管理提供了新的策略㊂参考文献:[1] D e L e o S,L e e S Y,B r a v e r m a n L E.H y p e r t h y r o i d i s m[J].L a n c e t,2016,388(10047):906-918.[2] L e g e r J,C a r e l J C.D i a g n o s i s a n d m a n a g e m e n t o fh y p e r t h y r o i d i s mf r o m p r e n a t a ll i f et oa d o l e s c e n c e[J].B e s t㊃974㊃‘临床荟萃“2023年5月20日第38卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2023,V o l38,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.P r a c tR e sC l i nE n d o c r i n o lM e t a b,2018,32(4):373-386. 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All Rights Reserved.。
Graves_病合并粒细胞减少或缺乏研究进展
医药论坛杂志，２００５，２６（７）：５５—５６
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甲状腺相关性眼病发病机制及药物治疗新进展
甲状腺相关性眼病发病机制及药物治疗新进展郏文亭【摘要】甲状腺相关性眼病(TAO)是一类与甲状腺疾病既有关联,又相对独立的器官特异性自身免疫性疾病,发病机制复杂,为遗传、环境、自身免疫紊乱等多种因素共同作用的结果.糖皮质激素、球后放疗和手术治疗是目前治疗TAO的三大主要方法,近来针对TAO的新型免疫抑制治疗方法将为TAO的治疗带来新的突破.%Thyroid associated ophthalmopathy( TAO )is an organ-specific autoimmune disease which occurs in patients suffering thyroid disorders or euthyroid functions. Lp to now the underlying pathogenesis of this disease still remains unclear, while it has been estimated that genetic, environmental and autoimmune factors are involved. Glucocorticoids, orbital irradiation and surgery are three major therapies of TAO. Recently, new therapies aiming directly at its immune mechanisms may bring newT breakthroughs for the treatment of TAO.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)021【总页数】3页(P3599-3601)【关键词】甲状腺相关性眼病;发病机制;治疗【作者】郏文亭【作者单位】南京医科大学第一附属医院内分泌科,南京,210029【正文语种】中文【中图分类】R581.9甲状腺相关性眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)又名 Graves眼病(Graves'ophthalmopathy，GO)、内分泌突眼、浸润性突眼、甲状腺眼病，多发生于Graves病(Graves'disease，GD)，亦可见于慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能减退和甲状腺功能正常者。
最新 Graves’眼病诊治新进展
发病机制
（二）遗传因素 流行病学研究发现浸润 性突眼的发病存在一定的家庭聚集倾向， 提示浸润性突眼的发病可能与遗传因素 有关。 （三）环境因素Hagg等发现GO患者中吸 烟者达83%，而对照组仅31%，无突眼 Graves病为40%，说明吸烟等外界因素也 可能与GO发病有关。
二、临床表现：
分类分级
分级 0 1 2 3 4 5 6
表1 Graves眼病的分级 定义 无症状和体征 仅有体征，无症状 软组织受累 眼球突出 眼外肌受累 角膜受累 视神经受累
分类分级
第1级为非浸润性突眼，又称良性突眼或 单纯性突眼，大多数Graves眼病属此种。 病人无症状，仅有眼裂增宽、凝视上睑 挛缩、向下看时上睑的下垂落后于眼球、 看近物时两眼内侧聚合不良及向上看时 前额皮肤不能皱起等眼征。突眼不明显， 突眼度不超过18mm。甲亢控制后，眼征 逐渐恢复。
评分标准： （1）眼球或球后疼痛或压迫感；（2）眼球左 右上下运动感疼痛；（3）眼睑充血；（4）眼 结膜弥漫充血；（5）球结膜水肿；（6）眼阜 水肿；（7）眼睑水肿；（8）眼突出度：在1-3 个月内增加 ≥ 2mm; （ 9 ）在 1-3 个月内视力表敏 感度下降1行以上；（ 10） 1-3个月内眼球运动 在任何方向下降≥5。 以上每小点 1 分共 10 分，评分愈高则活动性愈 大。
四、诊断：
（一）、GO的诊断 首先要确定病人是否有自身免疫性疾病，测 定 血 清 T3 、 T4 、 TSH 和 抗 甲 状 腺 球 蛋 白 （ thyroglobulin ） 抗 体 ， 抗 甲 状 腺 微 粒 体 （ microsome ）抗体或抗甲状腺过氧化物酶抗 体（thyroid peroxidase）抗体，以及TSH受体抗 体，可以观察甲状腺功能是否异常，是否有自 身免疫性甲状腺疾病的迹象。 然后要观察病人是否有典型的 GO 临床表现， 如突眼、眼裂增大，上眼睑挛缩，少数有复视， 甚至上睑下垂。恶性突眼除突眼外还伴有疼痛、 流泪。
甲状腺相关性眼病的发病机制及治疗进展
甲状腺相关性眼病的发病机制及治疗进展陈丽华【摘要】Graves' disease (GD) is an autoimmune disease caused by the increased antibodies of thyroid stim-ulating hormone receptor.Thyroid associated ophthalmopathy (TAO) is the most common GD manifestations,includ-ing lid retraction,conjunctival hyperemia and edema,movement disorders and proptosis,as well as diplopia.TAO is currently more concerned by domestic and foreign scholars.In this review,we focused on the recent progress on the treatment and pathogenesis of TAO.%格雷夫斯病(GD)是一种由于促甲状腺激素受体(TSHR)抗体增多而引起甲状腺功能亢进的自身免疫性疾病.甲状腺相关性眼病(TAO)是GD 最常见的甲状腺外表现,临床表现多样,如眼睑退缩、眼球突出、视神经受累等.目前国内外学者对TAO关注较多,本文主要对TAO发病机制及治疗新进展进行简要综述.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2015(026)024【总页数】3页(P3668-3670)【关键词】格雷夫斯病;甲状腺相关性眼病;发病机制;治疗【作者】陈丽华【作者单位】宜昌市中心人民医院眼视光学专科,湖北宜昌 443003【正文语种】中文【中图分类】R77甲状腺相关性眼病(Thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是一种与甲状腺病相关的自身免疫性疾病，具体发病机制正处于研究中[1]。
Graves眼病自身抗原研究进展
［ ３ 罗 礼 溥 ， 宪 国． 南 省 医学 革 螨 区 系聚 类 分 析 Ｅ］ 中 国病 原 生 ９ 郭 云 Ｊ．
物 学 杂 志 ，０ ６ １６ ：２ —２ ． ２ ０ ， （ ）４ ０４ ３
ｔ ：／ ｐ ／ ｗｗｗ． ｃ ｉ ｎｍ． ｉ． ｏ ／ ｎ ａ ｋ Ｇ ｎ ａ ｋ Ｓ ａ ｃ ． ｔ ． ｎ ｂ ． ｌ ｎｈ ｇ ｖ Ｇｅ ｂ ｎ ／ ｅ ｂ ｎ ｅ ｒｈ ｈ ｍ１
［０ １ ］王 金 龙 ． 据 挖掘 研 究 进 展 Ｅ］ 青 岛理 工 大学 学 报 ，０ ７ ２ （ ） 数 Ｊ． ２ ０ ，８ ４ ：
［ ］ Ｐ ｎ — ｎ Ｍｉ ａｌ ， ｐｎＫ． 据 挖 掘 导 论 ［ ． 明 ， 宏 ２ ａｇＮｉｇＴ， ｃ ｅ Ｓ Ｖｉｉ 数 ｈ Ｍ］ 范 范
建 ， ． 京 ： 民 邮 电 出 版社 ， ０ １ ２ ３ 译 北 人 ２ １ ：－．
［］ ＳＧＫＤＤ Ｅ ｐｏａｉｎ ，０ ６ ８２ ：０７ ． Ｊ．Ｉ ｘ ｌｒｔ ｓ２ ０ ，（ ）７ —７ ｏ
８ 一 ２． Ｏ８
［１ １ ］Ｙａ ｇＱ， ｕＸＤ １ ｈｌ ｎ ｉｇｐｏ ｌｍｓｉ ｄ ｔ ｎｎ ｅｅｒｈ ｎ Ｗ ． ０ｃ ａｌ ｇｎ ｒｂｅ ａａｍｉｉｇｒｓａｃ ｅ ｎ ［ ］１ｔｒａｉｎ ｌ ｏ ｒａ ｏ ｆｒ ｔ ｎＴｅｈ ｏｏ ｙａ ｄＤｅｉｉｎ Ｊ ．ｎｅｎｔ ａＪ ｕｎｌ ｆｎｏｍａｉ ｃ ｎ ｌｇ ｎ ｃ ｏ ｏ Ｉ ｏ ｓ
文献标识码 ： Ａ 文 章 编 号 ：６ ３ ４ ３ （ ０ ２ １ — ２ ２０ １ ７ — １ ０ ２ １ ） ０１ ３ － ３
Ｇ ａ ｅ 眼 病 是 一 种 器 官 特 异 性 自身 免 疫 性 疾 病 ， 认 为 ｒｖｓ 被
甲氨喋呤加地塞米松冲击疗法治疗Graves眼病
比治疗 前显著下 降 （ ＜ ． ５ ，而 两组 间比较差 异无显著性 Ｐ Ｏ０ ）
（ ＞ ． ５ 。 详 见 表 ２ ＰＯ０ ） 。 表 ３
注 ： 与 正 常 对 照 组 比较 ★ Ｐ Ｏ ０ ， ★ ★ Ｐ Ｏ ０ 。 与 治 ＜． １ ＜ ．５ 疗 前 比 较 Ｖ Ｐ Ｏ ０ ， Ｖ ＜ ． ５ ＜．１ ＶＰ Ｏ ０ 。
１ ２ 方 法 ．
以上 ：有效：角膜刺激症状消 失，突眼度回缩 卜２ ｍ ｍ ｉ无效：
ｈ 组 患者 在 常规 抗 甲状 腺 药 物 治 疗 同 时 静 滴 甲 角膜刺 激症状 改善 ，突眼度 无变 化 。
１２ １ 治 疗 ．．
氨 蝶 呤 ３ ｒ ／ ， １次 ／ ０ｇ 次 ａ 日， 静注 地 塞 米 松 ｌｍ ， １次 ／ Ｏｇ 日， 表 １ 治 疗 组 与 对 照 组 的 一 般 资 料 （ ± ｓ ｘ ）
１
对象 与方法 １９ ９ ７年 １月 一 ０ ０年 ２月我 院 内分 泌 科 门 ２０
１ １ 受试对象 ．
研究所提供 ，按说 明书严格操作 。②测 定 Ｉｈ ｇ 、ＩＭ ｇ 、ＩＧ ｇ ， 试剂 由 Ｒ Ｎ Ｏ Ａ Ｄ Ｘ公司提供，按说明书严格操作 。③ 免疫组化
染 色用 Ａ Ｂ法 检 测 外 周 血 Ｃ （ 表 外 周 血 成 熟 Ｔ淋 巴细 胞 Ｃ Ｄ 代 总 数 ） Ｄ 代 表 辅助 性 ／ 导 性 Ｔ淋 巴细 胞 亚 群 ） Ｄ 代 、Ｃ （ 诱 、Ｃ （ 表 抑 制 性 ／ 胞 毒 性 Ｔ淋 巴细 胞 亚 群 ） Ｄ （ 表 Ｎ 胞 ， 细 、Ｃ 代 Ｋ细 自然 杀 伤 细 胞 ）的 百 分 率及 Ｃ Ｃ Ｄ／ Ｄ 比值 ，所 用 单抗 为 Ｄ ｋ ａｏ
公司产 品，Ａ Ｃ药 盒为 Ｖ ｃ ｏ Ｂ ｅ ｔ ｒ公 司产品 。④ 测量 突眼度 。 １ ２ ３ 结果判定 使用 同一型号突 眼计 ，同一 检查者 ，记 ．．
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诊 断
4、A型超声的应用 A型超声显示炎性活 动期其眼外肌回声波峰降低（＜40%）； 静止期回声波峰升高（＞40%）； 5、CT的应用 GO患者眼球运动受限， 突眼、复视等都与眼外肌肿胀密切相关。 CT扫描4个基本特征是眼球突出、眼外肌 肿胀、视神经增粗、眶隔前移。
诊 断
6、磁共振成像（MRI）的应用 MRI将T1加权 显 像 （ T1 W ） 和 短 反 转 时 间 反 转 恢 复 序 列 （ STLR ）技术相结合，可以控制眼眶内脂肪 对图像的影响，进而观察由于炎症所引起的眼 肌与脂肪本身的变化，准确地显示正常及病变 组织的结构。其信号强度与组织内含水量有关， 因而可用来评估球后组织炎症活动程度。此外 尚具有多平面成像，无电离辐射等性，极其适 用于眼科病变的诊断与研究。
分类分级
分级 0 1 2 3 4 5 6
表1 Graves眼病的分级 定义 无症状和体征 仅有体征，无症状 软组织受累 眼球突出 眼外肌受累 角膜受累 视神经受累
分类分级
第1级为非浸润性突眼，又称良性突眼或 单纯性突眼，大多数Graves眼病属此种。 病人无症状，仅有眼裂增宽、凝视上睑 挛缩、向下看时上睑的下垂落后于眼球、 看近物时两眼内侧聚合不良及向上看时 前额皮肤不能皱起等眼征。突眼不明显， 突眼度不超过18mm。甲亢控制后，眼征 逐渐恢复。
临床表现
（ 4 ）当眼睑闭合时有颤动，称眼睑震颤 （Rosenbach氏征） （5）瞬目反射减少（Stellwag氏征） （6）眼肌麻痹（Ballet氏征）
上视不能 皱额
眼球外突
三、分类分级
Graves 眼病分为非浸润性突眼（良性突 眼）和浸润性突眼（恶性突眼） werner等1969年制定了GO NOSPECS 6级 诊断及分级标准， Graves 眼病分 6 级，分 级如表1所示。
一、定义
Graves’眼病（Graves ophthalmopathy， GO），是一种危及视力且损伤外貌，并 呈进行性发展的一种自身免疫性疾病。 可发生在甲亢症状的同时、之前或之后， 甚至甲亢缓解后，少数仅有眼部表现而 无症状，称为眼型Graves病。
定义
GO是一种器官特异性自身免疫性疾病， 其特异性组织学变化是淋巴细胞和巨噬 细胞浸润，糖胺多糖堆集，眼外肌肿胀、 球后脂肪细胞增加（炎性活动期），后 期结缔组织增生并发生纤维化（静止 期）。
二、发病机制
Graves’眼病的病因尚不十分清楚。目前 认为Graves’眼病是一种自身免疫性疾病， 亦是多病因性疾病，受遗传和环境因素 的影响。 疫因素 1、垂体致突眼物质：垂体可能产生一种 致突眼物质（EPS），提取后可使动物的 眼球突出。进一步的研究认为EPS是正常 TSH的一个组成部分，由TSH水解过来， 丧失了TSH的生物活性。但有致突眼作 用。但检测Graves’眼病患者TSH并不高， 且突眼亦可发生于全垂体摘除术后。
治
疗
（3）球后放疗与糖皮质激素合用：前瞻性研究[8] 发现球后放疗与口服大剂量糖皮质激素合用比 两者单独应用疗效好，糖皮质激素可防止放疗 后眼部症状的短暂加剧，放疗可减少停用糖皮 质激素后眼病复发。因此，对于严重眼病，如 果保守治疗，应选择这种联合疗法。 （4） 复原手术：在药物治疗一段时间，通常1年 以上，已没有炎症表现，但仍有明显突眼、复 视、上睑挛缩或明显眼袋的，可采取手术治疗， 包括：眼眶减压术、眼肌手术、眼睑手术、美 容手术等。
诊 断
（二）、活动性GO的判断： 诊断一旦成立，判断属早期炎性活动 期或晚期静止期很关键。 1、临床活动性评分（CAS） 1997年Mouritis再次用其此标准观察 CAS观察了GO患者对治疗的反应，结果 显示，CAS能有效地预测免疫抑制剂对 GO的疗效，GO活动性是治疗成功的关 键。
诊 断
发病机制
（二）遗传因素 流行病学研究发现浸润 性突眼的发病存在一定的家庭聚集倾向， 提示浸润性突眼的发病可能与遗传因素 有关。 （三）环境因素Hagg等发现GO患者中吸 烟者达83%，而对照组仅31%，无突眼 Graves病为40%，说明吸烟等外界因素也 可能与GO发病有关。
二、临床表现：
诊 断
7、ⅢIn pentetreotide（ⅢInDTPA-D Phe）显像 法 生长抑素受体主要存在于神经内分泌细胞和淋 巴细胞中，在 GO 早期，即炎性活动期，球后 组织有大量淋巴细胞浸润。 ⅢIn-pentetreotide 是放射性核素标记的生长抑素类似物，能与淋 巴细胞等表面的生长抑素受体结合，敏感地显 示生长抑素受体阳性区。
治
疗
3 、严重Graves眼病的处理 （1） 糖皮质激素：仍是Graves眼病的基础治 疗手段，对软组织炎性改变和视神经受累非常 有效，而对眼外肌功能失调、尤其是突眼效果 较差。有口服、局部（球后或结膜下）和静脉 注射3种途径。一般口服糖皮质激素剂量大且 疗程长（3～6个月），减量或停药时复发率高。 （2） 球后放射治疗；仍是主要的治疗方法， 不但对软组织炎性改变及新近出现的眼外肌受 累特别有效，而且对视神经受累有效，但对突 眼和眼球运动障碍效果较差。
Graves’眼病诊治新进展
第一军医大学 南方医院 内分泌科 沈洁
前言
甲亢是常见病、多发病，而甲亢性突眼 是Graves’病特殊表现，其发病率大于 Graves’病患者的50%，在诊断和治疗上 缺乏正规的方法。本讲座从Graves’眼病 的定义、发病机制、主要临床表现、分 类分级、诊断、治疗、预防等方面，结 合最新进展，全面系统的介绍Graves’ 眼 病的诊治现状。
眼睑浮肿或 肥厚，结膜 充血水肿
眼裂增宽，眼 球露白
严重的恶 性突眼
甲亢性突眼常伴有 胫前粘液性水肿
临床表现
Graves眼病几个特殊眼征。 （1）眼睑后缩、上睑向下动作迟缓（Von Graefe征） （ 2 ）当眼球突出明显时，上睑缘不能复 盖角膜，暴露角膜上缘的结膜巩膜。患 者呈现出受惊凝视的表情，称作 Darymple征。 （3）眼睑吹气样浮肿（Enoth氏征）
诊 断
2 GAG测定 当 GO 处于炎性活跃期时，由于自身免疫反应 使大量淋巴细胞浸润，致敏的 T 淋巴细胞释放 细胞因子等作用于成纤维细胞，使其增殖并产 生大量 GAGs 沉积于眼部，造成眼部出现各种 症状。 3、血清甲状腺刺激抗体（TSAb）： TSAb 是 Graves 病的主要致病因子，与甲状腺细 胞膜上 TSHR 结合后，通过不同信号传导途径 调节甲状腺细胞生长、分化和激素的合成与分 泌。在伴发 GO患者中 TSAb 阳性率较不伴眼病 患者高，严重的GO患者常有高滴度的TSAb。
眼球固定露 白，复视
治疗后局部症 状明显改善
六、影响疗效及预后的因素：
（1）临床分级对疗效的影响：疾病的严 重程度是影响疗效及预后的非常重要的 因素。 （2）从眼病症状的出现到放射治疗开始 之间的时间长短对于疗效的影响尚不明 确。 （3）照射方法对于疗效的影响 。
七、Graves眼病的预防
除了治疗，也要预防 GO 的发生和恶化，因此 若手术治疗甲状腺功能亢进症，宜定期追踪甲 状腺功能，防范术后发生甲状腺功能减退症， 以避免眼病的发生。而要使用放射性碘治疗甲 状腺功能亢进症时，若已有眼球炎症的现象， 宜尽量避免使用此种方法来治疗。若要使用， 宜并用类固醇来避免眼球炎症恶化，至于使用 抗甲状腺药物，也不宜过量，而造成甲状腺功 能减退症，此外，吸烟被认为与 GO 有关，因 此病人宜戒烟。
评分标准： （1）眼球或球后疼痛或压迫感；（2）眼球左 右上下运动感疼痛；（3）眼睑充血；（4）眼 结膜弥漫充血；（5）球结膜水肿；（6）眼阜 水肿；（7）眼睑水肿；（8）眼突出度：在1-3 个月内增加 ≥ 2mm; （ 9 ）在 1-3 个月内视力表敏 感度下降1行以上；（ 10） 1-3个月内眼球运动 在任何方向下降≥5。 以上每小点 1 分共 10 分，评分愈高则活动性愈 大。
治
疗
研究中的新方法 1、生长抑素类似物：也可用于治疗Graves眼病 [10]，优点是没有上述的副作用。 2 、静脉注射免疫球蛋白：有研究显示 [11] 疗效 与球后放疗及口服糖皮质激素无差别，但尚需 进一步证实，同时必须警惕血浆制品潜在危险 及经济负担。 3 、其他：偶有溴隐亭 [12] 、针灸等有效的报道。
（1）畏光流泪，眼异物感、疼痛。 （2）突眼度在16~20mm，重症≥30mm， 双眼突出度常相差 2~3mm ，也可单眼外 突。 （3）眼睑浮肿或肥厚，结膜充血水肿， 重者球结膜膨出，眼阜水肿。
临床表现
（4）眼肌受累后，眼球活动受限或固定， 视野缩小、复视、极少数可发生眼球不 全脱位（Globe subluxtation）。 （5）眼闭合不全时，可发生角膜炎，溃 疡、穿孔、全眼球炎或视神经萎缩，均 使视力下降，甚至失明。
四、诊断：
（一）、GO的诊断 首先要确定病人是否有自身免疫性疾病，测 定 血 清 T3 、 T4 、 TSH 和 抗 甲 状 腺 球 蛋 白 （ thyroglobulin ） 抗 体 ， 抗 甲 状 腺 微 粒 体 （ microsome ）抗体或抗甲状腺过氧化物酶抗 体（thyroid peroxidase）抗体，以及TSH受体抗 体，可以观察甲状腺功能是否异常，是否有自 身免疫性甲状腺疾病的迹象。 然后要观察病人是否有典型的 GO 临床表现， 如突眼、眼裂增大，上眼睑挛缩，少数有复视， 甚至上睑下垂。恶性突眼除突眼外还伴有疼痛、 流泪。
发病机制
2、眼肌周围的成纤维细胞、眼球后脂肪组织 的脂肪细胞和成纤维细胞的细胞膜上有促甲状 腺激素受体（TSH-R）。T细胞作用与上述有 TSH-R的细胞，分泌细胞因子，刺激这些细胞 增生，分泌氨基葡聚糖（GAG）和表达主要组 织相容性复合物抗原。 3、有人发现一种细胞毒抗体，能够对位于甲 状腺细胞膜和眼肌细胞膜表面抗原发生反应， 提示甲状腺组织和球后组织可能存在共同抗原 决定簇；还有发现浸润性突眼病人存在针对眶 后抗原的致敏T细胞。