药物性肝损

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发病机制
药物
代谢激活（第 一相反应） CYP450
直接肝损伤
进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）
非免疫机制
脂质过氧化
遗传因素 细胞坏死 环境因素
膜功能损害 蛋白质 酶功能损害 癌变，致畸
T淋巴细胞
活性中间体
半抗原
共价结合
细胞 坏死 凋亡
基因突变 获得抗原性
重症肝炎 变态反应 慢性肝炎
灭活解毒（第 二相反应） 谷胱甘肽转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化水解酶
易引起肝损害的化疗药物
N＝105
阿霉素 环磷酰胺 5-氟尿嘧啶 顺铂 阿糖胞苷 氟脲噻啶 甲氨喋呤 柔红霉素 丝裂霉素 紫杉醇 草酸铂 足叶乙甙 6% 5% 13% 13% 12% 10% 10% 17% 15%
药物 左旋门冬酰胺酶 长春新碱 表柔比星 NA 卡铂 环胞素A 方克 羟基喜树碱 卡氮芥 亚砷酸 米托蒽醌 奥沙利铂 诺维本 羟基尿 亚叶酸钙 肽素 铂类 蒽环类 阿克拉霉素 多西他塞 提及人数 4 4 4 4 3 3 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 2 1 1 药物 武活龙 叶乙 维甲酸 酯三醇 强的松 长春瑞浜 马法兰 健择 表阿霉素 芳香环酶抑制剂 格列卫 环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋5氟尿嘧啶 氨甲喋呤 三苯氧胺 马利来 希罗在 表阿霉素+顺铂 植物碱 细胞毒药物 熔化剂 提及人数 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
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在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害的总发生率为 10%~15%，暴发性肝衰竭5%。 美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。在暴发性肝衰 竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过 量，其病死率达50%以上。 日本：近十年药物性肝损害发生率增加10倍 法国：10%的肝炎患者是药物性肝病
流行病 学

菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、 合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、 黄芪、柴胡、独活等 壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、 白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等 引起VOD药物-菊科的千里光属、泽兰属、 菊三七属和蜂斗菜属； 紫草科的所有属； 豆科的猪屎豆属和野百合属； 兰科的羊耳蒜属；
37% 34% 21%
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病 因
药物种类与肝损程度
药物 中草药 抗肿瘤药 抗细菌药物 抗甲状腺药 抗结核药 抗高血压药 调脂药 精神类药 其他 例数 72 47 31 18 15 14 10 10 69 异常 0 0 0 5.6% 0 0 0 0 1.4% 轻度异常 21% 54.3% 41.9% 50% 66.7% 57.1% 40% 60% 49.3% 中度异常 69% 41.3% 58.1% 38.9% 26.7% 42.9% 60% 40% 49.3% 重型肝炎 9.9% （7 例） 4.3%（2 例） 0 5.6%(1 例) 6.7%(1 例) 0 0 0 0
去年8、9月份我科收治药物致肝血管病变两例
张xx，女 ，64岁。突发肝区剧烈疼痛，肝脏增大，黄疸，并出 现腹胀、腹水入院。病前因关节炎服用大量土三七。入院后经 DSA证实肝静脉狭窄。

抗结核药物(33.6%)；中草药(20.5%)；抗生素药物 (14.0%).
【成都】
—白浪. 寄生虫病与感染性疾病, 2004,24(2):166.

抗生素药物(28%)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药 (13.8%).
【北京】
—贾继东. 肝脏, 2005,10(3): 174.
引起肝损的常见中药
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流行病学
近年来药物性肝损伤发病率逐年上升
急性药物性肝损伤住院病例普查
例 180 数
160 140 120 100 80 60 40 20 0 75－79 80－84 85－89 90－94 95－99
450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004
年份
中华医学会消化协会肝胆学组 《急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（０６年）》
北京地坛医院25年药物性肝炎的收治率
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流行病 学 一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害
女性多于男性
药物性肝损害所占比例（一般人群） 药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）
药物性肝损害 40％
其它肝炎 90％
混合型 27.5% 26.1% 22.6% 16.7% 26.7% 35.7% 60% 10% 11.1% 28.6% 14.3% 14.3% 33.3% 40% 25% 0% 0% 30%
临床 类型
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急性肝炎型
临床表现
临床较为常见，以肝细胞水肿、变性坏死为主
临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、食欲不
振、恶心、肝区不适及黄疸和血清转氨酶升高 等表现 严重者可出现肝功衰竭、出现进行性黄疸、出血倾向和肝 性脑病
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慢性肝炎型
临床表现
慢性肝炎型与慢性活动性肝炎极为相似，可以轻到无症 状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。 临床还可伴有发热、皮疹、甲状腺功能异常、周围神经 病变、关节痛、痤疮、嗜酸性粒细胞增高、甘 油三酯增高、低血糖等肝外表现.
病因
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中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎 药(15.47%).
【辽宁】
— 陈昶铭. 世界华人消化杂志, 2008, 16 (22): 2525.

抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物 (8.91%).
【海南】
—周世明.中国临床医学, 2004, 11(4): 494.
药物性肝损害的防治
江苏省人民医院感染科 严友德1来自探讨药物不良事件必要性
威胁患者用药后的生命 安全问题（安徽华源 “欣弗”、齐二药“亮 菌甲素”、完达山“刺 五加”） 临床医生执业过程中可 能遇到的职业风险问题 制药企业可能蒙受巨大 经济损失的问题 药物监督机构重点关注 的药品安全问题
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药物性肝损害定义
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药物性肝损害的临床分型
病程：急性肝炎和慢性肝炎 病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型
临床类型
肝损类型分类
肝损类型 肝细胞型 胆汁瘀积型 混合型 ALT或ALP 仅有ALT>正常上限2倍 仅有ALP>正常上限2倍 ALT、ALP均>正常上限2倍 ALT/ ALP 或 或 和 ≥5 ≤2 2~5
免疫机制
特发性肝损伤
稳定代谢产物
从肾脏，皮肤，乳汁排出体外
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药物毒性肝损伤（可预测）
发病机制
指药物本身对肝有损害作用，某些药物在肝内通过P450代谢产生一些毒 性产物，如亲电子基、自由基、氧基等，与肝细胞内的大分 子物质(如蛋白质、核酸)共价结合或者造成胞质膜和细胞器 的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死。 其特点是: ①肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关; ②可复制动物模型; ③发病率高。 又可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分， 如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤 肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。
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药物性肝损害的机制
药物
肝
发病机 制
肝损害（药物内在
毒性损伤
毒性代谢物 肝毒性）
药物直接肝毒性 药物间接肝毒性
药物在肝内生物转化 质肝毒性） 超敏反应 代谢特异质性
肝毒性药物（宿主特异
免疫损伤
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药物代谢机制
发病机 制
药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体
内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素 P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代 谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸 结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。
药物性肝损害 10％
其它肝炎 60％
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引起肝损的药物分类
抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗真菌药6.3% 抗生素 6.1% 心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 抗甲状腺及糖尿病药1.3% 其他 3.3%
病因
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病因
药物性肝损害的研究结果
胆汁瘀积型 36.2% 52.2% 64.5% 83.3% 60% 42.9% 20% 90% 55.6% 28.6% 57.1% 57.1% 50% 60% 50% 50% 50% 50%
混合型 27.5% 26.1% 22.6% 16.7% 26.7% 35.7% 60% 10% 11.1% 28.6% 14.3% 14.3% 33.3% 40% 25% 0% 0% 30%
物及毒物引起的肝损害是较为常见的。
定义
肝脏是药物药物代谢的主要脏器，也是药物损伤最重要靶器官，所以药
药物性肝损是医源性疾病的最主要类型，是指在治疗剂量药物应用过程中， 肝脏由于药物的毒性损害或对药物发生过敏反应所致的疾病。
如原有某些病毒感染或潜在肝功能不全，则更易发生肝损害，严重者危及
生命。因此，药物的不良反应尤其药物所引起的肝损害，越来 越被临床医生所关注。
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药物种类 中草药 抗肿瘤药 抗细菌药物 抗甲状腺药 抗结核药 抗高血压药 调脂药 精神类药 降糖药 减肥美容药 抗真菌药 激素 解热镇痛剂 免疫抑制剂 化学物品 痤疮药 抗过敏药 其他
例数 72 47 31 18 15 14 10 10 9 7 7 7 6 5 4 2 2 10
比例 26.1% 17.0% 11.2% 6.5% 5.4% 5.1% 3.6% 3.6% 3.3% 2.5% 2.5% 2.5% 2.1% 1.8% 1.4% 0.7% 0.7% 3.6 %