2020PD1免疫治疗十大不良反应处理及案例(强烈推荐)
抗癌免疫针ＰＤ１单抗的副作用及应对
抗癌免疫针ＰＤ１单抗的副作用及应对中国政府批准两款进口的ＰＤ１单抗和两款国产ＰＤ１单抗上市后，中国的癌症治疗，进入到免疫治疗的时代。
相关四款ＰＤ１单抗的信息，简要汇总如下：因为与靶向药的迟早耐药且停药耐药肿瘤就反弹不同，ＰＤ１单抗如果生效，免疫系统会有记忆功能，效果将比较持久，于是，但凡有一点经济条件的，不管不顾ＰＤ１单抗有效率不高的现实，盲试一把，搏运气。
所以，ＰＤ１单抗的副作用，就是本文的重点。
首先，注射ＰＤ１单抗，患者不能奄奄一息，必须有个基本的身体要求：PD-1使用的基本身体要求：患者在初次用药7日前检查结果，应满足以下基准：1、白细胞数2000/mm3以上且中性粒细胞数1500/mm3以上；2、血小板数100000/mm3以上；3、血红蛋白在9.0g/DL以上；4、AST以及ALT在正常值上限3.0倍以下；5、总胆红素在正常值上限2.0倍以下；6、肌酐在2.0mg/DL以下。
PD1需排除：１、自身免疫病患者（如克隆氏症、溃疡性结肠炎、红斑狼疮症）、２、器官移植患者３、严重肺炎或呼吸出现问题者４、HBV/HCV检测阳性的患者５、孕妇（PD-1可致胎儿危害，忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和需有效避孕）PD-1的主要副作用及应对：1、发烧。
三五天到两周的情况都有，每天不定时发烧也有。
低烧可以物理降温，控制不住则应吃药或打退烧针。
2、疼痛。
肿瘤部位和骨转的位置，有疼痛加重的感觉。
止疼药（如奥施康定等）3、胸水。
使用前已有胸水的，有加重的可能，胸水太多影响心肺功能时，只能抽掉胸水。
4、血常规异常：少数人出现白细胞、粒细胞异常，或高或低。
一般不影响正常生活。
5、疲乏、咳嗽、恶心、瘙痒、皮疹、食欲减退、便秘、腹泻等，一般不影响正常生活。
6、介导性肺炎/结肠炎/肝炎/内分泌病/肾炎：用糖皮质激素/泼尼松等应对，详见下表：7、免疫性心肌炎发生率万分之六（如果与CTLA-4抗体联用千分之三）发生心肌炎后，目前的统计数据，约４６%左右应对不及而死亡。
抗PD-1PD-L1免疫治疗皮肤不良反应及处理
抗PD-1/PD- L1免疫治疗的皮肤不良反应及其处理皮肤不良反应是最常见的免疫相关副作用之一。
临床表现为非特异性皮疹、瘙痒、白癜风、苔藓样皮炎、银屑病、大疱性类天疱疮、结节病、脱发、重症药疹等。
早期识别和管理可能有助于获得更精确的诊断和治疗，避免影响肿瘤治疗进程及减少对患者生活质量的负性影响。
抗PD-1 / PD-L1免疫治疗引起的皮肤不良反应多种多样。
皮肤不良反应的严重度美国国立癌症研究院( NCI)采用通用不良事件术语标准( CTCAE)进行分级。
低级别( 1 ～2 级) 的皮肤不良反应，可自愈或经支持治疗得以控制，无需停药，可局部使用保湿剂、中强效糖皮质激素及口服抗组胺药物; 而高级别( ≥3 级) 的AEs则需要延迟该药或永久停药，并局部使用保湿剂、超强效糖皮质激素，口服抗组胺药、糖皮质激素或其他免疫抑制剂。
最常见的3 种是皮疹未分类( not otherwise specified，NOS) 、瘙痒和白癜风。
其他少见类型有苔藓样皮炎、银屑病、大疱性类天疱疮、痤疮样皮疹、结节病、脱发、口腔黏膜改变、重症药疹、光敏感、血管病样改变、辐射性皮炎、Sweet 综合征、Grover' s 病以及狼疮样皮肤反应。
皮疹NOS在PD-1 / PD-L1 单抗临床试验中大多数的皮肤不良反应被定义为非特异性“皮疹”。
皮疹NOS 临床表现以麻疹样、斑丘疹为特征，主要分布于躯干，面部常不受累。
多伴瘙痒，部分可无症状。
其组织病理学表现缺乏特征性改变，最常见的是灶性坏死的角质形成细胞，湿疹样海绵水肿性皮炎，伴浅层血管周围T 淋巴细胞浸润，可侵入表皮及散在的嗜酸性粒细胞。
皮疹NOS 也可能是特征性皮肤病如苔藓样反应、银屑病、大疱性类天疱疮等的早期表现，通过组织病理可进一步加以分类。
大部分患者可继续免疫治疗，仅少数患者需暂时或永久停药。
治疗主要包括口服抗组胺药，强效或超强效的外用糖皮质激素和/ 或局部保湿剂。
PD-1免疫治疗副作用是好事？总生存期相差4倍
PD-1免疫治疗副作⽤是好事？总⽣存期相差4倍⾃从今年8⽉份国内正式开售O p d i v o以来，免疫治疗在国内的热度⼀直都⾮常⾼。
但是，⽬前国内却出现了这样⼀种尴尬的现状：国内的医⽣对药物的不熟悉，患者及患者家属通过“病友群”了解药物的疗效以及其他病友的个例分享也跃跃欲试，导致国内⼤多数病友在⽤药过程中没有经过专业的指导，副反应不知道好不好，也不知如何处理，可以说⽤药情况很是混乱。
经常有病友加蛋蛋医⽣的微信咨询，让蛋蛋医⽣觉得⾮常有必要让⼤家清楚的知道，关于P D-1免疫药物的副作⽤有哪些，应该如何处理？以避免盲⽬处理，造成隐患。
⾸先要明确，P D-1的副作⽤在所难免《J AM A肿瘤学》报告指出：接受P D-1抑制剂O p d i v o治疗的晚期肺癌患者，⼀旦出现了⽪疹、腹泻这些不良反应，治疗的总⽣存期是没有不良反应患者的接近四倍。
从原理上来说，P D-1免疫检查点抑制剂的出⾊疗效，是由于它激活了⼈体内以T细胞为主导的抗癌免疫反应。
但T细胞⼀旦重新激活起来，被杀伤的可就不只是癌细胞了，可能会波及正常组织细胞，造成免疫相关不良反应。
临床约40%使⽤P D-1患者会出现⽪疹、低热、腹泻、结肠炎等各种各样的免疫相关不良反应（i r AE）。
关于P D-1副反应研究的临床试验同样是亚洲国家，⽇本使⽤P D-1经验⽐中国内陆丰富的多，因此，对于免疫相关不良反应的研究，⽇本显然⾛的更远。
近畿⼤学的研究团队收集了2015-16年4所医院134名接受O p d i v o治疗的晚期肺癌患者资料，以治疗开始后6周作为分析i r AE的时间节点，记录患者的不同反应，再结合治疗后患者的总⽣存期（O S）和⽆进展⽣存期（P F S）进⾏综合分析。
分析结果显⽰，O p d i v o的治疗效果还真的能从不良反应的程度上体现出来。
在出现i r AE的患者中，52.3%病情得到缓解，⽽不出现的患者这项数字只有27.9%。
抗PD-1PD-L1免疫治疗不良反应及处理
抗PD-1PD-L1免疫治疗不良反应及处理免疫检查点抑制剂（ICPis）是近年来癌症治疗领域最令人欣喜的突破，ICPis作为一种免疫治疗，以给患者带来长期生存为优势，被医生和患者寄予厚望。
ICPis与传统药物不一样的是其利用身体的免疫反应产生抗肿瘤作用，这也使得ICPis相关的不良反应相对独特，被称为免疫相关不良反应（irAE）。
irAE是怎么发生的?准确的说，患者接受ICPis治疗产生irAE的机制尚未完全明确。
但从原理上讲，irAE与免疫检查点维持免疫稳态的功能有关。
在体内，免疫细胞对所有细胞都保有杀伤能力，正常的体细胞通过许多机制让免疫细胞能够“敌我识别”和“精准打击”。
免疫检查点就是正常细胞免于被自身免疫系统攻击的其中一种机制。
但在癌症中，免疫检查点被肿瘤细胞利用，躲避免疫监视。
当使用ICPis时，药物并非仅作用于肿瘤细胞。
正因为如此，正常细胞也可能会被自身免疫系统误伤。
临床研究报道部分患者经ICPis治疗后出现irAE，受损的皮肤和内脏经免疫组化检测发现，组织内出现了具有杀伤能力免疫细胞（CD4+和CD8+ T细胞），与irAE 的发生具有相关性。
此外，药物类型也会影响irAE的发生。
CTLA-4单抗与PD-1/PD-L1单抗的作用机制有所不同，引发的irAE也不相同。
CTLA-4作用于抗肿瘤免疫反应的早期，影响T 细胞的活化（没有活化的效应T细胞，杀灭肿瘤细胞就无从谈起）。
而PD-1/PD-L1则作用于晚期，影响T细胞对肿瘤细胞的直接杀伤。
不难理解，越是上游的机制出问题，不良反应就越多。
在临床上，CTLA-4单抗也的确在多个癌种中不良反应发生率高于PD-1/PD-L1单抗。
而处于同一阶段PD-1单抗和PD-L1单抗的不良反应发生率则较相似。
irAE有哪些？irAEs可以影响几乎所有的器官，如皮肤、肠道、肾脏、外周和中枢神经系统、肝脏、淋巴结内分泌系统等，但最主要的不良反应集中在皮肤和胃肠道。
PD-1的使用注意事项及临床常见不良反应的观察
PD-1的使用注意事项及临床常见不良反应的观察摘要：目的：通过对21例肿瘤患者使用nivolumab、pembrolizumab，探讨使用该药物的注意事项及临床常见不良反应的观察护理。
方法：依据药品说明书将两药用0.9%氯化钠注射液配置最终浓度范围从1mg/mL至10mg/mL，使用前30分钟予以苯海拉明20mg肌肉注射抗过敏治疗并心电监护，观察患者急性过敏反应及其它不良反应。
离院时给予患者副作用随访表及宣传册配合医生用微信或电话做好患者随访工作。
结果：患者中常见不良反应多为1~2 级，多发生在1-2个月内，疲乏38%；皮疹33.3%；消化道反应便秘、恶心、呕吐、腹泻为9.5-14.2%。
发热、皮肤瘙痒、呕吐、肝功异常、甲状腺功能减低均为9.5%。
3级以上不良反应2例，1例为疲乏伴肌无力合并肌酸激酶明显升高；1例白癜风。
结论：患者应用nivolumab和pembrolizumab的不良反应多在应用 1-2月发生，大多1-2度，少数3度，应定期随访，以便尽早控制。
关键词：PD-1；注意事项；不良反应目前在临床上使用的PD-1包括：nivolumab（opdivo）、pembrolizumab （keytruda）。
PD-1是一种人免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体。
PD-1主要表达在激活的T、B细胞，其功能是抑制细胞激活，维持免疫系统稳定，但在肿瘤患者，其肿瘤微环境会诱导浸润T细胞高表达PD-1，同时肿瘤细胞高表达PD-1配体PD-L1，导致PD-1通路激活，二者作用导致T细胞功能受抑。
PD-1单抗阻断PD-1通路对T细胞免疫抑制作用。
目前PD-1单抗正在受到临床广泛关注。
以下通过对于21例患者用药使用的注意事项及常见不良反应的观察进行总结如下。
1.一般资料2016年10月至2017年9月共 21例患者自香港肿瘤科处医生购药来院输注观察，其中男性 16例，女性 5例；年龄40-65岁14例，65-75岁5例，75岁以上2例；用nivolumab 11例，pembrolizumab 10例；疾病类型：膀胱尿路上皮癌3例，肾尿路上皮癌2例，肾透明细胞癌1例，恶性黑色素瘤2，肺腺癌1 例，肺鳞癌2例，非小细胞肺癌1例，肺滑膜肉瘤1例，肝癌1例，肝胆管细胞癌1例，结肠癌1例，乳腺癌1例，宫颈癌1例，前列腺癌1例，胸腺瘤1例，恶性纤维组织瘤1例。
肿瘤免疫治疗相关不良反应管理20200510
17 全部等级毒性 % 2% 3-4级毒性
Remon J , et al. Journal of Thoracic Disease, 2018, 10(Suppl 13):S1516. Wang DY, et al. Cancer J. 2018 Jan/Feb;24(1):36-40.
病例1：剥脱性皮炎/TEN
• 视频文件 • 温馨提示：哪些情况需要及时就诊， 合 并用药 ➢药物治疗日记卡，提醒社区接诊医生 ➢主动随访，专人管理 ➢微信或者在线app全程管理跟进
治疗前基线检查
治疗前常规筛查 病史
详细询问既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、及器官特异 性疾病病史 肠道功能的基线评估（如肠蠕动能力、便秘情况）
英飞凡
AZ III期非小细胞肺癌 维持
泰圣奇
ROCHE 小细胞肺癌
一线
单药 单药 联合化疗
免疫治疗改变了肺癌的治疗现状:
2019年11月28日
2020年3月24日
驱动基因突变 阴性
肺腺癌
pd1联合化疗
肿瘤缩小 75%
2019年11月28日
2020年3月24日
免疫治疗改变了肺癌的治疗现状
01 免疫相关不良反应定义与机制
血液检查
CBC；CMP；TSH；HbA1c；T4；总CK 感染性疾病筛查：HBsAg,、HBsAb、HBcAb、hCAb、CMV抗体、 T-spot检测、HIV抗体、 HIV抗原（p24）；血脂分析
皮肤科查体
皮肤、黏膜检查，记录病变的类型和程度
肺部检查
基础状态下和活动性心脏检查过程中的血氧饱和度
心脏检查
皮肤鳞癌
HCC
Gastric/GEJ cancer
【收藏】PD1副作用处理汇总！
【收藏】PD1副作用处理汇总！免疫检查点抑制剂目前在肺癌用的比较多，数据相对来说比较成熟，那么今天我就跟大家分享一下，免疫检查点抑制剂治疗过程中出现的一些不良反应以及我们的处理经验。
首先，对于患者来说，最关心的问题是出现的某个症状到底是不是免疫治疗的不良反应呢，它有多严重呢，需要停免疫治疗吗？其次，对于医生来说，需要快速判断患者出现的症状是否是免疫治疗的不良反应以及鉴别诊断、不良反应的严重程度，掌握好处理不良反应的用药和停止免疫药物的指证，还需要知道这些哪些不良反应是自己就可以解决的，哪些是需要专科医生的协助会诊。
希望我今天讲的内容能对大家有所帮助。
长按二维码，关注【精准医学资讯网】Part 1想必大家对免疫检查点抑制剂的“油门”和“刹车”的作用机制已经不陌生了，白兔版主的科普里面有非常生动具体的解释，没学习过的可以浏览一遍，加深对肿瘤免疫的理解，今天咱们就不说油门和刹车了，我想用天平这个模型再跟大家讲一下免疫检查点抑制剂治疗与不良反应的关系。
免疫检查点抑制剂目前用于临床的有三种药物：PD-1、PD-L1、CTLA-4单抗，今天讲的免疫检查点抑制剂相关的不良反应主要是这三种药物产生的。
这是我做的一个简单示意图，最左边这张图呢说明的是人体正常的免疫系统的状态。
我们的免疫系统在发挥作用的时候，会受到两种力量制约，一种力量是抑制免疫系统，一种力量是激活免疫系统，只用当两种力量均衡的情况下，人体的免疫系统才能正常。
其实我们可以简单地理解成：人体免疫系统不是越强越好，要处于一种平衡状态才是最合适的，如果免疫抑制，那么就可能会出现肿瘤、免疫缺陷病等疾病；如果免疫过度激活，人体免疫细胞反而会攻击我们自身器官，产生诸如类风湿性关节炎、狼疮、肌炎等自身免疫病。
所以，我们人体的免疫系统既不要出现免疫缺陷，让“外敌”-肿瘤有可乘之机；也不要过强攻击自己的组织从而导致产生自身免疫病，造成“自己人打自己人”的尴尬局面。
而免疫检测点抑制剂治疗原本是想增强机体免疫，但是在治疗过过程中出现矫枉过正的情况，导致免疫系统又过度激活，造成自己的免疫细胞攻击自身的组织器官，这就出现了相应的不良反应。
这一超高致死率的PD-1副作用，竟被风湿药治好了！
这一超高致死率的PD-1副作用，竟被风湿药治好了！世间万物皆有美中不足的缺陷，但这也并不意味着完全无解。
近年，以CTLA-4和PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂，成为肿瘤治疗的新秀，对多种癌症尤其是肺癌的疗效尤其显著。
以肺癌为例，对于PD-L1阳性表达≥50%且EGFR和ALK基因突变阴性的患者，一线采用PD-1/PD-L1单抗治疗可将一年总生存率OS从54%提高到70%，中位无进展生存期PFS提高了72%，严重不良反应发生率较化疗的53%低至27%。
由于它们作用持久，副作用较小，逐渐成为继手术、放化疗、靶向治疗后的又一大利器。
但随着免疫检查点抑制剂的普及，由于细胞因子风暴引起的各种不良反应，勾起患者的焦虑和担忧，比如免疫性心肌炎。
虽免疫检查点抑制剂很少引发心肌炎，不足1%患者会中招，可一旦中招，将面临并发肌炎和重症肌无力的风险，短期致死率高达50%左右。
为降低心肌炎的发生率和致死率，减少患者使用免疫检查点抑制剂的心理压力，许许多多的科研人员和医务人员一直致力于改善免疫检查点抑制剂副作用的治疗方案，寻找发生心肌炎后的有效解决办法。
近日，临床工作者将在实践中有效缓减免疫检查点抑制剂导致的心肌炎案例，发布于顶尖医学学术期刊——《新英格兰杂志》上。
给广大病友传达了好消息，只要通过及时、果断、可行的临床处理，结局令人瑟瑟发抖的免疫性心肌炎也能得到有效控制和良好预后！第一例：K药引起心肌炎采用阿仑单抗缓解一名71岁的加拿大晚期黑色素瘤女性患者，接受了一线K药治疗两个周期后，出现呼吸急促和上眼皮下垂症状。
医生对检查肌钙蛋白I 和T水平，做了心脏磁共振成像，确诊她发生了免疫性心肌炎。
雪上加霜的是，她的肌酸激酶、氨基转移酶和乙酰胆碱受体抗体水平异常高，肌电图结果也进一步证实她合并了心肌炎-重症肌无力综合征。
免疫性心肌炎如洪水猛兽，瞬间吞没了患者的勃勃生气。
病情迅猛发展，开始出现呼吸衰竭，她只好接受插管，开始接受高强度的甲基强的松龙（一种作用强劲的消炎及免疫抑制的糖皮质激素）冲击治疗，每天1克的大剂量连续3天之后，使用每天每公斤体重2毫克的维持治疗。